六、急性肺损伤一弥漫性肺泡损伤

弥漫性肺泡损伤( diffuse alveolar damage，DAD)是一个病理描述性名称。1976年由Katzenstein等首先提出，临床主要表现有急性呼吸困难和X线示弥漫性肺浸润病变最常见于急性呼吸窘迫综合征( acute respiratory distress syndrome，ARDS)以及其他相关的综合征，包括休克肺、非心源性肺水肿、创伤性湿肺、成人透明膜疾病、呼吸器肺等急性呼吸衰竭的患者，而患者原来心肺功能正常。现在已知它是由多种原因引起的，包括细菌、真菌、病毒等感染；吸入一些有害气体；化疗药物，摄人有毒性的油类；创伤性或出血性休克；放射因素（如胸部肿瘤切除术后的放疗）及其他原因引起的全身系统性疾病（急性胰腺炎、心肺搭桥、气体栓塞、系统性红斑狼疮）等（表5-10）。

【大体】  死于弥漫性肺泡损伤的患者在尸检时，当打开胸腔后，见两肺膨隆，整个肺叶发实，触之较轫，呈灰红或灰黑色，含气少，肺表面皱纹减少，体积增大，重量增加，有时两肺可重达2000余克，肺切面呈灰红色，含气少（图5-176A）。

【光镜】  根据疾病的发展过程，可将弥漫性肺泡损伤病理改变分为急性期（或称渗出期）和增生期（或称机化期）。在同一个患者的病变肺脏，可同时存在两期的病理改变，它是一个连续的过程，两者没有很明确的分界。

表5-10  引起弥漫性肺泡损伤的原因

图5-176弥漫性肺泡损伤

A．弥漫性肺泡损伤，两肺膨隆，整个肺叶发实，触之较韧，呈灰红或灰黑色，含气少，肺表面皱纹减少，体积增大；B、C．弥漫性肺泡损伤急性期（渗出期），肺间质和肺泡内水肿伴不等量的红细胞渗出（出血）和纤维素沉积，紧贴肺泡壁可见红染均质透明膜；D．弥漫性肺泡损伤增生期（机化期），肺泡间隔内有纤维母细胞增生和炎细胞浸润；E．Ⅱ型肺泡细胞明显增生。HE

急性期（渗出期）：早期的显微镜下改变是渗出性改变，在肺损伤12 - 24小时，主要表现为肺间质和肺泡内水肿伴不等量的红细胞渗出（出血）和纤维素沉积。电镜下观察肺毛细血管内皮细胞和I型肺泡上皮细胞，细胞肿胀和有退行性改变。透明膜发生在疾病开始的l天至数天，一般在第3-7天以后透明膜数量增多，它是一层紧贴肺泡壁的红染均质透明膜样物（图5-176B、C）。电镜下证明其内含有丰富的胞浆物质和脱落细胞的核碎片及混有少量的纤维素。在肺间质有炎性细胞浸润，主要为淋巴细胞、浆细胞和吞噬细胞，有时在肺毛细血管或肺小动脉内可见纤维素性血栓。由于I型肺泡上皮细胞肿胀，变性甚至脱落，Ⅱ型肺泡上皮增生并贴附在I型肺泡上皮脱落的肺泡壁上，增生的Ⅱ型肺泡上庋细胞像大头针帽样突向肺泡腔，细胞核较大，甚至可见不典型增生的肺泡上皮细胞，其细胞为多形性，核染色质成堆，有较大嗜酸性核仁，可有核分裂，在细胞浆内有空泡变（脂类）和透明变性。研究证明增生的Ⅱ型肺泡上皮细胞浆内有肿瘤坏死因子(TNF)。

超微结构的特点是细胞内水肿、内质网扩张，嗜锇板层小体或大或小，数量或减少或增加。

正常情况下肺脏有95%左右的I型肺泡上皮被覆在肺泡壁上，Ⅱ型肺泡细胞不足5%。在弥漫性肺泡损伤时，I型肺泡上皮细胞肿胀，退变，大量脱落后，由Ⅱ型肺泡上皮细胞增生替代。实验证明Ⅱ型细胞增生是一种修复现象，它可以防止肺组织进一步受损，但Ⅱ型肺泡细胞覆盖面积的增大，会减少肺气体交换的面积，影响正常呼吸功能。

