七、慢性肺损伤

（一）特发性间质性肺炎

概述及分类：最初人们将一些病因不清，以肺间质病变为主要表现的一组疾病统称为特发性肺纤维化( idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)，亦称隐源性纤维性肺泡炎(cryptogenic fibrosing alveolitis，CFA)。大部分患者起病隐匿，常见症状是不明原因的渐进性呼吸困难，随着病情的进展，患者出现发绀、杵状指以及肺动脉高压、肺源性心脏病乃至右心衰竭，多数患者死于呼吸衰竭。

随着肺活检技术的不断发展，特别是开胸肺活检、胸腔镜下肺活检的开展以后，人们才更深入一步认识间质性肺炎这一大类疾病。最初Liebow (1969)将间质性肺炎分为五大类：寻常型间质性肺炎( usual interstitial pneumonia，UIP)、脱屑性间质性肺炎(desquamative inteterstitial pneumoma，DIP)、闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎、(bronchiolitis obliterans with interstitial pneumonia，BIP)、淋巴细胞性间质性肺炎( lymphocytic interstitial pneumonia，LIP)、巨细胞间质性肺炎( giant cell interstitial pneumonia，CIP)。

Liebow早先提出的BIP病例，现在认为是BOOP（前已叙述），其病变主要是在肺泡腔而非肺间质；而LIP现在普遍认为是一种肺淋巴增生性病变，它包含了各种不同情况下炎症时的淋巴增生性改变，甚至经过长期随诊发现少部分病例转变为小淋巴细胞性淋巴瘤（黏膜相关性淋巴瘤）；对GIP的研究现在认为它是与重金属（钴）尘肺有关。因此晚近的研究认为BIP、LIP，GIP不应列入特发性间质性肺炎，Katzenstein( 1998)- 1961将IPF分为四大类：寻常型间质性肺炎( usual interstitial pneumonia，UIP)、脱屑性间质性肺炎( desquamative interstitial pneumonia，DIP)/呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病( respiratory bronchiolitis associated in-terstitial lung disease，RBAILD)、急性间质性肺炎(AIP；Hamman Rich syndrome)、非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)。2000年发表的美国胸科学会和欧洲呼吸学会会议文献，对特发性肺纤维化的问题，许多国家的专家讨论和综合的意见认为特发性肺纤维化仅指病理学表现为病因不明的慢性肺纤维化(IPF)即寻常型间质性肺炎( UIP)。与此同时，两位呼吸病理学家Katzenstein和Travis就特发性间质性肺炎( idiopathic interstitial pneumoma，HP)又进行了病理分类，综合如下，见表5-11。

总结临床与病理学家以及美国胸科学会和欧洲呼吸学会的意见，2000年对特发性间质性肺炎的病理学分类可归纳入表5-12。

表5-11  特发性肺纤维化病理学分类(2000 )

表5-12特发性间质性肺炎病理学分类(2000)

 继2000年以后于2002年美国胸科学会( ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)又发表了它们由国际多学科专家讨论综合统一的特发性间质性肺炎分类的报道。提出对于一些间质性肺疾病，特别是特发性间质性肺炎的最后诊断要由临床医师、放射科医师和病理医师多科综合，最后对患者进行临床-放射-病理学诊断(clinical-radiologic-pathologic diagnosis)；新分类的提出是基于患者的临床症状、体征、肺功能检查、肺灌洗液检查及为了除外结缔组织疾病等而进行的免疫学检查、影像学包括X线检查，CT(高分辨CT)检查以及开胸肺活检／胸腔镜下肺活检病理组织学检查等。其推荐提出的临床-放射-病理学诊断包括：特发性肺纤维化(IPF)／寻常型间质性肺炎(UIP)／隐源性纤维性肺泡炎（cryptogenic fibrosing alveolitis，CFA）；非特异性间质性肺炎( NSIP)；隐源性机化性肺炎(COP)；急性间质性肺炎( AIP)；呼吸性细支气管炎间质性肺疾病(RBAILD)；脱屑性间质性肺炎( DIP)和淋巴性间质性肺炎(LIP)。

