原创： 刘芳

快速致死的疾病一定是恶性肿瘤吗？答案是否定的。今天要讲的就是这样一种疾病——噬血细胞综合征（HS或HLH）。

    吞噬红细胞作用(Hemophagocytosis)主要是巨噬细胞吞噬红细胞、白细胞、血小板及其前体细胞的病理表现。目前将嗜血细胞综合征（hemophagocytic syndromes）分为原发性(家族性)和继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic  lymphohistiocytosis，HLH)。这种家族性HLH发生在具有明确遗传或家族遗传的婴儿或幼儿。虽然这些患者的HLH可能与感染或疫苗接种有关，但免疫触发因素往往并不明显。继发性HLH通常影响年龄较大的儿童或成人，他们没有家族史或已知的导致HLH的遗传因素，多发生在对特定的感染或恶性肿瘤、风湿病的反应时。但两种HLH具有相似的临床表现。

最新修订的HLH诊断指南

家族性(原发) HLH

定义

    家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症(FHLH)是一种罕见的系统性综合征，常染色体隐性遗传，主要表现为良性巨噬细胞在网状内皮系统和结外部位的广泛增殖。这与显著的吞噬红细胞现象、各种全身症状、外周血细胞减少有关。这种疾病包括家族性吞噬红细胞性淋巴组织细胞增生症。

流行病学

    FHLH的发病率约为1-2人/每100万儿童，尽管在瑞典发病率高，约为1/50，000胎儿。症状通常在出生后的头6个月内变得明显，在罕见的情况下，甚至会在宫内或出生时出现。然而也有报告称，家族性HLH的发病时间较晚，一直持续到成年。大约50%的病例在已知的家庭环境中发生这种疾病，约50%的病例以散发的形式发生。 

病因 

   各种遗传综合征与HLH有关，均导致免疫调节紊乱和持续血脯氨酸过多症，触发T细胞和巨噬细胞活化，并易发生HLH。HLH的遗传形式可以作为原发性FHLH发生，也可以与几种不同的免疫缺陷综合征相关。在FHLH中，通过连锁分析已经确定了许多候选基因，然而，在20%至50%的病例中，涉及的基因尚未确定。它们都会导致自然杀伤(NK)细胞和T细胞对细胞毒性作用受损的常见表型。

    PRF1是引起FHL2的第一个基因，约占病例的30%~35%。它导致细胞溶解效应剂穿孔素的缺乏，导致细胞毒性颗粒中缺乏或几乎检测不到穿孔素蛋白。此外，已经发现了穿孔素基因的几个不寻常的错义突变，导致一种对靶细胞没有细胞毒性的突变蛋白，它可能与非典型(晚发性)FHLH有关。穿孔素多态性C272T(Ala91Val)也经常出现在晚发性FHLH中。该等位基因的纯合性似乎与淋巴瘤和白血病的易感性有关。Munc13-4缺乏症(FHL3)是由基因突变引起的，约占FHLH病例的30%。

    Munc13-4是与细胞质膜相关的溶细胞颗粒融合所必需的，突变导致脱颗粒缺陷。在FHL 4中发现的第三个突变基因是STX 11，它编码syntaxin 11。STX 11突变的患者分布在世界各地，但绝大多数是土耳其/阿拉伯血统(占病例的20%)，并显示出一种晚发性疾病。最近发现的FHL 5的病因是STXBP2基因的缺失，STXBP2编码合胞蛋白结合蛋白2，也称为Munc18-2。STXBP2/Munc18-2蛋白在膜融合中起着互补作用。与HLH有关的三种不同的免疫缺陷与HLH有关：Chédiak-Higashi综合征(溶酶体转运突变)、Griscelli综合征2型(RAB27A突变)和Hermansky-Pudlak综合征2型(适配器蛋白3B1亚基突变[AP3B1])。这些是溶酶体转运疾病，与FHLH有共同的病理生理机制，导致细胞毒性反应受损，以至于效应淋巴细胞无法杀死受感染的细胞。效应淋巴细胞分泌溶颗粒所需的一些蛋白质也是黑素细胞转运色素颗粒所必需的，这解释了白化病与免疫功能受损在这些综合征中的关系。

    X-连锁淋巴增生性疾病(XLP)是另一个遗传性缺陷，经常与HLH有关。其主要特点是极易受到EBV感染，引起HLH、恶性淋巴组织增生或两者兼而有之。XLP1型是由SH2D1A基因突变引起的，而编码X-连锁凋亡抑制因子(XIAP，又称BIRC 4)的基因突变是XLP 2型的致病因素。

家族性HLH的遗传学分类

来源： 轻松诊断086