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 （一）普通型导管增生
       普通型导管增生（usual ductal hyperplasia）又称导管内增生、导管型增生、上皮病、单纯型导管增生等。是指主要在终未小叶单位的没有不典型性的上皮增生。根据其增生程度分轻度、中度和重度（旺炽性增生）三个等级。其演变为浸润性癌的危险性为正常的1.5-2倍。
    【光镜】 
①组织结构特点：

形成大小不等、形状不规则网孔状或裂隙状的次级管腔，腔面不整齐，常呈周围开窗样分布。细胞拥挤、重叠，杂乱、不规则排列，可形成簇状突起、乳头和纤细、弯曲的上皮细胞桥。增生梭形细胞常呈流水样或漩涡状排列，或沿细胞桥或腔隙周围平行排列。细胞可呈实性增生。通常缺乏钙化和坏死。
②细胞学特点：

混合性细胞增生：有腺上皮、肌上皮和／或大汗腺化生细胞及淋巴细胞等。增生细胞界限不清，其形状、胞质着色和核的大小各有不同。细胞核圆-卵圆形、梭形或不规则形，无明显异型性，核分裂像罕见(图13-35)。
③分级：

轻度：上皮增生不超过4层。

中度：上皮增生超过4层，可形成乳头和细胞桥。

重度（旺炽性增生）：管腔明显扩大，充满增生的细胞。
    【免疫组化】  CK34βE12、 E-Cadherin阳性。
    【鉴别诊断】 
①低级别导管内癌（见导管内癌）。
②不典型导管增生：具有普通型增生和低级别导管内癌两种细胞形态和结构。
③平坦上皮不典型性：可单独存在，也可和导管增生并存（不典型导管增生）。
    图13 -35  普通型导管增生
  导管增生扩大，次级管腔不规则、大小不等，
    周围开窗样分布，有大汗腺化生

 普通型导管增生 图例1 

  专家都会混淆的 图例2     

（1）判断导管上皮增生的类型并不那么容易，即使熟知评判普通增生与不典型增生的各条标准，有时仍然会判断错误。免疫组化方法可以提供必要的支持。

（2）能够识别出增生的上皮是含有“肌上皮”的混杂性增生上皮，这是最关键的一点了。所谓普通型增生就像在宫颈鳞状上皮增生中发生的低级别病变（可能只是CIN1时期），是良性病变，是可以恢复的病变，没有发生基因水平的改变。是否有肌上皮混杂增生，是一个从侧面提示腺上皮有无发生基因突变的线索。当腺上皮细胞可以不需要肌上皮细胞的“支持”而独立增生、存活时，它已经发生的“质变”了。

 （二）平坦上皮不典型性
    平坦上皮不典型性（flat epithelial atypia）又称导管上皮内肿瘤lA (DIN1 A)、单形性粘附性癌、不典型性囊性小叶、A型不典型小叶、不典型柱状细胞变。可能是一种肿瘤性导管内改变，尚无可靠的资料证实其发展为浸润癌的危险性有多大。
    【光镜】  终未小叶单位的腺管不同程度的扩张，腔内常有分泌物或絮状物和微钙化。扩张的腺腔被覆l-5层立方-柱状细胞，常有顶浆分泌型胞突，排列极向丧失。增生细胞一致，有轻度不典型性，核浆比率轻度增加，核圆，卵圆形，染色质可出现轻度边集，可有明显核仁，有时可见核分裂，偶有山丘状、拱形和微乳头状增生(图13-36)。某些柱状细胞可类似于小管癌的细胞。肌上皮可有增生和不典型性。可伴有导管原位癌及某些类型的浸润性癌（特别是小管癌）。
    【分子遗传学】  50%在染色体11q有杂合子丢失。
    图13-36  平坦上皮不典型性
    扩张的腺管被覆l-3层有轻度不典型性柱状细胞，有较明显胞突，腺腔内有分泌物
    【鉴别诊断】  在出现平坦上皮不典型性时，一定要多切片，不要遗漏了不典型导管增生，特别是导管原位癌的成分。

①柱状细胞化生增生：柱状上皮没有不典型性。图例

②不典型导管增生和低级别导管内癌：出现结构的不典型性时（如乳头状、筛状）应考虑不典型导管增生或低级别导管内癌的诊断。不典型导管增生具有增生和导管内癌两种细胞形态学特点，而低级别导管内癌必须具备导管内癌的全部特点，累及2个以上甚至更多的导管(> 2mm)。

③多形性粘附型癌：多形性和异型性更明显。单形性粘附型导管内癌和不典型性柱状细胞变／增生（平坦上皮的不典型性）的鉴别十分困难，2003年版WHO乳腺肿瘤病理与遗传学分类视平坦上皮不典型性与单形性粘附性癌为同一类病变。