1．寻常型间质性肺炎( UIP)／特发性肺纤维化(IPF)／隐源性纤维性肺泡炎( CFA)    寻常型间质性肺炎近年国内文献称普通型间质性肺炎。患者表现为原因不明的慢性纤维性间质性肺炎，是慢性肺损伤的特殊类型。201 1年3月ATS/ERS/JRS（日本呼吸学会）/ALTS（拉丁美洲胸科学会）共同发表IPF诊断和治疗国际性循证指南，规范了IPF的定义并指出“IPF是病因未明的慢性进展性纤维化型间质性肺炎的一种特殊类型，好发老年人，病变局限于肺部，组织病理学和（或）影像学表现具有UIP的特征。诊断IPF需要排除其他各种间质性肺炎——包括其他类型的特发性间质性肺炎及环境暴露、药物或系统性疾病相关的间质性肺炎。临床表现：为原因不明的慢性劳力性呼吸困难，伴有咳嗽、双肺底爆裂音和杵状指的成年患者均应考虑IPF的可能性。其发病年龄随年龄增长而增加，典型症状一般出现在60 - 70岁。年龄小于50岁的IPF患者极其少见；这是因为，一些患者在被诊断IPF时，还处在结缔组织疾病的亚临床状态，随后才出现明显的结缔组织疾病的特征。男性患者多于女性，多数患者有吸烟史。同时指出具有IPF典型症状，60岁以上患者，具有UIP型HRCT特征者，无需肺活检即可诊断IPF。并详细表述了“①UIP型HRCT的影像特征：病变主要位于胸膜下和肺基底部的网格状阴影；蜂窝样改变，伴有或不伴有牵张性支气管扩张，蜂窝影指成簇的囊泡样气腔，其直径3 - 10mm，偶可达25mm，毛玻璃影常见但病变范围少于网格状影。若UIP型合并胸膜病变，如胸膜斑块、胸膜钙化或大量胸腔积液，则提示UIP型病变可能由其他疾病所致。无不符合UIP型HRCT的任何一条（见下述②）。②不符合UIP型HRCT影像特征：病变主要分布在上、中肺野；病变主要沿支气管血管束分布；广泛毛玻璃影（范围超过网格影）；大量微结节（双侧，上肺分布为主）；散在囊泡影（多发，双侧，远离蜂窝肺区域）；弥漫马赛克征／气体陷闭（双侧，三叶或多肺叶受累）；支气管肺段／肺叶实变。应考虑其他诊断。③可能UIP型HRCT影像特征：病变主要位于胸膜下和肺基底部；异常网格阴影；无不符合UIP型HRCT的任何一条(见上述②)。需进行外科肺活检确诊。HRCT不符合UIP型的患者，外科肺活检病理表现仍有可能是UIP表现。”

临床病理通常遇到的是开胸肺活检／胸腔镜下肺活检外科病理标本，尸检可取到全肺标本。

【大体】  患者双肺体积缩小，重量增加，质地较硬，脏层胸膜有局灶性瘢痕形成，同时有肺气肿乃至形成大小不等的肺大疱突出肺表面。切面双肺弥漫性发实区，但轻重不一，较轻的部分尚存在较正常的肺结构，严重受累处被厚层纤维性囊壁分隔形成多房囊状结构，即“蜂窝肺”改变。

【光镜】  低倍镜下，病变最显著的特点是病变轻重不一，分布不一致。肺组织可见间隔增宽，间质显示慢性炎症，有纤维化区和蜂窝状改变，这些异常改变在胸膜下肺间质更为明显。高倍镜下观察，病变呈斑片状，在非纤维化区较早期病变是肺泡间隔增宽充血，炎性细胞浸润，主要为淋巴细胞、浆细胞和组织细胞与分散的中性粒细胞、嗜酸性粒细胞，伴肺泡Ⅱ型上皮细胞和细支气管上皮增生，部贫区域肺泡内可见吞噬细胞；纤维化区肺泡间隔有数量不等的纤维化及胶原纤维沉积，炎细胞相对少，肺泡间隔毛细血管床减少乃至完全消失，在其中间可形成假腺体样结构，表现为肺泡腔隙变小，内衬覆增生的Ⅱ型肺泡上皮细胞(图5—179A)。一些区域可形成大小不等的囊性气腔，被覆细支气管上皮即所谓“蜂窝状”改变（图5-179B）。在纤维化区和蜂窝肺区，可见呼吸性细支气管、肺泡管以及重建的囊壁内有大量增生的平滑肌束，即所谓“肌硬化”（图5-179C），每个病例同时存在两种发展程度不同的纤维化病灶，一种是前已提及的老病灶，其特点是大量的胶原纤维沉积，而纤维母细胞少；另一种是纤维母细胞灶( fibroblast foci)，镜下特点是黏液基质间有成束淡染的纤维母细胞，这些细胞沿肺泡间隔长轴平行排列（图5-179D）。总之UIP的病理组织学特点可归纳为病变“轻重不一，新老病变并存”以及在纤维化和“蜂窝”病变区有气道壁平滑肌增生，这些是本病的重要组织学特点。

    图5-179寻常型间质性肺炎

A．肺组织病变轻重不一，分布不一致。肺间隔增宽间质显示慢性炎症，有纤维化区和代偿性肺气肿；B．大小不等的囊性气腔，被覆细支气管上皮即所谓“蜂窝状”改变；c．呼吸性细支气管，肺泡管以及重建的囊壁内有大量增生的乎滑肌束；D．沿肺泡间隔长轴平行排列，由成束淡染的纤维母细胞组成的纤维母细胞灶。HE

