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 我一直有个不明确的认识：导管内增生性病变（普通型、不典型性、原位癌等）与小叶性肿瘤发生的部位不同！小叶内的有不同级别的小叶内导管及最终的腺泡结构，我就总有一个认识：腺泡是发生小叶性肿瘤的部位，小叶内导管是发生导管内增生性病变的部位。

 （一）不典型小叶增生
    不典型小叶增生（atypical lobular hyperplasia,AIH）是一种小叶内增生，有小叶原位癌的某些形态特点，但又不具备足以诊断小叶原位癌的全部标准。往往只是单个小叶单位受累，有人认为小叶原位癌样改变不到1个小叶的50%-75%时诊断AIH。
    【光镜】 

①早期：结构改变不明显，小叶单位没有明显膨大。许多腺泡的腺腔仍存在，腺泡增大不明显。随病变发展，某些增生的腺泡的上皮被类似于小叶原位癌的异常细胞所替代。

②晚期：腺泡内充满一致的圆-多边形细胞，细胞界限不清，核温和，缺乏胞质。腺泡膨胀扩大，呈圆-卵圆形。腺泡及小叶内导管的界限不清。有时病变可累及终未导管，上皮下可有派杰样细胞浸润，纵切面呈苜蓿叶样。

 不典型小叶增生（AIH）图例1  图例2 图例3

（1）不典型小叶增生发生在终末导管小叶单元内，可以从“某个腺泡”开始发生不典型增生，像传染病一样，再一个传一个，最终小叶内所有的腺泡都出现不典型增生改变。

 （2）不典型小叶增生是由于腺泡上皮细胞的不典型增生导致，这种增生是否是肿瘤性增生（已有基因突变？），是否这种增生一旦开始就会不断向前发展？不典型增生与小叶原位癌难道就只是结构上的差别吗（瘤变细胞数量的积累）？需要思考。

 （二）小叶原位癌
    小叶原位癌(lobular carcinoma in situ，LCIS)最常发生在绝经前的妇女。30%为多灶性（一个以上LCIS发生于同一象限），70%～80%为多中心性（一个以上LCIS发生于不同象限），30%～67%有双侧乳腺受累。患者多无自觉症状，常缺乏阳性体征和影像学表现。
    【光镜】  病变位于终未导管小叶单位，终未导管可Pagetoid样受累。小叶结构存在但增大，1个或多个小叶的腺泡有不同程度的膨大或变形。膨大的腺泡内充满单一粘附性差的小细胞（稍大于正常腺泡上皮细胞），细胞界限模糊，胞质少，嗜酸或淡染，常可见胞质内小空泡（AB/PAS阳性）和印戒细胞。核圆形一致，核膜清晰，染色质细而均匀，核仁不明显，核分裂象罕见（A型细胞）。也可见多形性异型性明显的大细胞，胞质丰富，核大、染色质浓且不均匀，常有明显的核仁，核分裂象少见（B型细胞）。肌上皮保留在原位或离开原位和肿瘤细胞混在一起，也可残缺不全，基膜通常完整（不一定能看清）。可累及邻近的导管，在上皮和基膜间呈Pagetoid样浸润。可有硬化性腺病、放射状疤痕、良性乳头状病变、纤维腺瘤和胶原小体病等病变。

①实体型（经典型）：最常见。腺泡扩大，充满A型细胞，无腔隙，无坏死(图13 -45)。

②筛状型：由经典A型细胞构成，腺泡扩大呈筛状。

③腺样型：腺泡增大，衬覆层数不等的小叶型细胞，残留腺腔。
    组织学亚型 

①旺炽型：在实体型基础上，腺泡极度实性扩大，常有中心坏死和钙化。

②多形型：由多形性异型性明显的瘤细胞构成（图13 -46）。

③透明细胞型：由胞质透明的瘤细胞构成。

④印戒细胞型：瘤细胞呈印戒细胞样（图13 -47）。

⑤复合型原位癌：同时有DCIS和LCIS。

⑥导管小叶原位癌：DCIS和LCIS发生在同一个TDLU内。
    【组织化学】  AB/PAS常阳性。
    【免疫组化】  ER.PR常阳性。E-cadherin、CK5/6、C-erbB-2和P53通常阴性：34pE12可阳性。
    【分子遗传学】  50%在染色体17q和30%在染色体16q有杂合子丢失，后者是E-cadherin基因所在位点。
    图13-45  小叶原位癌
 扩大变形，腺管呈实性明显膨大，拥挤界限相对清楚。  细胞比较小，温和而一致，可见胞质内空泡