④囊性高分泌增生／癌（见柱状细胞化生）：可见有其他类型的导管内癌。

⑤小叶性肿瘤：传统的不典型小叶增生具有普通增性和小叶原位癌两种细胞形态。小叶原位癌缺乏腺泡囊性扩大和衬覆柱状细胞的特点。

⑥小叶癌化（具有顶浆分泌胞突）：细胞多形性和异型明显，核染色质粗糙，核仁明显，核膜增厚不规则。

⑦假分泌增生伴囊性高分泌增生（见柱状细胞化生）。

⑧黏液囊肿样病变（见柱状细胞化生） 。

⑨大汗腺化生（见柱状细胞化生）。

⑩伴平坦上皮不典型性的其他病变。

 平坦上皮不典型性 图例1  

（1）这个“平坦上皮不典型性”读起来总觉得有点“意犹未尽”的感觉。“不典型性囊性小叶”这个另称也还不错，就像“纤维囊性乳腺病”一样比较直观、更让人容易联想、记忆。

（2）“平坦上皮不典型性”有如下特点：① 小叶内簇状扩张的导管；②导管上皮增生，但上皮不“堆积”样排列，不形成实性或筛状上皮结构；（这是因为这种类型的增生上皮细胞多为“顶浆分泌”型细胞，细胞结构上具有极性，不具有形成实性细胞团的特点，当混杂其他类型的上皮细胞时，可能会形成更为复杂的结构）。

（3）可以推测：具有高柱状上皮（化生或癌变）的导管结构都存在导管扩张改变（柱状细胞多呈单层排列，导管扩张可排布更多的柱状细胞）。

 （三）不典型导管增生
    不典型导管增生（atyplcal ductal hyperplasia,ADH）又称导管上皮内肿瘤1B(DINIB)、不典型导管内增生。ADH发展成为浸润性癌的危险性为正常的4-5倍。
    【光镜】  在普通型导管增生的基础上，局部细胞单一型均匀分布，呈低乳头状、簇状、拱形、筛状、实性、僵硬桥状和（或）腺样排列。细胞学和低级别DCIS相似(见低级别DCIS)。钙化多少不等（图13 -37）。
    ADH具有普通型导管增生及上述细胞学和组织结构两种特征，和／或部分终未导管小叶单位呈上述典型形态学改变。有人认为ADH与DCIS区别的定量标准上限是1个或多个完全受累的导管／小管（横切面）的集合宽度≤2mm，或有2个管腔在细胞学和组织结构完全具备上述典型形态学改变。
        图13-37  不典型导管增生
      增生细胞局部出现单一型均匀分布，筛孔整齐、
      平滑，筛孔之间的细胞与筛孔垂直分布

【免疫组化】  C-erbB2和p53、 CK34βE12通常阴性。
    【分子遗传学】  50%的病例与浸润性导管癌相同，在16q、17p和11q13有杂合子丢失。
    【鉴别诊断】 

 ①低级别导管内癌（见导管内癌）。

②普通型导管增生：没有导管内癌的器官样（几何图形样）结构，多种细胞混杂，排列拥挤紊乱，有流水状排列，可见周边开窗腔隙，常有大汗腺化生。.

③乳腺发育：具有乳腺发育的其他特点。

④细胞性纤维腺瘤：具有细胞性纤维腺瘤的其他特点。

⑤不典型泌乳样增生：通常无复杂结构，有泌乳性改变。

 不典型导管增生 图例

（1）普通型导管增生-不典型导管增生-导管原位癌，从结构上看，是一个连续变化的过程，不论是“细胞”还是“结构”均从“混杂的、无序的”向“单纯的、规则的”变化，这种变化归根到底是由于“肿瘤细胞单克隆性增殖”引起的。

（2）因为有这种看似连续的变化存在，所以区分“普通型/不典型”或“不典型/原位癌”都是比较困难的，就如我们区分宫颈上皮内瘤变的“CIN1/CIN2”及“CIN2/CIN3”一样。

（3）所以，为了区分开这一系列相似的结构，记住“两端”的特点（普通型和原位癌）非常重要。

 （四）导管原位癌
    导管原位癌( ductal carcinoma in situ，DCIS)又称导管内癌、导管上皮内肿瘤1C-3(DINIC-3)。可发展为浸润性癌的危险性为正常的8-11倍。通常采取保守性手术治疗（完全性局部切除）。
    【大体】  切面可有不太明显的实性、小结节状或颗粒状区，粉刺型可见管腔内淡黄色坏死，挤压有粉刺样溢出物。
    【光镜】 

 ①粉刺型：导管显著扩大，上皮广泛增生，细胞有明显多形性和异型性，排列紊乱极向消失。具有高级别核型，核分裂象多见。中央常有明显的凝固性坏死（鬼影细胞及核碎片）。常有无定形钙化。可有小叶癌化和／或微小浸润。

