四、中、晚期肺癌

    根据TNM分类，除原位癌及其他类型早期肺癌外，I期和Ⅱ期肺癌均可手术治疗，属中期肺癌；Ⅲ期及Ⅳ期肺癌，因癌组织直接蔓延至邻近组织，或发生纵隔淋巴结等转移，或经血路有远距离转移不能手术治疗，则属晚期肺癌。

    TNM分期临床上，根据TNM分类的不同情况，中、晚期肺癌可分为4期，即：      

   0期 Tis（原位癌）

   I期  包括IA期(TI NO MO)、IB期(r12 NO MO)；

  Ⅱ期  包括ⅡA期( T1 Nl MO)、ⅡB期(T2 Nl MO、T3

NO MO)；

    Ⅲ期 包括ⅢA期（T1，r12 N2 MO、T3 Nl，N2 MO）、ⅢB

期（任何T N3 MO、T4任何N MO）；

    Ⅳ期（任何T任何N M1）。

    中、晚期肺癌无论大体形态还是组织学类型，基本上是相同的。

    肺癌的大体类型：

    按肿瘤发生的部位，肺癌可分为中央型和外周型两型：

    (l)中央型：主要是鳞癌、小细胞癌、大细胞癌和类癌；少部分腺癌也可是中央型。

    (2)外周型：主要是细支气管肺泡癌、腺癌，也有少部分鳞癌、小细胞癌、大细胞癌和类癌为外周型。大多表现为孤立的瘤结节，大小不等，也有多结节者。

    按肿瘤的大体形态，可把肺癌分为4型：

    (l)支气管内息肉样型（图5-34）：少见，主耍是鳞癌及涎腺型癌，癌组织在支气管腔内呈息肉状生长，致支气管腔扩大，将其堵塞，而支气管外的扩散较轻微。中央型类癌也可向支气管腔内突出，呈息肉状生长。腺癌及肺母细胞瘤在支气管内生长呈息肉状者较少见。

    图5-34支气管内息肉样型肺癌（鳞癌）

支气管腔内的癌组织呈息肉状，其基底部有蒂与管壁相连

    (2)结节型：多为外周型肺癌，一般呈球形，直径小于5cm，与周围肺组织分界清楚。有时亦可为多结节型，可见于腺癌、细支气管肺泡癌和周围型类癌。

    (3)巨块型（图5-35）：较多见，且多为中央型。癌块较大，直径超过5cm，以鳞癌为多，常伴有明显坏死，有的可形成空洞；小细胞癌亦常围绕大支气管形成巨块。

         图5-35中央型肺癌（鳞癌），巨块型

癌组织邻近大支气管，在肺实质内形成巨块，直径5.5cm

    (4)弥漫型（图5-36）：癌组织在肺实质内弥漫性生长，可累及一叶的大部或两叶，使组织发生实变。在影像学上，犹如大叶性肺炎，与周围肺组织之间无明显分界。此型一般为细支气管肺泡癌。

图5-36弥漫型肺癌（细支气管肺泡癌）

癌组织累及左肺上叶及下叶大部肺叶实变，犹如大叶性肺炎

    肺癌的组织学类型：

    一般情况下，根据光镜观察所见，即可确定肺癌的组织学类型，并不困难。但当癌组织分化特征不明显，光镜观察难以准确判断其组织学类型时，常需借助于免疫组化及电镜观察，明确诊断。肺癌的组织学类型按其分化类型特征，可分为以下5大类。

（一）来自支气管表面上皮的癌——具有腺、鳞分化的癌

    此种癌具有腺、鳞分化特征，包括鳞癌、腺癌、腺鳞癌及其他呈腺、鳞分化表型的癌。

    1．鳞状细胞癌( squamous cell carcinoma)  鳞状细胞癌是具有鳞状上皮分化特征的一种癌。它是肺癌中最多见的一种，约占肺癌的40%，98%患者与吸烟有密切关系，且80%为男性。在18%的鳞癌组织发现有HPV。鳞癌多为中央型，外周型远较中央型者少见。

    (1)中央型鳞癌：发生在段支气管及次段大支气管，因其常累及大呼吸道，故脱落的癌细胞从痰液中较其他癌易于发现。肿瘤常较大，在X线胸片或CT上，多为肺门或其周围的肿块。

    【大体】从支气管内息肉样包块到肺实质巨大包块，大小、形态各异。肿块常呈灰白色或浅黄色，角化明显者则较干燥而呈片屑状，坏死、出血常见。1/3病例见有空洞，并可发生继发性感染，或有脓肿形成。如间质有明显的纤维组织增生则质较硬。

    【光镜】  诊断鳞癌的依据是癌组织有角化现象及细胞间桥存在。角化可为癌巢内形成角化珠，或为单个细胞的角化，即胞浆内有角蛋白形成，呈强嗜酸性。这两种表现是鳞癌的分化特征，也是判定鳞癌分化程度的依据。

    如癌组织有较广泛的分化特征，即角化明显，有癌珠形成，细胞间桥甚显著，则为分化好的( well differentiated)(图5-37)；如癌组织中很少角化细胞，或仅见灶性不甚明显的细胞间桥，则为分化差的( poorly  differentiated)；居二者之间者为中分化鳞癌( intermediate  differentiated)(图5-38、图5—39)。