【诊断与鉴别诊断】  前已提及ATS/ERS/JRS/ALTS共同发表IPF诊断和治疗国际性循证指南中规范了UIP的病理组织学诊断标准。包括“①UIP型病理组织学特征：存在明显的纤维化／组织结构扭曲变形，主要分布于胸膜下／间隔旁的蜂窝样病变；肺实质纤维化呈斑片状分布；存在纤维母细胞灶（纤维母细胞灶）；无任何不符合UIP型的病理组织学（见下述②）。②不符合UIP型的病理组织学的特征：透明膜（IPF急性加重除外）；机化性肺炎[孤立的或偶见的肉芽肿（或）轻微的机化性肺炎与极少共存于同一肺活检标本]；肉芽肿[一个孤立的或偶见的肉芽肿（或）轻微的机化性肺炎与极少共存于同一肺活检标本]；远离蜂窝区有明显间质炎性细胞浸润；明显气道中性病变；其他提示另一种诊断的特征。③很可能UIP型的病理组织学的特征：存在明显的纤维化／组织结构扭曲变形，±蜂窝样病变；肺实质纤维化呈斑片状分布和存在纤维母细胞灶（纤维母细胞灶）两者中缺少任意一项；不符合UIP型的病理组织学的特征（见上述②）；仅有蜂窝样病变（这种情况通常代表晚期纤维性胂病，所取肺活检均显示蜂窝肺病变，UIP型病变可能存在其他未活检部位，可在活检前结合HRCT避开蜂窝肺病变，以获取具有UIP特征的病变）。

④可能UIP型的病理组织学的特征：肺实质纤维化呈斑片状或弥漫性纤维化，±肺间质炎症；不存在其他符合UIP型的病理组织学（见上述①）；无任何不符合UIP型的病理组织学的特征（见上述②）。”

 “不可分类的纤维化”是指肺活检镜下显示纤维化，不符合UIP型病理组织学诊断标准；若镜下无慢性过敏性肺炎、结节病的病理组织学特征，但有典型的IPF临床和影像学表现时，经仔细的多学科讨论后，仍有可能诊断为IPF。”

结合影像学( HRCT)和病理组织学的诊断IPF的标准

见表5-13。

【病理组织学鉴别诊断】  病理医师诊断UIP时，首先要考虑是继发性或特发性，特别是小于50岁的患者，诊断lPF要特别慎重，要与其他可引起UIP样病变的疾病相鉴别，如结缔组织疾病、慢性过敏性肺炎和尘肺（尤其是石棉怖）等。

2．非特异性间质性肺炎( nonspecific interstitial pneumoma，NSIP)  非特异性间质性肺炎目前将其归入特发性间质性肺炎(IIP)一组疾病的一个类型。Katzensteiniz 等于1994年发现有一组患者在临床上与IPF相似，而在病理组织学上不同于UIP、DIP/RBAILD或AIP，提出将这组患者称之为非特异性间质性肺炎。引起非特异性间质性肺炎的病因很多，如胶原血管疾病（如红斑狼疮、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮病、干燥综合征、类风湿关节炎）；药物反应（呋喃妥因、胺碘酮）；有机粉尘吸入等 。某些原因不明的非特异性间质性肺炎称特发性非特异性间质性肺炎，它是特发性间质性肺炎的一种亚型。特发性非特异性间质性肺炎( INSIP)的临床表现类似于其他慢性肺间质性肺炎。INSIP起病为亚急性，从发现症状到临床诊断很少超过一年，主要症状为呼吸困难和咳嗽，双下肺爆裂音，大约近1/3患者有发热，杵状指少见，X线见双下肺斑片影，高分辨CT表现为片状毛玻璃样改变，以胸膜下区域更明显。支气管肺泡灌洗液T淋巴细胞亚群分析，CD4/CD8有明显倒置，部分患者可伴有结缔组织疾病，本病预后好，大多数患者激素治疗反应良好，绝大多数病例症状能够改变或缓解。

表5-13  结合HRCT和组织病理学表现的

    IPF诊断标准（需要多学科讨论）

    注：参照An Official ATS/ERS/JRS/ALTS Statement. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Evidenc:e-based Guidelines for Diagnosis and Man-agement. Am J  Respir Crit  Care Med ,201 1, 183:797.

【光镜】肺泡间隔增宽，间质有不同程度炎症，主要为小淋巴细胞，偶见浆细胞或者伴有胶原沉积，病变呈片状或弥漫分布，但病变时相一致，很少有单纯性纤维化区，在同一病例同一病理标本上，见不到像UIP那样新老病灶并存的现象。支气管周慢性炎细胞浸润。明显的肺泡Ⅱ型上皮增生、灶性或片状肺泡腔内巨噬细胞聚集，常含有多量泡沫细胞。有时在肺泡间隔有小淋巴细胞浸润并可见到生发中心。近半数病例有灶性BOOP改变，但在整个病变中，它占的比例很小，所占数量少（总体病变的10%以下），缺少急性肺损伤的小血管纤维素性血栓、肺泡腔内透明膜、上皮化生和不典型增生。

基于以上的改变Katzenstein (1994)将非特异性间质性肺炎分为：I主要为间质性炎症，Ⅱ间质性炎症及纤维化，Ⅲ主要为纤维化，三个大组。Travis 等( 2000)，总结经过随访10年的INISP和DIP与UIP的病例。而提出将特发性非特异性间质性肺炎分为：I富细胞型，Ⅱ纤维化型（包括富细胞一纤维化型即混合型、纤维化型两个亚型）并分别将其病理组织学特征进行详细的描述。

