原创： 刘芳

今天把FHLH讲解完！

临床特点

     临床表现通常表现为发热、衰弱、皮疹、贫血、血小板减少、弥散性血管内凝血和肝脾肿大。然而，这种表现可能因各种相关情况而大不相同，包括不明原因的非缓解性发热、肝炎/急性肝衰竭、脓毒症样特征、低钠血症、川崎样症状和神经功能异常。HLH新生儿可能有胎儿积液和肝功能衰竭，常见的有高甘油三酯血症、低纤维蛋白原血症和高铁质血症。早期诊断的免疫学标准包括铁蛋白和可溶性白细胞介素2受体(sCD25)的升高，两者都是全身炎症的标志。高水平的sIL2Ra在HLH之外几乎从未见过，而铁蛋白水平在10，000 g/mL时，高度提示HLH。单核巨噬细胞CD163(血红蛋白-触珠蛋白复合物的受体)的上调促进了噬血细胞功能。HLH患者血浆可溶性CD163水平明显高于感染、自身免疫性疾病和癌症患者。许多HLH患者初发时NK细胞功能低下或缺失，但循环NK细胞数(CD 56+/16+)基本正常。 

形态学

    受累器官的病理检查显示良性组织细胞浸润并伴有噬血细胞增多，主要是红细胞和中性粒细胞。实际上，几乎所有器官的网状内皮系统都参与其中，中枢神经系统受累是常见的。骨髓活检是最广泛被用于诊断的方法，骨髓涂片可以最好地显示噬血细胞增多，但在疾病早期骨髓活检中可能不明显。

   在急性肝衰竭的鉴别诊断中应考虑到HLH，尤其是在活检中发现淋巴细胞浸润的情况下。肝活检常显示肝窦内的噬血细胞组织细胞。淋巴结和脾脏的检查可显示广泛的淋巴细胞耗竭、噬血细胞的窦内浸润，在某些患者中，大量的组织细胞浸润到淋巴结、脾脏，几乎累及整个器官。皮疹可能与皮肤活检中淋巴细胞浸润有关，其中也可发现吞噬血细胞现象。由于无HLH患者的骨髓中也可能存在噬血现象，而在某些HLH患者中骨髓嗜血可能不太明显，因此与临床和实验室结果相结合，综合评估是必要的。

图1.HLH。A 和B：骨髓抽吸涂片显示一例原发性(家族性)噬血细胞综合征患者巨噬细胞吞噬红细胞和核碎片。(由Dr. Nancy Lee Harris提供。来自LiptonJM, Westra S, Haverty CE, et al.。Massachusetts GeneralHospital的病例记录。经许可重印) C. 在原发性(家族性)噬血细胞综合征患者的肝窦中，明显观察到噬血细胞现象（箭头所示）。

图2. HLH所累及的淋巴结。(A)显示淋巴窦内组织细胞明显增多，使淋巴窦扩张。这一领域也可见到含有色素的组织细胞。（B）显示淋巴窦内组织细胞成熟，胞质丰富，胞核空泡状。在这一领域中可以看到红细胞（直箭头所示）的吞噬作用，但在某些病例吞噬功能很难识别。（C）噬血细胞(主要是红细胞吞噬)是非常突出的（白色弯箭头),也可见含有Russell小体的浆细胞数量增加（黑色弯箭头）。（D）淋巴窦内见大量成熟的组织细胞/巨噬细胞增生，导致淋巴窦扩张。其中一些组织细胞可见吞噬红细胞（黑色直箭头）。

免疫表型

     小样本量的一组研究显示， FHLH的组织细胞表达特异的表型：CD11b, CD21, CD25, CD30, CD35, CD36和S100。1例FHLH的CD14dim，CD16阳性清晰的显示了单核细胞群，与分泌白细胞介素-1β、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α的巨噬细胞相关。在有穿孔素基因突变的个体中，以细胞毒性淋巴细胞为靶点的穿孔素，在组织细胞内染色可缺失或减少。在部分患者的外周血、骨髓的CD8阳性T细胞中，CD5和CD7表达降低。为了保护细胞毒性细胞免受预先形成的穿孔素和颗粒酶的影响，颗粒内衬于LAMP-1(CD107a)蛋白，在细胞表面脱颗粒后，可用流式细胞仪测定。CD107a基因表达的下降预测了编码Munc13-4或syntaxin 11基因的缺陷，为FHL3和FHL4的筛选提供了有用的工具。

图3. 骨髓的噬血细胞综合征。(A)骨髓内显示组织细胞增多，部分组织细胞吞噬红细胞。该例HLH可能是由EB病毒(EBV)感染触发的。（B）在这一区域见许多良性组织细胞。此外，少数组织细胞（白色直箭头）表现为吞噬红细胞。(C) CD68显示骨髓中组织细胞(和其他髓系细胞)。(D)EBER原位杂交显示阳性细胞（黑色弯箭头），提示HLH是由EBV感染引起的。

图4.(A) 骨髓涂片显示HLH (Wright-Giemsa 染色)。组织细胞显示明显的吞噬红细胞现象（黑色弯箭头）。该患者出现发热和全粒细胞减少，行骨髓检查。(B) 这个区域，一个组织细胞吞噬了有核红细胞。吞噬有核红细胞比吞噬无核红细胞，对激活巨噬细胞更具有特异性。(C) 在HLH患者的骨髓中可以出现异常红系造血，这不应被误解为骨髓异常综合征。该领域不存在噬红细胞现象。

临床过程

    在现代治疗方案开始前，大多数FHLH患者的临床病程迅速下降，常于第一年内死亡。临床恶化的特点包括出血，败血症和神经损害。第一项国际研究(HLH-1994)治疗方案包括免疫抑制(地塞米松和环孢素)和细胞毒性化疗(依托泊苷)，被誉为“移植的桥梁”，将5年生存率提高到54%。随后的一项研究(HLH-2004)采用了类似的方案，但在前8周要实施环孢素治疗，以加强治疗。一个单一中心的法国试验使用甲基强的松龙和抗胸腺细胞球蛋白，随后的移植报告成功的结果显示总存活率达到55%。  

来源： 轻松诊断086