图5-37  高分化鳞状细胞癌

        癌细胞巢内角化显著

    图5-38  中分化鳞状细胞癌

癌细胞巢内见有局灶性角化癌细胞，胞浆红染

         图5-39分化差的鳞状细胞癌

    癌细胞巢内细胞角化不明显，仅见个别角化癌细胞

    鳞状细胞癌常呈大小不等的癌细胞巢浸润生长，其周围间质可纤维组织增生，伴有急性或慢性炎细胞浸润。典型的癌巢愈往中心细胞胞浆亦愈丰富，角化及细胞间桥愈明显，而外周细胞较小。其胞核多呈圆形、卵圆形，可深染，有时核仁明显，核膜染色质浓集。角化细胞的核形奇异、浓染而失去其结构。在角化碎片间常见急性炎症及异物巨细胞反应。在癌细胞巢中心常见有空腔。有些鳞癌细胞可呈嗜酸性细胞样( oncocytic)，是与其在超微结构上有丰富的线粒体有关。有些分化差的鳞癌，癌细胞可显示明显的黏着不良，可伴有多量炎细胞浸润。有的癌组织即使呈鳞状细胞样，但如缺乏上述分化特征，则不能诊断为鳞癌。如癌细胞较大，可诊断为大细胞癌。在典型鳞癌中，有时见有稀少的黏液空泡，不能将其视为腺癌的成分。如要诊断为腺鳞癌，腺体成分应起过10%以上。

    【免疫组化】  诊断鳞癌一般不需要进行免疫组织化学，如果需要，鳞癌细胞对高分子量角蛋白CK5/6、343E12、EMA及包壳素呈阳性反应。

    【电镜】  癌细胞间有桥粒连接，并可见张力微丝附着，有的癌细胞间可见丝状伪足；胞质内有张力微丝存在。癌细胞分化愈好，桥粒与张力微丝数量愈多，发育愈好，反之，则数量少，且发育不充分。据作者电镜观察，鳞癌中有约49%伴有神经内分泌分化，即在鳞癌组织中见有少数含神经分泌颗粒的瘤细胞，与鳞癌细胞有桥粒相连接，或在同一个癌细胞内同时见有张力微丝束及神经分泌颗粒存在。这种鳞癌可称为鳞癌伴神经内分泌分化。

    (2)外周型鳞癌（peripheral squamous carcmoma）：发生自肺外周部的小支气管，甚至位于胸膜下。癌组织在肺实质内呈结节状。其组织形态特征不同于中央型鳞癌。    【光镜】癌组在肺实质内浸润生长，而不损害气道，故在癌细胞巢中或其间常见残存的肺泡，肺泡上皮呈立方状，呈腺泡样结构（注意不要把此种现象误为腺鳞癌）(图5-40)，有的癌组织也可从间质侵入肺泡腔内生长，可见鳞癌细胞巢几乎被肺泡上皮完全包绕的现象（图5-41），十分少见。

图5-40外周型鳞癌

癌巢内可见残留的肺泡上皮

       图5-41外周型鳞癌

鳞癌组织肺泡腔内生长，增生的肺泡上皮将其包绕

  鳞癌的变异型：

    (1)梭形细胞鳞癌(spindle cell squamous carcinoma)（图5-42）：鳞癌组织有时可见梭形癌细胞，但完全由梭形鳞状细胞构成的癌较少见。此癌为鳞癌的一种特殊类型。

        图5-42梭形细胞鳞癌

癌细胞呈梭形，可见细胞间桥及角化

    【光镜】癌组织完全由梭形鳞状细胞构成，或由介于鳞状细胞和梭形细胞之间的过渡形细胞构成，或无明确的鳞癌分化特征，或可见不明显的角化细胞及细胞间桥，但癌组织与间质分界尚清楚。本质上它是一种分化差的鳞癌，电镜下梭形癌细胞具有鳞癌的分化特征。

    【免疫组化】  梭形细胞CK、EMA(+)，vim、actin、desmin、CEA（一）。

    (2)透明细胞鳞癌(clear cell squamous carcinoma)(图5-43)：在鳞癌组织中，透明细胞灶并不少见。有很小比例的鳞癌，癌组织主要或全部由透明细胞构成，但也具有呈鳞癌分化特征的少量癌组织，可见二者相互移行形成癌细胞巢。

          图5-43透明细胞鳞癌

癌组织由透明细胞和鳞状细胞共同构成

    【鉴别诊断】  此癌应注意与肺的透明细胞癌相鉴别，后者呈实性团块，分化差，透明细胞癌核的异型性较著，且无鳞癌分化的特征。

    (3)小细胞鳞癌(squamous cell carcinoma，small cell variant)：这是一种分化差的鳞癌，癌细胞较小，核浆比例增大，胞浆较少，但仍保持非小细胞癌的形态特征，核染色质呈粗颗粒状或泡状，有的癌细胞可见明显核仁。与小细胞癌的不同点是，癌细胞巢与其周围发育成熟的纤维性间质分界清楚，癌巢中心可见鳞状细胞分化灶，坏死不常见。