②筛状型：导管增生扩大，形成次级筛孔状腔隙，腔隙圆而整齐。瘤细胞形态一致，界限清楚，核圆形，可有轻-中度异型性，无或只有轻微核重叠。低核分裂活性。可有灶性坏死。见砂砾体样钙化。 图例1  图例2

③实体型：导管实性增生膨大，细胞单一，呈圆-多边形，界限清楚，核有轻-中度异型性，无或只有轻微核重叠，中央坏死可见。

④微乳头型：导管增生形成微小丛状乳头，通常缺乏轴，细胞异型性不明显。 图例

⑤混合型：同时具有上述两种DCIS病变者。注明不同成分。
    【组织学分级】 
①低级别：筛状、微乳头或实体型DCIS，核只有轻度多形性和异型性，无坏死。
②中级别：筛状、微乳头或实体型DCIS，核有轻度多形性和异型性伴有坏死，或者核有中度多形性和异型性没有坏死。
③高级别：癌细胞有明显细胞学异型性和高核分裂活性，包括所有的粉刺型DCIS。
    【组织学亚型】  导管内增生细胞主要由梭形细胞、大汗腺细胞、印戒细胞、神经内分泌细胞、鳞样或透明细胞构成，或有特殊的结构。
①乳头型：有显著的分枝状真性乳头(≥90%，)，多少不等的纤维血管轴心，缺乏肌上皮层(图13-38) 。 
②梭形细胞型：增生细胞为短梭一梭形，相对温和，常为实性，坏死少（图13 -39）。
③大汗腺型：单一性大汗腺样细胞，常有明显异型性，可呈粉刺样、实性或筛状（图13 -40）。
④神经内分泌型：常呈实性乳头状。增生细胞缺乏异型性，呈多边形、卵圆形或梭形，有颗粒状嗜酸性胞质。细胞之间常有纤维血管轴心和分隔。可有微腺腔或菊型团（图13 -41）o多种神经内分泌标志物阳性。
⑤黏液／印戒细胞型：扩大的导管腔内充满黏液，瘤细胞呈单层、复层或乳头状（图13 -42）。印戒细胞型有明显的印戒样细胞。
⑥透明细胞型：导管腔内增生的细胞胞质透明，界限清楚，不同核级，可呈粉刺状、实性或乳头状。
⑦囊性高分泌型：为多数囊样结构，其内充满类似于甲状腺胶质样的嗜酸样物质，囊腔被覆不同增生状态的上皮，局部有筛状或微乳头状DCIS的特点（图13 -43）。
⑧平坦型（附壁型）：管壁附着l~4层具有明显多形性异型性的细胞，管腔内有或无坏死（图13 -44）。
⑨分泌型：导管内成分呈分泌性改变，有明显细胞内外分泌物。
⑩小细胞型：导管实性增生，细胞小。
        图13 -38  导管原位癌（乳头型）
       导管明显扩张呈囊状，有显著的分枝状真性乳头
   
       图13 -39  导管原位癌（梭形细胞型）
      导管实性增生，细胞呈短梭形．梭形，形态比较温和一致
    【免疫组化】  高级别DCIS,c-erbB2常阳性，ER、PR常阴性，细胞增殖活性（PCNA或Ki67）高。低级别DCIS,ER、PR常阳性，C-erbB-2常阴性，增殖活性低。
图13-40 导管原位癌（大汗腺型）
导管内增生细胞为单一性大汗腺样细胞，
    有明显多形性和异型性
图13-41  导管原位癌（神经内分泌型）
 导管内增生细胞温和，有器官样结构
  图13-42导管原位癌（黏液型）
扩大的导管腔内充满黏液，瘤细胞呈单层、
    复层或乳头状
 E-cadherin常阳性。
【分子遗传学】  50%-80%在染色体16q.17p和杂合子丢失。30%的病例FISH检测有ERBB2（her2/
neu)癌基因扩增。
    图13-43  导管原位癌（囊性高分泌型）
  导管腔明显扩张呈囊状，其内充满甲状腺胶质样的
    嗜酸样分泌物，被覆上皮有一定异型性
     图13-44  导管原位癌（附壁型）
扩大的导管贴附1-2层有较明显异型性的细胞,
  有胞突起，管腔内可见分泌物及坏死组织

