第五节  神经系统变性疾病和代谢障碍性脑病

       一、Alzheimer病

【临床特点】  确切病因还不清楚。多数学者认为其病因和遗传因素有关，属神经系统老年变性疾病。Alzheimer病( Alzheimer disease，AD)多发生在50~ 60岁，曾名早老性痴呆。症状缓慢发展。最早是认知功能障碍，记忆力减退，判断力减退，定向力缺乏，最后变成痴呆，大小便失禁。其死因常是肺部感染。流行病学资料表明Alzheimer病约占痴呆病例的60%~65%，因脑血管病引起的多梗死性痴呆约占15%，Alzheimer病和多梗死性痴呆都有的病例约占15%，其余5%~10%是正压性脑积水，脑外伤后遗症，脑缺氧后遗症和脑瘤引起的痴呆。AD的分子遗传学研究发现淀粉样蛋白前体( APP)、早老素l(PSl)和早老素2( PS2)基因突变和家族性病例相关，ApoE(4)等位基因是散发性AD病的重要危险因素。

【大体】脑重减轻，脑体积萎缩，尤以额叶和颞叶为重，脑回变窄，脑沟加深，软脑膜增厚。脑切面显示皮层变薄，海马变小、内嗅区萎缩和脑室系统对称性扩大(图18 -19)。

图18 -19  Alzheimer病额、顶、颞脑叶萎缩

【光镜】  主要侵及海马、杏仁核和大脑新皮层，神经细胞有不同程度的减少和星形胶质细胞增生及肥胖变性。Alzheimer病的典型病变是出现多数老年斑、神经原纤维缠结、海马椎体细胞中的颗粒空泡变性和Hirano小体。利用ApoE蛋白标记老年斑，显示有淀粉样物质为核心的成熟老年斑，以及未能显示淀粉样核心的未成熟老年斑。根据斑块内有无异常的神经突起出现，将其分为轴突型斑块和弥漫型斑块。轴突型斑块表现为淀粉样物质形成的芯以及放射状的神经元的异常膨胀突起。弥漫型斑块常出现在没有痴呆或仅有轻微痴呆症状的老年人新皮层。利用tau蛋白显示神经原纤维变性。传统的神经病理学文献中常用Bielschowsky银染或Bodian蛋白银染色显示神经原纤维病变（图18 -20、图18 -21）。神经原纤维变性的密度和AD的病程及痴呆的严重程度成正比。此外，脑内血管还可以见淀粉样变性，或称嗜刚果红血管病。

图18-20  Alzheimer病神经原纤维缠结

     Bodian染色中倍

图18-21  Alzheimer病老年斑

     Bodian染色中倍

脑叶萎缩的临床病理特点：脑叶萎缩或称Pick病，多为隐性遗传，亦可以是常染色体显性遗传。大多是中年晚期起病，发病年龄高峰在60岁左右，早期症状常是记忆力减退，注意力不易集中。出现性格异常，晚期症状和Alzhe-imer病相似，CT或MRI上的改变颇具特征性。最显著的病理特点是脑叶的局灶性萎缩，影响额叶和颞叶，有不少病例是对称分布，也有不对称的，左侧较重。另一个特点是颞上回后部不受累而其前部萎缩很明显。可以见有软脑膜增厚。在光镜下萎缩的脑叶内可见神经细胞的大量消失，尤以表层最严重。残留的神经细胞萎缩或浅染。做嗜银染色在神经细胞内可见均匀一致的小体，又称Pick小体，含有这小体的神经细胞称为Pick细胞。老年斑、种经原纤维缠结和海马的神经细胞颗粒空泡变性比较少见。