    【鉴别诊断】  在诊断为小细胞鳞癌之前，应排除复合性小细胞癌／鳞癌的可能，这是鳞癌与真正的小细胞癌的混合。小细胞鳞癌缺乏小细胞癌核的特征性，具有粗颗粒状或泡状染色质及较明显的核仁，细胞境界较清楚，并可见角化。免疫组化及电镜观察有助于把二者区分开来。复合性小细胞癌神经内分泌标记呈阳性，而小细胞鳞癌阴性；在超微结构上，复合性小细胞癌既可见神经分泌颗粒，又可见含有张力微丝束的鳞癌细胞。而小细胞鳞癌的超微结构与一般鳞癌者类似，细胞内仅见张力微丝，而无神经内分泌颗粒。

    (4)基底样鳞癌(squamous cell carcinoma，basaloid va-

riant)（图5-44）：此型鳞癌的特点是癌组织具有基底样癌的特征，即癌细胞巢周边的细胞呈明显的栅栏状排列，胞质较少．核深染，而位于癌巢中心的细胞则具有较丰富的胞质，并有明显的角化现象。

          图5-44基底样鳞癌

大小不等的癌巢由中心部鳞状细胞及周边基底样细胞构成

    2．基底细胞癌( basal cell carcinoma)  此癌亦名基底样癌( basaloid carcinoma)，较少见，多为中央型。

    (1)中央型（图5-45）：发生在大支气管，在支气管腔内呈外生性生长，堵塞管腔，并向管壁外浸润生长。

    【光镜】癌细胞较小，呈立方状或梭形，呈实性分叶状或相互吻合的小梁状；核染色质中等，核仁不明显，核分裂象多见；癌巢中心可见凝固性坏死，其周边部癌细胞呈栅状排列，十分明显。 

      图5-45  中央型基底细胞癌

癌细胞呈基底细胞样，癌巢周边部细胞呈栅栏状

    【免疫组化】  AE1/AE3、CK5/CK6大多数阳性，CEA、CK7、TTF1亦有少数阳性表达者。

    (2)外周型（图5-46A、B）：更为罕见，文献中尚未见报道。作者遇到一例从小支气管发生的外周型基底细胞癌，癌组织在肺实质内浸润性生长，呈结节状，分界清楚。

    【光镜】  清楚地看到小支气管上皮下基底细胞增生、癌变现象。癌组织形态除具有基底细胞癌的特征呈相互吻合的不规则片块、小梁状外，癌巢周边部细胞亦呈栅栏状排列。此外，尚见与外周型鳞癌的相似之处，即在基底细胞癌巢内，亦见有许多残存的肺泡，肺泡上皮呈立方状或扁平，清楚可见，有的腔内尚可见尘埃细胞。

        图5-46外周型基底细胞癌

A．癌细胞呈基底细胞样，癌组织在肺泡周间质中浸润生长，残留肺泡清楚可见

 B．癌组织呈窄带状浸润生长，其中尚见残存的肺泡

    【免疫组化】  癌细胞的免疫表型与支气管上皮的基底细胞类似，对低分子量角蛋白大多呈阳性表达，而对高分子量角蛋白亦可呈阳性反应。

    【电镜】癌细胞间有小桥粒连接，并附有短的张力微丝，胞质内张力微丝不常见。

    3．腺癌( adenocarcinoma)  腺癌约占肺癌的20%，在女性较男性多见。它的发生与吸烟亦有关，但较其他类型的肺癌为少。大多发生在肺外周部，它是外周型肺癌中最多见的类型，约占外周型癌的60%。大多数腺癌在手术切除时已累及脏层胸膜。有时小的隐匿性腺癌可伴有广泛转移，或累及胸膜形成巨块。腺癌亦可为中央型，或甚至位于支气管内。

    【大体】腺癌常位于胸膜下，为境界清楚的包块，其上的胸膜常纤维化增厚或呈皱纹状。腺癌的大小悬殊，可从小至lcm到大至占据一整叶。切面呈灰白色，有时呈分叶状，中央常有瘢痕形成，并有炭末沉着，可称之为“瘢痕癌”。坏死、出血常见。如癌组织有大量黏液分泌，则质软呈黏液样。如间质纤维组织增生明显则质较硬。肺腺癌如邻近胸膜，可侵及胸膜并可广泛种植，致胸膜明显增厚，而类似恶性间皮瘤，可称为假间皮瘤性癌( pseudomesotheliomatous carcinoma)。

    【光镜】  诊断腺癌的依据是癌组织有腺样分化的特征，表现为癌细胞形成分化成熟的管状、腺泡状，或有柱状细胞内衬的乳头状结构，或有黏液分泌。腺癌分化好者，上述分化特征明显。分化差者，上述分化特任不明显，多出现实性区，可见细胞内黏液，或仅见小灶性腺样结构，腺癌的间质常有明显的促纤维形成反应，纤维母细胞增生显著。瘢痕癌时，间质纤维化更为明显，有大片瘢痕形成。有的腺癌间质中可有大量淋巴细胞浸润。

    根据腺癌的细胞、组织结构特征，可分为以下6种亚型。

(1)腺泡性腺癌(acinar adenocarcinoma)(图5-47A、B):在腺癌中最常见，占40%。共同的特点是癌组织呈腺泡状或小管状。根据癌组织的分化程度，可分为3级，与其预后相关。