 (1)特发性NSIP富细胞型(cellular type)组织学特征：主要特征是肺呈轻．中度间质慢性炎症，炎症区Ⅱ型肺泡上皮增生。其肺间质淋巴细胞浸润，灶性肺泡内有巨噬细胞聚集，轻一中度慢性胸膜炎，细支气管炎及机化性肺炎等。病变无病毒包涵体或细菌、真菌感染，无致密间质纤维化，无蜂窝状纤维化，无弥漫性严重肺泡间隔炎性肉芽肿，嗜酸性粒细胞浸润不明显或缺如。(图5—180A、B)

    图5-180  特发性NSIP富细胞型

A．肺呈弥漫性轻一中度间质慢性炎症，间质淋巴细胞浸润，灶性肺泡内有巨噬细胞聚集炎症区Ⅱ型肺泡上皮增生；B中倍放大。HE

 (2)特发性NSIP纤维化型（fibrosing type）组织学特征：主要特点是肺间质纤维化病变时相一致，保留肺脏结构，间质呈轻或中度炎症。其次，肺泡Ⅱ型上皮增生，细支气管化生，血管内膜和中膜增厚，间质淋巴细胞浸润，胸膜纤维化，细支气管炎等。病变无纤维母细胞灶，嗜酸性粒细脆和肉芽肿不明显或不存在，缺乏病毒包涵体及细菌或真菌等。

 (3)特发性NSIP富细胞-纤维化型即混合型(cellularfibrosing mixed type)：组织学特征介于两者之间，兼有NSIP富细胞型和NISP纤维化型组织学特征（图5-18IA、B）。

图5-181  特发性NISP富细胞-纤维化型（混合型）

组织学兼有NSIP富细胞型和NISP纤维化型组织学特征。HE

【鉴别诊断】  NSIP纤维化型组织学要与UIP鉴别，NSIP纤维化型表现是病变单一，时相一致，而UIP表现为病变多样，新老病灶并存。

虽然Travis等对NSIP的病理形态学的特点进行了较详细的描述与区分，但具体到NSIP的个例的诊断，特别纤维化型NSIP与其他IIP（如UIP、结缔组织疾病如皮肌炎／多发性肌炎、慢性过敏性反应NSIP样型等），从病理学上鉴别还存在一定的困难。需要注意的是病理形态学是鉴别诊断的主要依据，但也要密切结合临床资料综合分析。

病理与临床学家之所以将INSIP与UIP区分是因为

两者有不同的预后。Travis等就INSIP的富细胞型、纤维化型及UIP进行了随访，他们的存活率有很大的不同。INSIP的富细胞型、纤维化型及UIP的5年存活率分别是100%、90%、43%；而10年存活率为100%、35%、15%。INSIP的预后较好。

3．隐源性机化性肺炎(cryptogenic organlzlng pneumonla，COP)  隐源性机化性肺炎(COP)在闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎( BOOP)中已提到，某些原因不明的BOOP称为特发性BOOP。美国胸科学会和欧洲呼吸学会(ATS/ERS)2002年发表的特发性间质性肺炎分类的报告中将其命名为隐源性机化性肺炎。本病发病平均年龄为55岁。男女发病比相当。患者典型的表现为不同程度的咳嗽和呼吸困难，平均少于3个月，咳无色或透明痰，持续体重减轻，出汗，发冷，间断发热和肌痛常见。听诊有局限性或更广泛的爆裂音，无杵状指。胸部X线通常在双侧或单侧见实性影，斑片状分布。CT 90%患者显示气腔实性变，双下肺野通常受累（图5-182A）细支气管轻度扩张。糖皮质激素治疗效果较好。

【光镜】  机化性肺炎主要病变沿小气道分布，里斑片状，累及肺泡管和肺泡腔。病变由纤维母细胞组成的疏松结缔组织构成，其中炎性细胞浸润较少，沿肺泡管和肺泡腔延伸，且病变时相一致（图5-182B）。可以伴有或不伴有细支气管腔内息肉样改变。病变区间质有轻度炎细胞浸润，肺泡壁轻度增厚或正常，可见Ⅱ型肺泡上皮轻度增生，无间质纤维化，肺泡腔内有时可见巨噬细胞及泡沫细胞。

图5-182  隙源性机化性肺炎

A．CT双下肺野显示气腔实性变；B．病变由纤维母细胞组成的疏松结缔组织构成，其中炎性细胞浸润少，沿肺泡管和肺泡腔延伸，病变时相一致。HE

【鉴别诊断】  本病仍保留肺组织结构而无间质纤维化，炎症不明显，无明显急性及慢性炎症与脓肿形成，无坏死改变；无肉芽肿病变；气腔内无透明膜和明显纤维素渗出；无嗜酸性粒细胞浸润，无血管炎改变。以上要点是作为鉴别诊断的依据并与弥漫性肺泡损伤、非特异性间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎及寻常型间质性肺炎、胶原血管疾病、肺肉芽肿疾病等相鉴别。

4．急性间质性肺炎( acute interstitial pneumonia，AIP)

