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HERG蛋白在癌症中的表现及意义

2019-02-03 20:30  阅读(936)  评论(1)  分类:专业

      HERG蛋白是人eag相关基因(human eag-related gene, HERG)表达的蛋白,其在癌症中表现及意义是近年肿瘤基础研究的热点之一,国外已有研究发现HERG蛋白在多种癌细胞中高表达,在胃癌中研究似乎更多。

    近年研究发现,钾离子通道和相应的电流在多种生理现象中发挥重要作用,且与癌症的发病机制关系密切,其中电压门控钾通道(Voltage-gated potassium channels,Kv)与肿瘤的关系更成为研究的热点。HERG蛋白则是构成延迟整流性钾通道的α亚单位,且在多种恶性肿瘤中可以检测到其阳性表达。HERG基因筛选自人的海马cDNA文库,定位于人的7号染色体长臂,含16个外显子,可编码1159个氨基酸的多肽,而HERG通道结构特点(六次跨膜片段)同外向钾离子通道家族类似,但却表现为内向整流和细胞外钾浓度依赖性等内向整流钾离子通道的特点,从而产生的细胞膜HERG电流,具有依赖去极化的活化门控开放以及增大电导的细胞外钾浓度依赖性等特点,这种门控特点与细胞周期控制机制相关,在癌细胞中也存在这样的电流。相关研究表明,HERG基因和HERG蛋白在恶性肿瘤中高度表达,产生的HERG电流维持癌细胞去极化的静息电位,这也是癌细胞的特征之一。HERG蛋白可形成HERG通道,产生HERG电流,从而维持癌细胞去极化的静息电位,抑制细胞的分化,增加细胞癌变的概率。

    研究发现,胃癌细胞存在延迟整流性钾电流,该电流与胃癌细胞的增殖有关,并受到环氧合酶-2(COX-2)的调控。与癌旁正常的组织细胞进行对比,胃癌组织中HERG蛋白阳性表达率明显高于癌旁组织,差异比较有统计学意义,表明HERG蛋白表达与胃癌的发病具有一定的相关性。HERG蛋白阳性表达与胃癌分化程度和淋巴结转移有关,结果具有统计学差异,提示HERG蛋白阳性表达与癌细胞的分化和转移关系密切,与癌细胞的恶性程度和转移性也有相关性。

     试验研究发现,HERG-siRNA可以阻断胃癌细胞中的HERG电流,诱导胃癌细胞发生凋亡;在透射电子显微镜下可观察到典型的凋亡细胞的形态学改变;HERG-siRNA可以阻止胃癌细胞由G1期进入S期。证明HERG-siRNA可抑制HERG蛋白及相应钾电流,从而促进胃癌细胞凋亡,抑制胃癌细胞G1/S期转化,具有潜在的抗癌作用。

    对于HERG的研究,可以使用人体切除的癌组织,用免疫组化技术和电镜技术来检测和观察HERG蛋白在胃癌组织和正常胃组织中的表达情况;也可进行实验性研究,如构建HERG-siRNA载体,将构建的载体转染胃癌细胞SGC7901,氨基糖苷类抗生素G418进行转染细胞的稳定筛选并克隆化,从蛋白和电流水平鉴定转染细胞;或者采用流式细胞术、透射电镜技术、RT-PCR和Western blot等方法,都可检测和观察HERG对胃癌细胞的影响,探讨癌症发展的机制。其诊断价值尚待进一步研究才能显示。


 

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