图5-47

A．分化好的腺泡性腺癌   大小不一的腺管状癌组织，由立方状上皮细胞构成；

B．分化差的腺泡性腺癌   癌组织由立方状上皮构成，大部分为实性巢，仅见少数呈腺管状

    【光镜】  癌组织分化好者由大小不等的腺泡状或小管状结构构成，其上皮细胞常为立方状或柱状细胞，有的可产生黏液，胞核圆形或卵圆形，大小较一致，可见小核仁及分裂象，胞浆中等。腺管腔内有的可见蛋白性分泌物。腺管之间有多少不等的纤维性间质，其中有少量淋巴细胞浸润。

    中分化者部分呈腺管状，核呈中度异型性，排列不整齐，多有明显核仁。有的腺管上皮细胞增多呈复层，或有的几乎呈实性巢，仅见一个或多个小腔，间质纤细，富于血管。有的间质中可见大量淋巴细胞和浆细胞浸润。

    分化差者主要由实性巢构成，其中可伴有含黏液的癌细胞，并可见少数或偶见腺泡状结构的癌组织。

    【预后】  分化好者预后较好，5年存活率为16% -22%，分化差者预后较差。

    (2)乳头状腺癌（papillary adenocarcinoma）及伴微乳头结构的肺腺癌( pulmonary adenocarcinoma with a micropapillary pattern，MPPAC)

    1)乳头状腺癌( papillary adenocarcinoma)：真正的乳头状腺癌少见，男性较女性多，平均年龄64.5岁，多为孤立结节，平均直径4. lcm，亦可多发。诊断时45%病例已有淋巴结转移。

    【光镜】  癌组织主要由高柱状或立方状上皮细胞形成较大的乳头状腺管构成（图5-48A），大小、形状极不等，可有或无黏液产生。突出的组织形态特征是含有纤维血管轴心的乳头，亦可再分支，乳头表面被覆的癌细胞异型性显著，胞核较大呈泡状，含有明显核仁。此癌的纤维性间质一般较少，其间常有淋巴细胞浸润，有的可见砂粒体。

    【鉴别诊断】  需与乳头状型细支气管肺泡癌鉴别，后者保持肺泡基本结构，而非大的腺管，虽也有乳头状突起，但表面衬覆上皮为肺泡上皮，而非柱状或立方状腺上皮。免疫组化亦有助于鉴别诊断。

    【预后】均较细支气管肺泡癌差。

    2)伴微乳头结构的肺腺癌( pulmonary adenocarcinoma with a micropapillary pattem，MPPAC)：其组织学表现为无纤维血管轴心的微乳头簇漂浮在肺泡腔或密集的纤维间隙中，常见淋巴结转移，是一种独特类型的肺腺癌，且预后较差。

    【光镜】  组织形恋学上表现为无纤维血管轴心的微乳头簇[微乳头( micropapillary pattern，MPP)]，漂浮在肺泡腔（图5-48B）或小乳头密集在纤细的纤维间隙中(图5—48C)；另外一个变异型表现为无血管轴心小乳头漂浮在衬覆肿瘤细胞的腔内（图5-48D）。单纯的浸润性微乳头癌很少见，常见与其他组织学类型的腺癌混合存在，可出现在几乎所有亚型的肺腺癌中。MPP在肿瘤中所占比例从1% -90%不等，有研究按微乳头所占比例进行分组：无MPP，局灶MPP，中等量MPP以及广泛MPP，各学者划分的比例不一致。

【诊断及鉴别诊断】  诊断要点：①具有特征性的微乳头结构（经典型MPP，即无纤维血管轴心的细胞簇漂浮在肺泡腔或密集在纤维间隙中），微乳头状结构需与乳头状腺癌中的真乳头鉴别，真乳头结构的定义为被覆单层或多层的腺上皮，中心为纤维血管组织的结构；而MPP表现为小的缺乏纤维血管轴心的微乳头簇，免疫组织化学染色显示CD34/CD31阴性；②变异型是指相似的微乳头漂浮在衬覆肿瘤细胞的腔内，类似细支气管肺泡癌；③因MPP易侵犯淋巴管或小静脉，常见淋巴结转移，故MPP在肿瘤中所占比例只要>5%就应在病理诊断中提出来；④MPP可以出现在几乎所有肺腺癌亚型中；⑤免疫组织化学特点：肿瘤细胞巢团、微乳头表面（面向间质侧）EMA、E-cadherin、p-catenin呈阳性表达。此外，MPPAC需与原发于乳腺、膀胱、卵巢或涎腺的浸润性微乳头状癌转移至肺相鉴别，原发于肺的IMPCa免疫组化染色显示TTFl(+)，CK7(+)，CK20（一）；若CK7（一），CK20(+)，则支持结直肠来源的IMPCa;若CK7(+)，CK20(+)，则支持尿路上皮来源的IMPCa;虽然BRST-2在乳腺及涎腺的IMPCa均为(+)，但ER、PR几乎仅在乳腺中呈阳性表达；卵巢的IMPCa WT-1(+)。