    图13-45 小叶原位癌（多形型）
小叶腺泡明显扩大，瘤细胞有一定多形性，可见 胞质内空泡，许多细胞胞质丰富嗜酸性
图13-47  小叶原位癌（印戒细胞型）
    扩大的腺泡内充满印戒样瘤细胞， 胞质淡蓝色细颗粒状
  【鉴别诊断】 

①人为变化：如组织没处理好等，可造成细胞缩小、胞质空化／嗜酸化、粘着性差、有不典型性假象。

②实性型DCIS：两者仅靠形态学不易区别，次级腔隙或菊形团样结构提示为导管病变。LN通常E-cadherin、CK5/6阴性、34pE12阳性。 DCIS通常E-cad-herin阳性，34βE12阴性。

③小叶不典型增生：需从量和质两个方面进行鉴别：定量指标：如果LCIS改变不到1个小叶的50%（或75%）时诊断AIH。不少学者主张LCIS病变需累及一个以上小叶单位才能诊断LCIS，否则应归人AIH 。定性标准：有普通性增生和LCIS两种细胞形态和结构特点。

④DCIS累及小叶（小叶癌化）：(见DCIS)。

⑤微浸润性小叶癌：在判断有无微浸润癌时，病变标本应全部取材。基膜是否完整（即使是免疫组化染色）日常工作中常很难判断。有一种情况是将LCIS考虑为小叶的不典型增生，从而忽略了对微浸润癌的检查。另一种情况是微浸润癌细胞少、温和、散布在间质中，容易被认为是炎细胞、成纤维细胞、血管内皮等。免疫组化CK和GCDFP-15阳性有助确定是浸润性小叶癌细胞。

⑥透明细胞化生（见透明细胞化生）。

⑦妊娠样增生（假泌乳性增生）：具有分泌乳腺的典型特点，如上皮肿胀’胞质内空泡，腺腔内分泌物等。缺乏实性膨大的腺管。AB染色阴性。

⑧放射性小叶不典型增生：小叶硬化和萎缩，腺泡基膜增厚，上皮虽有不典型性，但具有退变的特点。

⑨胶原小体病：可伴有小叶原位癌，有两种细胞’基膜样物有特殊结构，黏液染色阴性。

⑩泡沫状组织细胞：往往呈局灶性，伴有其他良性病变，上皮性标记物通常阴性。

 小叶原位癌 图例1   图例2

（1）一个比喻：病理医生几乎每天都要使用乳胶手套。如果捏住手套口吹点气（向手套内注水可能更形象一些），手套就好变成一个鼓胀的形状，虽然有点变形，但大体上还是一个“手掌”形状；如果继续吹气（或注水），则形态离“手掌”形状越来越远了！这个形态变化的过程就如“小叶不典型增生”逐渐到“小叶原位癌”变化的过程一样（变化是从手指开始的--就如从腺泡变化开始的小叶内瘤变过程）。

（注：乳腺终末导管小叶单位是分支管泡状腺，简化的形态就与“手套”形态类似，“手指”对应“管泡状腺”，“手掌”对应“终末导管”。）

（2）记住“...30%在染色体16q有杂合子丢失，后者是E-cadherin基因所在位点”。（E-cadherin,就是上皮钙粘着蛋白，参与细胞与细胞之间、与基质之间的粘附和信息传递、诱导细胞分化等功能）。如是说：在多个基因突变后发生的小叶原位癌中，约30%的病例出现E-cadherin基因丢失，所以在用ECD标记时，相当一部分小叶原位癌是阴性。