急性间质性肺炎是一种暴发起病的急性疾病过程，早在1944年Hamman和Rich报道了一组患者，其特点是原因不明的急性起病，有咳嗽，进行性呼吸困难，并迅速进入呼吸衰竭。X线显示双肺呈进行性间质病变，患者在2-6个月内死亡。病理组织学包括肺水肿、透明膜形成及间质纤维组织弥漫性增生，当时将此病命名为肺急性弥漫性间质纤维化( acute diffuse interstitial fibrosis of the lungs)，尔后又有报道将此病称为Hamman-Rich综合征或Hamman-Rich病。1953年Peabody将此综合征归入特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，lPF)。由于IPF主要包括一些慢性肺纤维化病变，因此该病被称为IPF的暴发型。直到1986年Katzenstein等报道8例与Hamman-Rich综合征相似的病例，患者均有急性呼吸衰竭，并在症状出现1-2周内使用机械通气，其病理组织学呈弥漫性肺泡损伤的机化期改变，最终7例在半年内死亡，l例康复。对这组患者提出命名为急性间质性肺炎( AIP)，取代Hamman-Rich综合征。

20世纪90年代初期有一些研究报道支持这一观点。20世纪90年代北京协和医院曾收治2例急性间质性肺炎，其中l例病程为4个月，最后死亡（经尸检证实），另外1例经积极治疗而康复 （经开胸肺活检证实）。目前已将急性间质性肺炎归类于特发性间质性肺炎。

临床特征：患者先躯症状为流感样综合征，包括肌肉痛、关节痛、发热、发冷、身体不适等。在发病第1-2天表现有严重的呼吸困难，常伴有高热，X线示：两肺呈弥漫性浸润性阴影，患者快速进展为急性呼吸衰竭。发病年龄范围广，7 -81岁，但好发于青年，平均年龄为28岁，患者发病前健康。病死率高，一般应用糖皮质激素治疗，少数患者经治疗可以幸存。

【大体】  两肺呈暗红色，表面皱纹少，外观饱满，发实，肺指压不留压迹。双肺重量增加，肺脏切面暗红色间灰白，实性，含气量较正常肺少（图5-183A）。

【光镜】病变弥漫分布，病变时相较一致，病理组织形态同于弥漫性肺泡损伤的机化期改变（见前述）。低倍镜下可见肺泡间隔增宽，在增宽的肺泡间隔内有卵圆到梭形的纤维母细胞即所谓机化性纤维化（organizing fibrosis）和散在的淋巴细胞和浆细胞浸润，在肺泡间隔明显增厚区，有时仅可见残留的、压扁的大小不等的肺泡腔隙。肺泡Ⅱ型上皮细胞增生。细支气管上皮可有鳞状上皮化生。透明膜改变不明显，仅在少数区域可见残留的透明膜(图5一183B、C)。肺小动脉可见透明血栓。无坏死、无肉芽肿和脓肿形成。病变中找不到感染病原体，缺乏明显的嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润。

        图5-183急性间质性肺炎

A．两肺呈暗红色，外观饱满，发实，表面皱纹少，肺切面暗红色间灰白，实性，含气较正常肺少；B、C．肺泡间隔增宽，在增宽的肺泡间隔内有卵圆到梭形的纤维母细胞即所谓机化性纤维化和散在的淋巴细胞及浆细胞浸润，肺泡Ⅱ型上皮细胞增生，细支气管上皮可有鳞状上皮化生。HE

【鉴别诊断】  AIP从组织学上要与寻常型间质性肺炎及BOOP相鉴别（表5-14）。AIP其组织学鉴别诊断的主要标志是透明膜的存在与否，这对鉴别以上间质性肺炎有帮助。

表5-14  UIP、AIP、BOOP临床和病理组织学比较

    注 :参 Ha Katzenstein AA. Katzenstein and Askin ' s Surgical pathology of non-neoplastic lung disease. 3 rd ed. Philadelphia: WB Sanders, 1997；61 ,Table 3-2 ,3-3.

 5．呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病( respiratory bronchiolitis-associated  interstitial  lung  disease, RBAILD)  当患者有呼吸性绌支气管炎，同时伴有间质性肺疾病时，才称为呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病‘”2 3( RBAILD)。

RBAILD和呼吸性细支气管炎(RB) -样，同样好发于吸烟者。临床患者有呼吸困难、咳嗽，X线可见双肺有间质不透明影，肺功能检查有轻度限制性肺功能不全。

【光镜】  RBAILD病变是斑片状分布，沿小气道、细支气管分布，末梢和呼吸细支气管壁有慢性炎细胞浸润，肺泡间隔轻度增宽，呼吸细支气管腔内及邻近肺泡内含聚集巨噬细胞（图5-184），巨噬细胞胞浆内浅棕色物，普鲁士蓝铁染色呈阳性反应。此外，在末梢和呼吸细支气管壁有慢性

    图5-184呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病

病变以末梢和呼吸细支气管壁层慢性炎细胞浸润，肺泡间隔轻度增宽，呼吸细支气管腔及肺泡腔内巨噬细胞聚集。HE

炎细胞浸润，管腔内有黏液栓。RBAJLD缺乏纤维化及蜂窝状纤维化。RBAILD和DIP的不同点是其病变分布不像DIP为弥漫性肺泡腔内有巨噬细胞聚集。RBAILD和DIP之间的关系，许多学者认为它们组织学相似，患者都有吸烟嗜好等，有人提出RBAII。D和DIP是同一疾病的不同时期，但这个观点还没有得到充分证实。