          图5-48乳头状腺癌

A．癌组织由较大的腺管构成，有明显的乳头形成；B．微乳头型腺癌无血管轴心的微乳头，漂浮在肺泡腔中( HEx20)；C．微乳头型腺癌无血管轴心的微乳头密集，周围有组织收缩的纤维间隙( HEx20)；D．微乳头型腺癌无血管轴心微乳头漂浮在衬覆肿瘤细胞的腺腔内( HEx20)

         （北京协和医院病理科张静博士提供）

    【治疗及预后】  微乳头为主型的腺癌预后差，即使早期诊断仍然预后不良。对于MPPAC首选的治疗方案还有待于今后的研究。由于这种类型的癌常见淋巴结转移，淋巴管及静脉瘤栓密切相关，具有高度侵袭性，故仅靠手术切除肿瘤明显是不够的。手术及综合性的放、化疗及靶向治疗有助于延长患者的生存期。

    (3)黏液性（胶样）腺癌(muscinous adenocarcinoma)（图5-49A、B）

    【大体】  肿瘤可见于胸膜下，呈分叶状结节，切面呈胶样，黄白色。

    【光镜】  癌组织由极度扩大的肺泡腔隙构成，腔内充满大量黏液，形成黏液湖。分化好的柱状黏液性上皮衬附在增厚的纤维性肺泡壁上。黏液细胞也可形成大小、形状不等的腺样结构，腺管上皮细胞呈柱状，胞浆较透亮，核位于基底部，有的含有黏液。有的见分化良好的癌细胞漂浮在黏液池中。

图5-49黏液性腺癌

A．癌组织由充满黏液的黏液湖及分化好的柱状上皮构成；B．同上放大，柱状黏液上皮核位于基底部

    【免疫组化】  除一般腺癌标记外，癌组织对CDX-2及MUC2呈阳性表达。

    (4)印戒细胞腺癌(signet  ring  adenocarcinoma) (图5-50)：此癌多发生在大支气管，诊断时首先要排除转移性，特别是来自胃肠道的转移性印戒细胞腺癌。

    【光镜】癌组织呈实性团块状，由分化好、胞浆充满黏液的印戒细胞构成，常在支气管软骨附近的间质浸润。根据免疫表型，此癌可分为肠型及肺型印戒细胞腺癌2类，需借助免疫组化来区分，肠型印戒细胞腺癌较常见，而肺型较少见。

【免疫组化】  肠型印戒细胞腺癌，CK20、CDX-2、MUC2呈阳性表达，预后好；而肺型上述3种抗体均为（一），则表达TTF-1及CK7，预后差。

             图5-50印戒细胞腺癌

支气管软骨旁的癌组织由富含黏液的印戒细胞形成实性团

    (5)实性黏液细胞腺癌(solid mucinous cell adenocarcinoma)（图5-51）

    【光镜】  癌组织由分化不等的黏液细胞构成，形成较大的实性团块或癌巢，很少或几乎不形成腺管，间质为中等量纤维组织，将其分隔，与肺组织分界清楚。癌细胞分化好者呈印戒状，核较小偏位，胞浆内充满黏液，呈半透明状，PAS染色呈强阳性；分化较差者，细胞较小，核居中央，胞浆内含有黏液不明显；分化中等者，细胞中等大小，核居中或稍偏位。这些癌细胞相互过渡，无明显分界。核分裂象不多见。

    【电镜】癌细胞胞核奇形，呈蟹足状，胞质内细胞器少，含有大量不同发育阶段的黏液颗粒。成熟的黏液颗粒，大小不等，中等电子密度，可有或无膜包绕。小颗粒可融合为大颗粒。有时可见黏液颗粒从胞质内穿过细胞膜向细胞外排出的现象。

           图5-51  实性黏液细胞腺癌

癌组织由不同分化程度的黏液细胞形成大的实性团，间质较少

    (6)透明细胞腺癌(clear  cell  adenocarcinoma) (图5-52A、B)：肺的透明细胞腺癌极罕见，在日常病理工作中很难见到。近期遇到一例，诊断时须除外转移性肾透明细胞癌的可能。

    【光镜】癌组织位于肺实质，几乎全由立方状、低柱状透明细胞构成，有明确的腺管形成，腔内充满红染的分泌物；癌细胞核圆形，大小一致，位于基底部，胞浆透明，可见核分裂象。间质较少。

    【免疫组化】  癌组织CK18(+)、CK7部分(+)、CK5（一）、NSE（一）。

图5-52透明细胞腺癌

A．癌组织由低柱状透明细胞形成的腺管状结构组成，腔内充有红染的分泌物；B．癌组织CK18(+)

    (7)分泌性腺癌（secretory adenocarcinoma）(图5-53A、B)：分泌性腺癌较少见，WHO肺癌分类中尚无此型腺癌。近些年来，作者遇到多例，癌组织的主要成分与分泌性乳腺癌相似。

    【光镜】  在呈腺样结构或实性巢的癌组织中，许多癌细胞的胞浆内见有大小不等呈嗜酸性的分泌小球，呈圆形均质状，亦可位于细胞外。PAS染色，分泌小球呈强阳性。

            图5-53分泌性腺癌

A．癌组织呈腺管结构，在许多癌细胞内见呈嗜酸性的分泌小球；B．PAS染色，分泌小球呈强(+)