 导管原位癌（DCIS） 图例1 图例2

导管原位癌分级指导（美大学病理学家联盟）

级别1：

      ① 单个核，直径1.5-2个红细胞大；

      ② 染色质均质细腻，偶见小核仁。

级别2：

   介于级别1与级别3。

级别3：

    ① 核显著异型性，核直径常大于2.5个红细胞。

    ② 染色质粗，核仁显著或多核仁。

（1）一般的（非各种亚型），由导管不典型增生上皮的细胞排列结构决定是否为原位癌，由细胞核的特征（核级别）来对原位癌进行分级。

（2）为了便于记忆导管原位癌的不同类型，可以将它们设定为一个连续变化的过程中的片段：

①变化过程：微乳头型-筛状型-实体型-粉刺型（各阶段间的过渡状态可认为是“混合型”）

②可以想象：最早期的导管原位癌是一个上皮平整、细胞层次少得状态（可以看作是平坦型原位癌）；随着部分区域瘤细胞显著增生形成细胞丘、细胞柱，图像逐渐变成了“微乳头”状；增生继续，相邻增生的乳头结构顶部相连融化，逐渐形成了“筛状”结构；继续增生，筛状结构不断减少、消失，逐渐形成“实体”性的导管内上皮团；随着上皮的增生，导管的扩张，中央区的瘤细胞不再能获取足够的营养，于是发生了中央性坏死，于是形成的“粉刺”样结构；在上述的一系列变化过程中，产生了形态多样的介于各个典型图像之间的“混合”性结构图像。

（3）从肿瘤的发展来看，上面给出的排列（微乳头型逐步到粉刺型）也是肿瘤恶性程度不断增加的顺序，“微乳头型”之前可能还可以排列一个“平坦型”吧！而到了“粉刺型”时，恶性程度也达到了原位癌的最高级别。

  （4）不论是按照导管原位癌的发生、发展变化过程，还是从肿瘤细胞异质性程度变化，按照上述的发生顺序理解原位癌的不同类型，也是说的通的。

 【鉴别诊断】 

①低级别DCIS与高级别DCIS的鉴别（见前组织学分级）。

②低级别DCIS与不典型导管增性( ADH)的鉴别：两者的鉴别常遇到困难，而且常带有经验和主客性，作出这类诊断时要十分慎重。一般的经验是ADH病变通常较小，而且常为局灶性，可有低级别DCIS的细胞学特点，但缺乏低级别DCIS的结构特点.或者在1-2个导管，只是灶性区域具有低级别DCIS的细胞学及结构特点。目前比较公认的诊断ADH的标准如下：

量的标准：必须在2个以上的导管内具有低级别导管内癌的全部特征时，才能诊断为导管内癌。否则应该诊断为ADH。有人认为<2mm导管内癌也应划入ADH。

质的标准：有普通性增生和DCIS两种细胞形态和结构特点。

③低级别DCIS与普通型上皮增生的鉴别：普通型上皮增生的结构呈多样性而且杂乱，腔隙呈不规则的裂隙状，腔面粗糙，常有流水状排列的梭形细胞，胞核和细胞桥长轴平行。增生细胞呈多样性，有腺上皮、肌上皮、淋巴细胞及间质细胞，细胞拥挤界限不清，可有局灶性大汗腺化生：细胞没有明显异型性，缺乏出血和坏死。管周纤维化和炎细胞浸润通常不明显。

④微浸润癌：有时确定有无导管基膜外的微小（早期）浸润是十分困难的，应尽量多取组织块仔细检查，甚至全部取材。粉刺型DCIS（特别是伴有淋巴结转移者）更要多切片详细观察，寻找浸润癌。其诊断遇到困难的另一个原因是DCIS周围常有大量淋巴细胞浸润。上皮、肌上皮和基膜的免疫组化染色有助于确定浸润性癌灶。

⑤小叶癌化：腺泡内为导管型细胞，细胞大，细胞界限清楚，粘着性强，核多形性异型性明显。E-cadherin常阳性。腺管周反应性纤维组织和炎细胞常比较明显，小叶周围可见DCIS。

⑥实性DCIS和小叶原位癌的鉴别（见小叶原位癌） 。 

⑦囊性高分泌增生和囊性高分泌癌的鉴别：前者内衬细胞缺乏多形性和异型性，没有导管内癌的各种形态，亦无浸润性病变 。 

⑧不典型假泌乳样增生和囊性高分泌癌的鉴别：从病变的某一局部鉴别两者有时是困难的。前者可具有囊性高分泌增生的特点，但缺乏囊肿样高分泌性囊腔及甲状腺胶质样分泌物。

⑨黏液囊肿样病变和囊性高分泌癌的鉴别：前者囊内分泌物为黏液性，囊内黏液常破入间质形成黏液湖。

⑩胶原小体病和筛状型DCIS的鉴别：前者呈筛状，但不是DCIS的几何状筛孔，筛孔内为有结构的基膜样物质，周围有两种细胞。

⑩浸润性筛状癌和筛状型DCIS的鉴别：筛状型DCIS周围的纤维组织可显著增生，胶原疤痕化，致使导管显变形而类似于浸润性筛状癌。浸润性筛状癌的癌细胞巢形状多样而不规则，周边无肌上皮和基膜，可伴有小管癌。