【组织学鉴别诊断】  RBAILD在组织学上要与DIP、呼吸性细支气管炎[213和非特异性间质性肺炎鉴别。

RBAILD与DIP的鉴别见前述。呼吸性细支气管炎仅限于细支气管本身，缺乏细支气管腔内及其周围肺泡腔内巨噬细胞聚集。非特异性间质性肺炎有时可有少量巨噬细胞聚集，但其病变更具弥漫分布的特征，间质弥漫性炎细胞浸润或胶原纤维沉积。

6．脱屑性间质性肺炎( desquamative interstitial pneumonia，DIP)  脱屑性间质性肺炎是一种较少见的间质性肺炎，1965年，Liebow第一个描述本病，临床及影像学表现类似于寻常型间质性肺炎，表现为缓慢渐进性呼吸困难，常伴有咳嗽。发病年龄较UIP早10年，平均发病年龄为42岁。近90%患者是吸烟者。X线见两下叶肺有模糊或毛坡璃样影（图5-185A），双肺间质网状浸润，有时与UIP在X线上难以区分。平均存活12年，病因不清，可能有一些病例与吸烟有关。

    图5-185脱屑性间质性肺炎

A．CT示两肺间质网状浸润，有模糊及毛玻璃样影；B．病变分布均匀，时相一致，在肺泡腔内有大量巨噬细胞聚集，细胞胞浆丰富，多数为单核．HE

【光镜】两肺病变分布均匀，时相一致，在肺泡腔内有大量巨噬细胞聚集，细胞胞浆丰富，多数为单核，偶见多核（图5-185B）。早年被误认为是脱落的肺泡上皮细胞故称其为脱屑性间质性肺炎（后经电镜研究证实，肺泡腔内聚集的细胞大多数为巨噬细胞及少量肺泡上皮细胞，巨噬细胞普鲁士蓝染色呈弱阳性反应）。现今仍沿用此名。肺泡间隔增宽，可见梭形纤维母细胞但胶原沉积不明显，无典型纤维母细胞灶，间质炎症轻微，增生的肺泡上皮沿着增厚的肺泡间隙分布。Travis[207]等将DIP的组织学特征归纳为主要特征、次要特征和有关阴性表现三部分。主要特征：肺间质单一类型的浸润，明显肺泡巨噬细胞聚集，肺泡间隔轻一中度纤维性增厚，轻度间质慢性炎症。次要特征：Ⅱ型肺泡上皮呈立方形增生，淋巴细胞聚集，血管中膜和内膜增厚，细支气管纤维化和轻度炎症。阴性表现：缺乏肺结构重建，致密广泛纤维化不明显或缺如，平滑肌增生不明显或缺如，无蜂窝样纤维化，纤维母细胞灶和机化性肺炎不明显或缺如，嗜酸性粒细胞不明显、缺如或仅为灶性。

在一些疾病中，肺病变的部分区域肺泡腔内亦有聚集的巨嗟细胞（非弥漫分布），它是一种非特异性反应，一般称其为DIP样反应(DIP-like reaction)。在UIP肺组织中亦有局限性的肺泡腔内巨噬细胞聚集，但它不能被认为是DIP，因为DIP肺泡腔内巨噬细胞聚集呈弥漫均匀一致分布，UIP仅是局灶性分布。

【鉴别诊断】  无论是在临床发病年龄，对激素治疗反应，还是在病理组织学表现等方面DIP均与UIP不同。此外，非特异性间质性肺炎、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、重度吸烟者、肺恶性肿瘤周围肺组织，均可见到局限性肺泡腔内巨噬细胞聚集，即DIP样反应。而在DIP病变弥漫，因此对来自经支气管肺活检的小标本，病理医师仅能做形态描述性病理诊断，开胸肺活检或胸腔镜下肺活检是好的选择。表5-15将特发性间质性肺炎中主要类型的病理特点进行了比较。

表5-15特发性间质性肺炎各种类型病理特征比较

注：引自Katzenstein AA. Katzenstein and Askin's Surgical pathology of non-neoplastic lung disease.3 ^th ed. Philadelphia: WB Sanders, 1997:61 .Table 3-2 .3-3及综合参考文献200部分修改）。

7．淋巴性间质性肺炎( lymphoid interstitial pneumonia，LIP) LIP首先由Liebow和Carrington( 1969)描述：195，尔后人们认为它是支气管相关淋巴组织弥漫性增生。其形态学特点是肺弥漫性淋巴组织增生，肺间质有成熟的淋巴细胞、浆细胞、单核细胞和组织细胞浸润，间质可见淋巴滤泡形成。常伴有其他系统性或自身免疫性疾患，如类风湿关节炎、干燥综合征( Sjogren syndrome)、桥本病、恶性贫血、慢性活动性肝炎、系统性红斑狼疮( SLE)、自身免疫性溶血性贫血、原发性胆汁性硬化、重症肌无力、低叫一球蛋白血症和严重HIV感染（这在小儿更为突出）在一些病例中用原位杂交可证明有HIV-RNA，另一些病例用原位杂交及PCR可检测出EBV-DNA。纳入特发性间质性肺炎范围的LIP，临床及实验室检查应除外与其可能伴发的诸多疾病后，才称为特发性淋巴性间质性肺炎( idiopathic LIP)，其发生率很低。