    【免疫组化】  瘤细胞CEA呈阳性，而分泌小球呈阴性。

    【电镜】  癌细胞内的分泌小球位于细胞间或细胞内微腔内，呈均质状。微腔表面见有微绒毛。

    (8)混合性腺癌(mixed adenocarcinoma)：在常规工作中，除可见单纯的上述各种类型的腺癌外，由上述各型腺癌中的任何两种或两种以上的成分构成者亦较为常见，按单一的组织形态类型诊断较困难。如腺癌以某一种组织结构为主，占其肿瘤组织成分的70% - 80%以上时，则以占主要成分的癌组织来命名；如果几种结构的癌组织之间难以区分主次，即可诊断为混合性腺癌，并按所占比例依次注明包括的各种腺癌成分。如混合性腺癌，包括乳头状腺癌及印戒细胞腺癌（图5-54A、B）。

    【免疫组化】  对腺癌的诊断，一般无需进行免疫组化染色，因在光镜下基本上都能作出明确诊断。除非在某些情况下，如鉴别原发性和转移性腺癌，原发性肺腺癌和恶性间皮瘤。肺腺癌对CK7、AEl/AE3、EMA、35βH11、HMFG-2、CEA、Leu-M1及分泌成分(secretory  component)呈阳性反应；甲状腺转录因子TTF-1( thyroid  transcription  factor-l)、E-cadherin亦可阳性，有的可共同表达角蛋白及波形蛋白，对鉴别诊断有一定价值。

    转移性腺癌可表达器官特异性标记，如甲状球蛋白(TG)、前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)、前列腺酸性磷酸酶( prostatic acid phosphatase，PAP)及绒毛素（villin），对鉴别转移性甲状腺癌、前列腺癌及胃肠道腺癌有一定帮助。恶性间皮瘤新近也有一些间皮相关抗原问世，如MS-2761、AMAD-2、thrombomodulin、calretinin及N—cadherin等，在恶性上皮型间皮瘤呈阳性反应，有助于鉴别诊断。

【电镜】  观察腺癌的主要特征是，癌细胞间及细胞内有微腔形成，其表面有微绒毛；癌细胞胞质内见黏液颗粒，为低电子密度、不透明或呈絮状的黏液物质，被一层清楚的膜包绕；不少腺癌具有Clara细胞的分化特征，即在癌细胞胞质内含有嗜锇性致密颗粒。腺癌细胞间可见连接复合体，也可有桥粒连接，但较鳞癌少。分化差的腺癌，要识别上述各种特征较困难，应注意识别其中间型细胞。少数腺癌亦可伴有神经内分泌分化，即在少数癌细胞胞质内，尚可见神经分泌颗粒。  

 图5-54混合性腺癌

A．乳头状腺癌成分；B．同上例，印戒细胞腺癌成分

    4．腺鳞癌( adenosquamous  carcinoma) (图5-55A、B)  腺鳞癌是指在同一个肿瘤内有明确的腺癌和鳞癌两种成分并存，其中的一种成分最少要占整个肿瘤的10%。故腺鳞癌的诊断应建立在对手术切除标本进行全面检查的基础上。如果在鳞癌组织中偶见含有产生黏液的细胞巢，或在腺癌组织中含有小的鳞状分化灶，均不能诊断为腺鳞癌，则应按其主要成分来命名。光镜下诊断的腺鳞癌并不多见，约占肺癌的2%，大多数患者有吸烟史。

    【大体】  腺鳞癌大多位于外周部，且常伴有瘢痕形成。

    【光镜】  腺鳞癌含有明确的腺癌及鳞癌两种成分，二者的比例各异，或一种占优势，成二者比例相等。其组织形态特征如在鳞癌及腺癌中所述，二者均可表现为分化好的、中分化的和分化差的，但两种成分的分化程度并非一致，而是相互组合。两种成分可相互分开而无联系，或相互混杂在一起。此外，有的尚可见大细胞癌的成分，间质如同鳞癌或腺癌，可有炎细胞浸润。有学者报道，腺鳞癌的间质中可见细胞外嗜酸性物质沉着，类似淀粉样物质。电镜观察显示，此物质不是淀粉样物质，而具有基底膜样物质及胶原的特征。

    【电镜】  观察发现，肺的腺鳞癌特别是在分化差的癌中远比光镜诊断者为多，可达近20%。电镜下，发现癌细胞具有分别向腺癌或鳞癌分化的超微结构特征，也可在同一个癌细胞内见有两种分化特征。

    【免疫组化】  与鳞癌和腺癌两种成分表达者相同。

                 图5-55腺鳞癌

A.癌组织包含腺癌及鳞癌两种成分，左上为鳞癌，右为腺癌；B．癌组织包含两种成分，左为鳞癌，右为腺癌 

 【鉴别诊断】  包括鳞癌、腺癌伴有上皮鳞化及高度恶性分化差的黏液表皮样癌。主要是后者与具有分化差成分的腺鳞癌的鉴别。黏液表皮样癌发生在近侧大支气管内，呈外生性，突入腔内，由表皮样细胞及黏液细胞杂乱混合构成，呈不规则片块，或有腔隙形成，杯状细胞通常散布在细胞巢内，而不形成腺管，亦无单个细胞的角化及鳞状细胞珠形成。而腺鳞癌多位于外周部，可见角化或细胞间桥。

