在一些肿瘤中，也可以出现上皮样细胞，或以上皮样细胞为主要成分，初诊为上皮样细胞肿瘤，在软组织中这类肿瘤颇多，在诊断中需要注意区别。鉴别诊断主要参照发生部位、组织学表现和免疫表型三方面，并首先排除肉芽肿性病变。一些感染性肉芽肿，如结核结节等，中间有坏死，周围有上皮样细胞包绕，缺乏经验者容易误诊。但肉芽肿之上皮样细胞无异型性，并可形成多核巨细胞，免疫组化表达组织细胞标记；低分化癌或肉瘤样癌也在鉴别之列，上皮性标记阳性。

1.上皮样纤维组织细胞瘤：主要发生于成人，多见于下肢，表现为皮肤表面隆起的小结节。病变集中分布于真皮乳头层内，有胞质丰富的嗜酸性上皮样细胞构成，呈镶嵌状排列，瘤内血管丰富。瘤细胞表达vimentin，不表达上皮和内皮标记。

2.上皮样肉瘤：经典型者多位于四肢末端，尤其前臂和手指，部位较浅表，可形成皮肤溃疡。瘤细胞体积较大，胞质嗜酸性，胞界清楚，有不同程度异型性，瘤细胞表达CK, EMA和波形蛋白。详见《上皮样肉瘤》。

3．滑膜肉瘤： 多位于大关节附近，一般不累及皮肤，肿瘤由梭形细胞和上皮样细胞构成(双相型)，或主要由上皮样细胞构成，常形成腺样结构(单相上皮型)。免疫组化标记可见双向分化，并表达bcl-2、CD99等。

4.黑色素肿瘤：在色素痣中有上皮样痣细胞，此种细胞显著时成为上皮样痣。恶性黑色素瘤中有上皮样细胞型。尤其在无色素性黑色素瘤，需要和癌鉴别。黑色素标记HMB45,MelanA，S-100阳性。

5.间皮瘤：间皮细胞具有双相分化潜能，类似滑膜肉瘤，有上皮样(性/型)和双相性恶性间皮瘤。间皮瘤中瘤细胞呈立方状、多边形或扁平状，胞质丰富，嗜酸性，也可呈空泡状，核型较规则，核仁较明显，核分裂很少见。免疫组化显示双相分化和间皮标记，如MC,Calretinin,CK5/6,WT1,D2-40等。

6.恶性周围神经鞘膜瘤：有一种少见亚型，称为上皮样型，主要或全部由上皮样细胞构成。瘤细胞为多边形、卵圆形或胖梭形，胞质丰富红染，核大、圆、空，核仁明显。排列方式为片状、巢状、条索状或结节状。本型主要见于成人，好发于大腿、腹股沟和上臂，近半数起源于神经。瘤细胞表达S-100蛋白，亦可表达CK，EMA，表明有上皮分化。

7. 硬化性上皮样纤维肉瘤：是纤维肉瘤的特殊变性，多见于下肢、大腿和臀部的深部软组织内，由大量透明变性(硬化)的胶原性间质和夹杂于胶原纤维间的上皮样瘤细胞构成。瘤细胞为圆形、卵圆形或多边形，呈条索状或巢状排列。瘤细胞弥漫强阳性表达Vimentin，少数病例表达EMA。

此外，肌上皮肿瘤、脑膜瘤肿瘤等也可有上皮样肿瘤细胞，需要酌情鉴别。血管肿瘤中内皮细胞增生呈上皮样细胞亦不少见，限于篇幅，不再叙述。