特发性LIP在临床被限定在很小的范围，表现为渐进性慢性咳嗽和气喘，一般超过3年或更多时间，偶见发热、体重减轻和胸痛。任何年龄均珂发病但常发生在女性（50岁），儿童亦可发病。胸部X线片显示双肺基底部条纹状致密及粗网状结节影。偶见胸膜渗出，肺门淋巴结不肿大。实验室检查偶见贫血，常见异常蛋白血症，且常为多克隆。

【光镜】  肺泡间隔增宽，有成熟的小淋巴细胞、浆细胞和组织细胞浸润，常有淋巴小结／生发中心。病变围绕小气道和j衄管分布及沿小叶间隔接近肺静脉分布，一般肺泡间隔较淋巴瘤狭窄而不融合，有时可见上皮样组织细胞和多核巨细胞混杂在增生的淋巴细胞和浆细胞中。肺泡Ⅱ型上皮增生，部分肺泡腔内可见嗜伊红蛋白性物渗出及小淋    图5-186淋巴性间质性肺炎

肺泡间隔增宽，有成熟的小淋巴细胞、浆细胞和组织细胞浸润，同时这些细胞亦围绕小气道和血管分布

    肺泡Ⅱ型上皮增生，肺泡腔有嗜伊红蛋白性物渗出及小淋巴细胞和组织细胞。HE

巴细胞和组织细胞。免疫组化显示间质淋巴细胞为T细胞阳性表达；而生发中心为B细胞标记阳性反应（图5-186），在异常蛋白症患者有明显浆细胞浸润，可见拉塞尔小体( Russell bodies)和淀粉样物沉积。

【鉴别诊断】  LIP要与外源过敏性肺炎(hypersensitivity pneumonia，HP)、非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)鉴别。以下就LIP、HP、NSIP列表比较（表5-16）。

表5-16  比较LIP、HP、NSIP形态特点

注：LIP:淋巴性间质性肺炎；HP:过敏性肺炎；NSIP:非特异性间质性肺炎。引自Katzenstein AA. Katzenstein and Askin's Surgical pathology  of non-neoplastic lung disease.4^th ed. Philadelphia: WB  Sanders ,2006:243. Table 9-2.

（二）肺尘埃沉着病

肺尘埃沉着病( pneumoconiosis)亦称尘肺，是一组由于长期吸入粉尘而引起，以弥漫性肺纤维化为主要病变的各种尘肺的总称。患者发病与长期暴露在富粉尘的环境及其相关职业有关。正常生理情况下，粉尘吸入呼吸道或经过鼻腔的过滤，或经黏液纤毛系统黏液被排出体外。只有在粉尘颗粒足够小（<5μm特别是<2μm）和长时间接触粉尘的情况下，粉尘经巨噬细胞吞噬沿淋巴通路“清除”进入肺实质，而使肺脏受损害。按粉尘对肺脏的作用所引起的病理改变的类型，将粉尘分为非致纤维生成粉尘( nonfibrogenic dusts)和致纤维生成粉尘（fibrogenic dusts）两种。非致纤维生成粉尘（如碳、锡、锑、铁等）引起的尘肺，肺泡结构完整，间质胶原沉积及纤维化轻微，病变分布沿淋巴通路走行；致纤维生成粉尘（如硅、石棉）引起病灶纤维组织增生，改变肺组织结构呈弥漫间质纤维化和结节性纤维化，若吸入混合性粉尘，则具有以上两种混合病变，而称为混合性粉尘肺尘埃沉着病。

1．炭末沉着病(煤工尘肺coal workers' pneumoconiosis，CWP)  炭末沉着病是指在肺内以煤尘为主要粉尘的沉着，而引起肺的纤维化病变。由于工人所接触粉尘情况不同，可分为煤肺和煤矽肺，两者统称煤工尘肺。根据X线胸片可分为单纯型（我国尘肺分为I、Ⅱ期）和复杂型（进行性大块纤维化）。

【大体】煤肺：肺体积增大，质较软，肺膜下布满大小不等圆形或类圆形黑色斑点（煤斑），切面肺呈黑色煤斑（图5-187A），2- 3mm大小，不凸出切面。

【光镜】  呼吸性细支气管壁及其周围有大量煤尘及含煤尘的巨噬细胞。并由较多增生的胶原纤维形成煤尘纤维灶（图5-187B）。由于呼吸性细支气管壁被破坏，管腔扩张形成小叶中心性肺气肿。

图5-187肺炭末沉着病

A．肺活检切面显示若干黑色煤斑；B．肺间隔与呼吸性细支气管壁及其周围有大量煤尘及含煤尘的巨噬细胞（煤斑），并可见肺气肿改变。HE

煤矽肺：由于工人同时吸人煤及二氧化硅，因此它兼有煤肺和矽肺的特点。病变肺主要形成煤矽结节，煤矽结节与矽结节相似。

【光镜】  其形态为胶原纤维形成同心圆状结节，其中心煤尘少，结节外周有大量煤尘沉着和增生的胶原纤维。并可伸向小叶间隔及肺泡间隔，引起肺间质纤维化。一些结节胶原纤维不呈同心圆状排列，而呈不规则排列，与沉积的煤尘交织一起。