此外，新近文献中称此类病变还有额、颞叶变性( FTLD)、皮层基底节变性(CBD)（皮层基底节变性区发现有星形细胞斑）和伴有痴呆的Lewy包涵体病(LBD)。

       二、Parkinson病和其他锥体系疾病

1．Parkinson病(Parkinson disease，PD)  又称震颤性麻痹。其病因大多认为是获得性疾病。基底节变性疾病的一种类型。临床资料和实验研究中发现MPTP（1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四联水化吡啶）被注入体内可以造成中脑黑质结构的损害而出现与Parkinson病类似的症状。学者们更相信，外界的因素或是慢性中毒可能是Parkinson病的原因。由于中脑黑质致密带内的神经细胞损坏和减少，多巴胺进入新纹状体或壳核不足，引起多巴胺和乙酰胆碱的平衡失调。1996年a共核蛋白基因的变异分别在两个家族性PD家系中被发现。随后，又证实a共核蛋白是家族性和散发性PD特征性包涵体(I，ewy body)的主要构成蛋白。在临床上出现三个颇有特征的症状，静止性震颤、强直和少动。到了后期又出现姿势的不平衡。因此其临床特点又可分为静止性震颤为主要症扶的Parkinson病，多为较年轻的患者，病程一般较长；另一型是以强直为主要症状的Parkinson病，多见于年龄在60岁以上的老人，病程较短。到了晚期都免不了出现痴呆。

【大体】  中脑黑质的颜色浅淡，有时蓝斑的颜色也淡，纹状体和苍白球看不出异常。大脑和小脑也无特殊改变（图18 -22）。

【光镜】  中脑黑质特别是背侧的致密带内色素性神经细胞大量减少，残留的一些神经细胞也见有变性，色素减少和胶质细胞增生。残留的神经细胞内还可见Lewy包涵体（图18 -23），除了见于中脑的黑质内，还可见于蓝斑、迷走神经背核、无名质等区域。

2．Huntington舞蹈病（Huntington chorea）  又名大舞蹈症，此病除了有舞蹈症状以外，还有痴呆，所以称为Huntington病更恰当。它是显性遗传，大多在25~ 45岁发病，很容易传给下一代。病程约15年，临床症状主要是舞蹈样不自主动作，起初是坐立不安，后来波及全身，包括头部肌群，在不自主动作逐渐加重的同时，出现精神症状，记忆力减退和注意力不集中，最后演变为痴呆。

图18-22  左方中脑黑质脱色，右方是对照

图18-23  残存的色素神经元胞浆内Lewy小体

         HE染色高倍

【大体】  病理改变只限于神经系统。主要改变在纹状体，在大脑冠状切面上可见尾状核头部变平或凹陷，因而使侧脑室前角变大，壳核也可有萎缩，大脑轻度萎缩。

【光镜】  双侧尾状核和壳核中小型神经细胞大量消失和星形胶质细胞增生。一般是苍白球的病变较轻。大脑皮层的病变主要是3—4层内神经细胞不同程度减少，伴有轻度的星形胶质细胞增生。

3．进行性核上麻痹( progressive supranuclear palsy，PsP)一般是在40~ 60岁发病，男性多于女性，病程进展缓慢，大多是5~7年，主要症状是双眼向下凝视不能，之后向上亦不能，这些症状的出现是由于中脑间脑中区的终端间质核损伤，另外由于中脑黑质受损而有肢体强直、讷吃和假性延髓性麻痹症状。脑的病理肉眼观察无多大改变。光镜下在间脑中区，尤其是终端间质核，后联合核、中脑黑质、苍白球、丘脑底核红核等部位出现神经细胞大量消失和星形胶质细胞增生。并发现大量丛状星形细胞( tuff shaped astrocyte)。在这些核团中一般不见老年斑，但可见有神经原纤维缠结。

       三、肌萎缩侧索硬化和其他运动神经元疾病

1．肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）属运动神经元疾病。病因不清，大约有5%~10%的患者是家族性的。此病多出现在35~ 45岁。最早的症状是一侧手指无力和萎缩，有时患者感觉手指肌肉跳动。检查没有感觉障碍。不久在萎缩肌群中出现深反射亢进。说明该组肌群既有下运动神经元的损害，又有上运动神经元的损害。大约20%患者表现为进行性延髓性麻痹，患者会出现构音不清、讷吃和吞咽困难，还可见有舌肌萎缩和纤颤。