增生期（机化期）：增生期开始在发病后的一周后或更长时间，其特点是肺泡间隔内有纤维母细胞增生和炎细胞浸润，Ⅱ型肺泡细胞增生明显（图5-176D、E），但间质和肺泡腔水肿及透明膜数量减少，肺泡腔内吞噬细胞胞浆内有透明膜碎片和其他碎片。病变最终可导致肺间质纤维化和支气管周围纤维化。严重患者由于肺间质纤维化进展，广泛破坏肺实质而形成蜂窝肺。在动物实验性弥漫性肺泡损伤的研究中证明，弥漫性肺泡损伤存在明确急性期（渗出期）和增生期（机化期）两种不同病理改变。实际上所谓的分期是一种人为分期，在弥漫性肺泡损伤患者身上很难见到截然分期，再加上患者在治疗过程中也可能有新的病情，例如在给患者吸氧过程中，如果氧浓度过高或患者伴有休克或感染等，又会成为新的致病因素使患者产生新的病变，历以实际临床上往往是两期症状和病变同时存在。弥漫性肺泡损伤死亡率高，文献报道在10% - 90qo，平均死亡率为50%。把握住患者在疾病早期能及时地诊断与治疗，患者可以得到恢复，若患者肺间质纤维化转为蜂窝肺其预后不良。

【诊断与鉴别诊断】

 (1)弥漫性肺泡损伤与急性间质性肺炎(acute interstitial pneumonia，AIP)：急性间质性肺炎的病理组织学改变与弥漫性肺泡损伤机化期相同，单从病理形态不能区分。一般要从临床寻找病因，临床无原因的急性呼吸窘迫综合征( ARDS)，病理组织学为弥漫性肺泡损伤机化期改变，且病理排除各种致病因子（细菌、病毒等），则诊断为急性间质性肺炎。弥漫性肺泡损伤与急性间质性肺炎不同的是弥漫性肺泡损伤可以找到病因。弥漫性肺泡损伤晚期为蜂窝肺，要与寻常型间质性肺炎鉴别，详见寻常型间质性肺炎与急性间质性肺炎的鉴别。

 (2)弥漫性肺泡损伤与放射性肺炎：放射性肺炎(radiation pneumonia)常是由于胸部手术后（如乳腺癌、肺癌、食管肿瘤、纵隔肿瘤等），经放射治疗而并发的继发性肺部病变，大部分病变其本质是由于放射线引起的弥漫性肺泡损伤，可分为急性和慢性两期。怠性放射性肺炎组织病理表现为弥漫性肺泡损伤急性或机化期表现。早期透明膜和Ⅱ型肺泡上皮细胞增生为主，晚期可见间质纤维母细胞增生，可见不典型肺泡上皮，核大、核染色质多、核仁明显，但它无特异性。较特殊的病变是血管内膜和中膜内有泡沫细胞( foam cells)聚集。但在早期病变仅少数病例可见此病变。慢性期( chronic  stage)组织病理表现为非特异性纤维化，Ⅱ型肺泡上皮增生和不典型增生，较急性期有明显的血管病变，包括血管透明变和泡沫细胞沉积（图5-177）。此外，近年来文献报道少数乳腺癌放射治疗后，肺脏出现闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎病变。

       图5-177  放射性肺炎

表现为弥漫性肺泡损伤急性期或机化期，较特殊的病变是血管内膜和中膜内有泡沫细胞聚集。HE

 (3)严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)：严重急性呼吸综合征肺脏的病理改变，实质上是由变异的冠状病毒感染引起的弥漫性肺泡损伤，包括其急性期（图5-178A）和机化期（图5-178B）病理改变，由于是病毒感染，所以在肺泡上皮细胞或单核细胞内可见病毒包涵体样物，电镜可见冠状病毒样颗粒（图5-178C）。此外，SARS引起全身器官损害，如免疫器官损伤，表现为脾、淋巴结内淋巴组织片状坏死等。总之SARS对肺的损害表现为弥漫性肺泡损伤，并可找到病毒包涵体和电镜下找到冠状病毒样颗粒。病程长的病例，肺脏可表现为肺间质纤维化和蜂窝肺等。  

图5-178严重急性呼吸综合征

A肺间质和肺泡内水肿，红细胞渗出和纤维素沉积及均质红染的透明膜；B．肺泡间隔增宽，有纤维母细胞增生和慢性炎细胞浸润，肺泡Ⅱ型上皮细胞增生，肺泡腔内炎性渗出物，HE;C．电镜示冠状病毒样颗粒

    （北京协和医院病理科陈杰教授提供）

(4)系统性疾病累及肺：全身系统性疾病，如系统性红斑狼疮、多发性皮炎和皮肌炎均可引起肺损伤，可表现为弥漫性肺泡损伤。北京协和医院自1964年至2000年检查1427例尸检有5例皮肌炎，其中3例皮肌炎患者肺部病理表现为弥漫性肺泡损伤。