如果煤工尘肺的病灶不断发展形成2cmx2cmx2cm以上的纤维化块，累及整个肺叶或多个肺叶，使肺形成数个大块纤维化区。肺病变部位较硬，触之沙砾感。切面黑色，有时可见空洞，肺膜增厚。光镜下肺结构破坏，成片状粗大胶原纤维，有玻璃样变和大量煤尘及含尘巨噬细胞，邻近肺组织有卫星病灶及血管、支气管硬化，代偿性肺气肿。   

2．硅沉着病（矽肺，silicosis）矽肺是由于长时间吸入含SiO₂，粉尘所引起的以肺弥漫性纤维化为主的疾病。其特点是在肺组织内沿肺膜下、肺小叶间、支气管、血管周的淋巴组织有大小不等的纤维化的矽结节，重症者一般均有肺膜增厚。

【大体】两肺体积增大，黑色，重量增加，质硬，肺膜增厚。切面双肺布满大小不等黑灰色的矽结节(图5—188A)，间质有纤维化，晚期可见矽结节融合成团块。有代偿性肺气肿。支气管及肺内淋巴结增大，变硬，有矽结节病变。

图5-188矽肺

A．肺切面布满大小不等黑灰色的矽结节，肺膜增厚；B．典型矽结节由呈同心圆形排列的胶原纤维组成，周围有大量尘细胞、纤维母细胞及少量慢性炎细胞，HE;C．偏光显微镜检查，暗视野可见折光的硅颗粒

【光镜】  在肺膜下，小叶间及支气管、血管周可见大小不等的矽结节，直径2 - 3mm。典型矽结节由呈同心圆形排列的胶原纤维组成，其中心可见不完整血管，周围有大量尘细胞，纤维母细胞及少量慢性炎细胞（图5-188B）。在常规染色普通光镜下看不到硅颗粒，当用偏光显微镜检查在矽结节中可见折光的硅颗粒（图5-188C）。多个矽结节可以融合成大团块结节，中心可有坏死，以及空洞形成。一些矽肺患者易感染结核。有矽肺和结核病共存者称矽结核病。

3．石棉沉着病（石棉肺，asbestosis）  石棉肺是指长期吸人大量石棉粉尘，引起弥漫性肺间质纤维化的疾病。病变严重患者晚期肺间质纤维化，严重损害肺组织结构，损害肺功能。临床上影像学表现有时与寻常型间质性肺炎难以区别。本病易并发肺部感染，以及有石棉肺患者中肺癌和胸膜间皮瘤发病率高的报道。

【大体】病变以两肺下叶明显，严重的病例两肺体积缩小变硬（肺硬化），脏层胸膜增厚纤维化，切面病变区失去正常肺组织结构，增生的纤维组织条索交织及残留支气管扩大与代偿性肺气肿形成蜂窝肺改变。

图5-189  石棉沉着病

A．低倍镜下胸膜增厚，纤维化沿细支气管走向分布，病变区气腔呈囊性扩张，病变间可见肺气肿

B．细支气管周肺间质内可见串珠状石棉小体。HE

【光镜】  早期表现为石棉纤维沉积在呼吸细支气管及肺泡管、肺泡内，引起细支气管肺泡炎。在细支气管肺泡腔内含大量吞噬石棉粉尘的巨噬细胞聚集及慢性炎细胞、纤维蛋白渗出。肺泡管及肺泡壁胶原沉积，肺泡上皮增生，呼吸细支气管受破坏。病变累及小叶间隔、j衄管、支气管周及肺膜，可引起你漫性间质纤维化、气腔囊性扩张及肺气肿，表现有肺结构重建（图5 -189A）。诊断石棉肺需在病变肺组织中找石棉小体：石棉小体常在细支气管周肺间质内，它是石棉纤维在肺内被一层铁蛋白和酸性黏多糖包裹形成，呈棕黄棒状、串珠状或哑铃状（图5-189B），长10 - 300μm，粗2-5μm，由于含铁故普鲁士蓝染色呈阳性反应。

4．铁末沉着症（铁尘肺，siderosis）铁尘肺是长期吸入金属铁尘或氧化铁粉（赤铁矿）而引起的铁粉尘沉积和纤维组织增生性肺病变。

【大体】  肺膜有暗黑色或铁锈色病灶，切面尘斑呈散在分布，大小Imm左右，质软。病灶常位于扩张的小支气管旁，呈条索状或楔状紧贴于胸膜，并与小叶间隔相连，胸膜下病变较明显。

【光镜】  细支气管、肺泡管肺泡内大量铁尘和含尘巨噬细胞聚集。末梢细支气管扩张变形，管壁及肺泡和伴随的小血管周有铁尘沉着形成结节，其形态不规则。结节由噬尘巨噬细胞组成，胶原纤维少或缺乏。病灶周有明显气肿。大结节一般较少，呈星芒状，其灶中心可以有胶原纤维。肺间质呈轻度弥漫性纤维组织增生。支气管旁淋巴结可见大量铁尘沉着，淋巴结结构破坏，纤维组织增生。