肌萎缩侧索硬化的神经病理改变

【大体】脊髓扁平，尤其是脊髓的腹侧更为明显，另外，大脑半球的中央前回略窄，中央沟略宽。

【光镜】  脊髓前角细胞明显减少，残留的前角运动神经元可有单纯性萎缩。星形胶质细胞增生。经髓鞘染色显示锥体束有脱髓鞘现象。另外，中央前回内也可见有锥体细胞减少和星形胶质细胞增生，病变的肌肉显示神经源性肌蒌缩。神经病理学中先是神经轴索的远端，如在脊髓，不久逆行至脑干的锥体束，内囊的膝部最后至大脑中央前回的锥体细胞变性、消失，称之为逆行性死亡( dying back degeneration)。

  2．脊髓性肌萎缩的临床病理特点  脊髓性肌萎缩( spinal muscular atrophy)又称单纯下运动神经元病。大多有家族史，是隐性遗传，幼儿病例是性联隐性遗传。临床上大致可以分为三个亚型：①婴儿型，又称Werdnig-Hoffmann病，是性联隐性遗传，大多在半岁到一岁之间发病，四肢肌无力萎缩，吞咽无力而致吞咽困难。病情发展较快，大多在一两年内死于吸人性肺部感染。②青年型，又称KugelbergWelander病，通常是十几岁发病，病程缓慢，从肢体近端开始肌无力和肌萎缩。③成年型，侵及中老年人，病情进展缓慢病程可达数年。病理表现是脊髓变细，前根也变细。光镜下可见脊髓前角运动神经元数量减少，星形胶质细胞增生。无侧索脱髓鞘现象。肌活检显示神经源性肌萎缩，萎缩肌群和正常肌群相嵌，一般肌纤维变性不明显。

3．原发性侧索硬化的临床病理特点  原发性侧索硬化( primary lateral sclerosis)症状一般出现在中年人，症状进展缓慢。早期症状因皮质桥延束受损出现假性延髓性麻痹伴有强哭强笑症状，若是早期累及皮质脊髓束，则出现痉挛性截瘫或是四肢瘫痪，并见有四肢深反射亢进和病理反射。

病理表现可见中央前回较薄以外，未见其他肉眼病变。光镜下可见中央前回皮层内大锥体细胞完全？肖失，第三和第五层内锥体细胞的数量也大为减少。经髓鞘染色显示锥体束经路上有明显的脱髓鞘现象。

      四、多系统变性和脊髓小脑变性

1．小脑-橄榄-脑桥变性( cerebello-olive-pontine degeneration)  比较少见，多有家族史。起病缓慢，症状只限于小脑系统，譬如步态不稳、手动笨拙、语言不利、头部震颤，病程长达15~ 20年，常死于其他疾病。病理特征是小脑萎缩，尤以小脑蚓部的背侧更明显。光镜下显示Purkinje神经细胞消失和Bergmann细胞明显增生。由于跨神经元变性，橄榄下核亦有严重萎缩，有时齿状核、小脑上臂和脑桥不同程度受累。

2．橄榄-脑桥-小脑变性( olive-pontine-cerebello degeneration)  同样是有家族史，突出的症状是说话不流利，间断语言，指鼻试验不准，双手轮替动作较慢，步态不稳．还常有锥体束症状和锥体外系症状，以及晕厥、少汗、尿失禁等自主神经的症状。病理特征是脑桥腹侧和桥臂明显萎缩，小脑皮层和下橄榄核也有萎缩，萎缩的脑桥腹侧桥横纤维经髓鞘染色显示几乎全部脱失，下橄榄核神经细胞脱失和胶质细胞增生。小脑皮层也有变性。很少见有Purkinje神经全部脱失，小脑蚓部常保留。

3．Friedreich共济失调(Friedreich ataxia)  有家族史，发病多在青春期前，病情进展缓慢。临床症状以共济失调为主，其他症状有深感觉障碍，深反射消失，弓形足，脊柱侧弯，构音障碍，耳聋，视力下降等，约半数病例出现心脏病变，或为重要的死因。