    5．大细胞癌( large  cell  carcinoma)（图5-56A、B）大细胞癌亦可称为大细胞未分化癌，它是一种由具有大核、核仁明显、胞浆丰富、境界清楚的大细胞构成的癌。它不具有鳞癌、腺癌或小细胞癌的任何形态学特征，即光镜下癌细胞大，未见有任何特异性分化特征时，始可诊断为大细胞癌。

          图5-56大细胞癌

A．癌组织呈大小不一的实性巢，间质稀少；B．癌组织呈实性巢，癌细胞大，核仁显著

    【临床表现】  它约占肺癌的10% - 20%，大约50%发生在大支气管。几乎所有患者均为吸烟者，平均年龄近60岁。影像学上大细胞癌可为中央型或外周型。

    【大体】  肿瘤通常较大，直径一般大于3cm，坏死广泛且常见。可侵及胸膜及其邻近的组织。

    【光镜】癌组织常呈紧密分布的实性团成片块，或弥漫分布呈大片，无腺、鳞分化特征。癌细胞较大，胞浆中等或丰富、淡染，或呈颗粒状，或略透亮；核呈圆形、卵圆形或不规则形，有的呈多形性，染色质呈泡状或细颗粒状，核分裂象易见。有的可出现局灶性巨细胞，其胞核可比静止期淋巴细胞大3-4倍。大细胞癌组织坏死常见，且较广泛，而间质较少。有的大细胞癌可能见少数黏液阳性的细胞。如经黏液染色并淀粉酶消化后，见有丰富的产生黏液的细胞，则应诊断为实性腺癌伴黏液形成。

    【免疫组化】  AEI/AE3几乎全部阳性，EMA70%阳性，35βH11近70%阳性。部分病例亦可表达EMA、CEA、CK7及vim。

    免疫组化及电镜观察：大细胞癌的分化表型并无特征性，大多表现为腺分化，也可为鳞分化。有少数大细胞癌具有腺、鳞、神经内分泌三相分化表型。如有的表现为神经内分泌分化占优势，可称为大细胞神经内分泌癌，将其归入神经内分泌癌。故从分化表型上看，大细胞癌在一定意义上是一种混杂类型( miscellaneous category)；在另一种意义上，它是一种暂时的类型( temporary category)。

    大细胞癌的变异型( variants)：

    (1)透明细胞癌(clear cell carcinoma) (图5-57A、B)：肺原发性透明细胞癌极罕见，故在诊断此癌时，应先排除来自肾、甲状腺及涎腺等的转移性透明细胞癌。另外，因在肺鳞癌、腺癌中有的可出现局灶性透明细胞变，不能诊断为透明细胞癌，只有当透明细胞占癌组织的50%以上，又无腺、鳞分化特征时，始可诊断为透明细胞癌。

【光镜】  由透明细胞构成的癌组织占优势成分，常呈实性片块，癌细胞较大，呈多角形，境界清楚，胞浆呈透明状，或呈泡沫状，核较大，异型性明显，形状不规则，核仁显著，可见分裂象。组织化学染色证实，癌细胞内常含糖原，也可不含糖原，无黏液。

图5-57透明细胞癌

A肺穿组织见癌组织由透明细胞构成，呈实性巢，间质较少；B癌组织由透明细胞构成，呈实性巢，间质较少 

    【电镜】  透明细胞癌无特征性超微结构，大多具有腺癌或鳞癌的分化表型特征，有的为未分化性大细胞癌。

    (2)巨细胞癌(giant  cell  carcinoma) (图5-58A、B)：此癌罕见，大多位于肺外周部，也可为中央型。患者为吸烟者。当确诊时，多形成巨块，大者可达15cm，并广泛侵袭和转移。此癌具有向胃肠道转移的倾向。

【光镜】癌细胞巨大，多形性明显，除单核、双核及多核奇异形瘤巨细胞外，大多呈多角形，或相互结合成小巢，或结合不良，松散分布，犹如肉瘤。无论单核还足多核癌细胞均含有一个或多个核仁，偶见核内包涵体。癌细胞之间，常见有大量炎细胞浸润，除淋巴细胞外，尤以中性粒细胞为著。有的癌细胞胞浆内充满中性粒细胞，称之为中性粒细胞侵入癌细胞( emperipolesis)。有些病例，可见有腺样分化灶或类似绒癌的结构。在30%-40%的病例，可伴有梭形细胞癌成分。      

图5-58

癌细胞巨大，形状不一，有双核、多核奇异形瘤巨细胞；B.癌细胞巨大，其间有多量中性粒细胞浸润，并侵入癌细胞内

    【免疫组化】  与大细胞癌类似，癌细胞通常显示AEl/AE3、CAM5.2阳性，有的波形蛋白亦阳性，EMA偶尔阳性。

    【电镜】  巨细胞癌特征性的超微结构是癌细胞有丰富的线粒体，涡旋状张力微丝样纤维及多对中心粒。有些病例与大细胞癌一样，亦可显示腺分化或鳞分化特征，以腺样分化者为多。