      五、肝豆状核变性（Wilson病）

【临床特点】  肝豆状核变性又称Wilson病，此病常有家族史，是常染色体隐性遗传。其致病基因位于13q14.3编码P型铜转运ATP酶。主要的代障碍是铜沉积在肝、心脏、角膜、肾和脑。一般发生在青年人，病程3~ 10年。进行性加重。由于病变的重点在基底节，突出的症状是强直、不自主运动和精神症状。亦有病例肝损害的症状先出现，表现为坏死后肝硬化，肝内结缔组织增生，构成大小不同的假小叶，肝细胞脂肪变性，有时会见到铜颗粒沉积，角膜边缘呵见Kayser-Fleischer环。这其实是角膜边缘后角膜弹性层( Descemet membrane)内棕色铜颗粒沉积。此外，还有血浆内铜氧化酶的异常。

【大体】  两侧大脑半球显示不同程度的萎缩，岛叶可能有萎缩。在脑的切面上纹状体萎缩变小，尤以壳核改变最明显，在壳核区出现小空腔，早期多在血管周围，严重时可损伤壳核的中央部及前部，亦可侵及尾状核。有时在丘脑、红核、杏仁核、小脑齿状核等部位出现病变，大脑和小脑白质内出现海绵状变性，大脑皮层萎缩和脑室系统扩大。

【光镜】  病变区组织结构疏松，神经细胞变性和消失，有些变性的神经细胞内含有棕黄色细颗粒，铜反应阳性。星形胶质细胞增生和肥大，出现AlzheimerⅡ型细胞。

        六、线粒体脑肌病

线粒体脑肌病( mitochondrial  encephalomyopathies)传统名称是线粒体肌病。作者曾报道一例经肌活检诊断的线粒体肌病。今证实线粒体功能失调引起的疾病主要影响大脑和肌肉。所以又称线粒体脑肌病，或线粒体病，它是线粒体DNA的缺陷造成的疾病，包括线粒体DNA的重复、缺失和点突变。线粒体病既有先天遗传性的，又有后天获得性的，也就是说有家族患病的，又有散发的病例，文献中曾根据受影响的线粒体代谢生化途径分型：①底物运输缺陷，反映肉碱棕榈酸转移酶不足和肉碱不足；②底物使用缺陷，反映丙酮酸脱氧酶复合物不足和β-氧化作用不足；③三羧酸循环缺陷，反映胡索酸酶不足和α-酮戊二酸脱氧酶不足；④氧化磷酸化联合缺陷入Luft病；⑤呼吸链缺陷和ATP合成酶复合物I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ或V不足。

1．线粒体脑病-乳酸酸血症-卒中样发作综合征( MELAS)  是由于线粒体DNA的亮氨酸-tRNA基因部位发生点突变所致，患儿生后数年内表现为运动和认知功能的发育轻度迟缓，此后出现身材矮小和癫痫发作，智力低下，痴呆和偏瘫。CT检查发现基底节钙化。大脑半球低密度区，实验室检查急性发作期血清乳酸增高。肌活检证实有破碎红色肌纤维( RRF)。

2．肌阵挛癫痫-破碎红色肌纤维综合征( MERRF)  是由于线粒体DNA的赖氨酸tRNA基因上发生点突变所致。临床上生后一般没有症状，数年后出现肌阵挛癫痫。进行性共济失调。光镜下在齿状核、下橄榄核的神经元消失、变性，还有肌活检有破碎红色肌纤维。

3．Kearns-Sayre综合征(KSS)  是由于线粒体DNA上特定部位的缺失所引起的。临床上20岁似前起病。进行性眼外肌麻痹和色素性视网膜炎，肌活检也可见破碎红色肌纤维。

4．亚急性坏死性脑脊髓病（Leigh病）  主要是l~2岁起病，多数病例呈亚急性或隐匿性发病，不明原因的高热，抽搐发作和四肢乏力，智力发育迟滞或伴有共济失调，构音障碍，视觉障碍和锥体束征。

线粒体疾病的神经病理改变是以大脑皮层的损害为主，多累及大脑半球的颞、顶、枕叶，呈多灶性损害，病灶内神经细胞缺失和减少，星形细胞增生以及微血管增多。皮层内可见层状坏死，以Ⅲ、Ⅳ、V层为重。皮层下白质内神经纤维疏松，呈海绵状改变，轴索和髓鞘破坏。脑深部核团呈现对称性损害，可见基底节、丘脑、脑干和小脑顶核的神经细胞缺失和减少，星形细胞增生和微血管增多（常见于Leigh病）。此外，深部白质（半卵圆中心）出现大片海绵状囊样空腔，基底节部位钙盐沉积，常见于MELAS和KSS病。

       七、GM2神经节苷脂代谢病

GM2神经节苷脂代谢病(GM2 gangliosidosis)又名TaySachs病。有家族性，是隐性遗传。此病多发生在幼儿，常是出生时正常，4个月后出现精神运动障碍，头颅增大，继而出现肢体瘫痪，癫痫发作和失明。当患儿听到声音时会出现惊恐反应，四肢伸直，检查两眼底双侧黄斑处有樱桃红点，已经查明此病是己糖酰胺酶( hexosaminidase A)缺乏造成，直肠黏膜活检可以帮助诊断。

病理变化：脑的大小或正常或增大，摸之较硬，晚期病例脑萎缩。光镜下神经细胞肿胀，核被推向一侧，细胞浆内含有PAS阳性脂类物质，HE染色的切片上这些神经细胞呈泡沫状，星形胶质细胞增生。

在神经系统脂质蓄积病中还有蜡样脂褐素代谢障碍（即Batten病）、饱和鞘磷脂代谢障碍（Niemann-Pick病）、葡萄糖脑苷脂代谢障碍（Caucher病）。

        八、黏多糖贮积症

黏多糖贮积症( Mucopolysaccharidosis)属糖代谢障碍性脑病，是由硫酸脂酶或艾杜糖苷酸酶缺乏所引起的。遗传学上是常染色体隐性遗传。偶尔是性联隐性遗传。

除了智力发育不全以外，最典型的症状是骨骼的变化引起面容怪异。常称Hurler病，脊柱后侧凸，有时由于颈椎不全脱位而造成四肢瘫痪。心脏肥大，心瓣膜闭锁不全。肝脾肿大，角膜混浊等。病理变化，脑萎缩伴脑膜和颅骨增厚，可引起阻塞性脑积水，黏多糖还可在其他器官内贮积引起病变。光镜下神经细胞的胞浆内黏多糖沉积，因黏多糖易溶于水，所以这些细胞呈空泡状。此外，在脑白质的血管周围也可见许多泡沫状细胞，随之神经细胞消失，星形胶质细胞增生和髓鞘脱失。

神经系统糖代谢障碍性疾病中还有Ⅱ型糖原贮积病（Pompe病）。

        九、营养缺乏引起的神经系统病变

1．维生素B或硫胺缺乏    一是引起多发性周围神经病，二是引起Wernicke脑病。多发性周围神经病的主要病理改变是周围神经轴索变性。严重病例可波及脊髓前后根和椎旁交感神经干，以神经症状为主的脚气病称干性脚气病，婴儿病例中很快引起心肌损害危及生命。伴有水肿的脚气病称湿性脚气病，特点是多发性神经病伴有充血性心力衰竭和全身水肿。Wernicke脑病的主要神经病理改变是第三、第四脑室和中脑导水管周围灰质内聚集有点状出血，乳头体的病变尤为明显，还可见有非出血性小软化灶。光镜下主要病变是毛细血管的增生和扩张，血管周围片状出血，神经细胞变性，坏死，星形细胞和小胶质细胞程度不等的增生，病变有时波及中脑、下丘、视交叉等部位。

2．烟酸缺乏    其主要的神经病理改变是病变比较广泛，大脑皮层、脑干和脊髓内神经元出现中央性尼氏体溶解，胶质细胞反应差，脊髓后索和侧索出现Wallerian样变性。轻的病例出现神经官能症。情绪抑郁或激动，重的病例会出现痴呆。

3．维生素B12缺乏    一是出现恶性贫血或巨细胞贫血，二是引起亚急性脊髓联合变性，后者在临床上以下肢共济失调和痉挛性截瘫为主要症状。其病理改变经髓鞘染色可见后索严重脱髓鞘，并可波及侧索，尤以脊髓的颈节和胸上节部位最重。光镜下由于髓鞘和轴索破坏，出现格子细胞，结果局部结构疏松。