    作者发现数例巨细胞癌无论在免疫组化还是超微结构上，均显示神经内分泌分化特征，可称之为巨细胞神经内分泌癌，将其从巨细胞癌中分出，归为神经内分泌癌的第5型（详见本节神经内分泌癌）。

    (3)梭形细胞癌(spindle  cell  carcinoma) (图5—59)：单纯的梭形细胞癌非常少见，但它常见于构成多形性癌的成分之一。它和多形性癌具有相同的侵袭行为。巨细胞癌瘙细胞巨大，其间有多量中性粒细胞浸润，并侵入癌细胞内

         图5-59梭形细胞癌

癌细胞梭形，呈巢状，主间质尚可区分

    【光镜】  癌组织主要为梭形细胞成分，具有肉瘤样生长方式，主间质分界不清，常与非肿瘤性结缔组织成分混合。癌细胞常具有明显的多形性，可见异常分裂象。如肿瘤组织中尚含有鳞癌、腺癌、巨细胞癌或大细胞癌成分，则应诊断为多形性癌。

    【免疫组化】  梭形细胞成分CK呈阳性表达，如角蛋白呈阴性，则难以与肉瘤区分，应做其他免疫组化，进一步明确诊断。

    (4)多形性癌(pleomorphic carcinoma)（图5-60A、B）：此癌是一种分化差的癌，癌组织可由多种类型的癌混合构成，其中常见的是梭形细胞癌和（或）巨细胞癌成分，至少占癌组织的10%以上；而大细胞癌灶亦较常见，亦常伴有鳞癌或腺癌成分。

    【免疫组化】  梭形细胞成分如显示上皮性标记keratin、EMA阳性，可证实为癌分化，如为阴性，则需与癌肉瘤鉴别。

         图5-60多形性癌

A．巨细胞癌部分；B．梭形细胞癌部分

    【鉴别诊断】  免疫组化及电镜观察，有助于把多形性癌和癌肉瘤区别开来。癌肉瘤的上皮成分无论是鳞癌、腺癌还是大细胞癌，上皮性标记呈阳性表达，而梭形细胞成分上皮性标记阴性，vimentin呈阳性。如含有其他异质性恶性成分如骨、软骨、横纹肌等，诊断为癌肉瘤更无问题。

    6．淋巴上皮瘤样癌(lymphoepithelioma-like carcinoma)(图5-6IA、B）  此癌在多方面与发生在鼻咽部的淋巴上皮癌相同，在肺较罕见，但有报道，在远东地区较多见。肿瘤多位于肺实质内。有人在癌组织的石蜡切片上，用原位杂交技术检测EBER，癌细胞显示强的核信号，提示EBV在此型肺癌的发病中可能起作用。

    【光镜】  癌的组织形态与鼻咽部淋巴上皮癌完全相同。癌细胞大，胞浆中等量，核呈泡状，核仁十分明显，形成大小不等的片块或呈巢。这些未分化的癌细胞巢无腺、鳞分化特征，被有多量淋巴细胞、浆细胞浸润的纤维性间质包绕，癌巢内亦有淋巴细胞浸润。

【免疫组化】AE1/AE3、高分子量角蛋白大部阳性表达，低分子量角蛋白、CK7、EMA、vim少部分阳性，NSE、CgA、Syn少数细胞呈阳性表达。

图5-61  淋巴上皮瘤样癌

A．癌巢内及间质中有多量淋巴细胞浸润；B癌细胞核呈泡状，核仁明显

（二）来自细支气管肺泡上皮的癌——细支气管肺泡癌

    在我国，细支气管肺泡癌( bronchioloalveolar carcinoma，BAC)占肺癌的比例较国外为高，约占肺癌的20%。男性为多，发病高峰年龄在40 - 60岁。现已确定，BAC是一种异源性肿瘤，它可发生自细支气管的Clara细胞、Ⅱ型肺泡上皮细胞及化生的黏液细胞。在临床、病理表现上，它具有与一般腺癌不同的特征，故把它从一般腺癌中分出来，成为肺癌中能独立存在的一大类型。50%以上的患者为无症状的外周部孤立结节，常因其他原因进行胸部影像检查时偶然发现。有些孤立结节型BAC生长缓慢，经数年而无播散；但也有最初为孤立结节，可迅速发展出现卫星转移灶，进而播散至双侧肺者。少数病例在影像学上呈大叶性实变。弥漫型BAC是唯一可引起患者进行性呼吸困难的肺癌。

    1．BAC的大体形态   可分为3型：

    (1)孤立结节型（图5-62）：均在肺的外周部，位于肺膜下，为直径0.7 -4.5cm的孤立结节，呈圆形或略分叶状，呈灰白色，一般无出血、坏死；有的肿瘤中央可发生纤维化，形成瘢痕，并有炭末沉着，可致肺膜表面呈肚脐样凹陷。

图5-62细支气管肺泡癌孤立结节型大休观

   在肺尖部肺膜下有一单个癌结节，边缘稍不整

    (2)多发结节型（图5-63）：瘤组织形成多数大小不等的结节，散布于肺的一叶或多叶，甚至双侧肺。

图5-63细支气管肺泡癌多发结节型大体观

    在肺实质内有多数大小不等的癌结节

(3)弥漫型：瘤组织常累及整叶或多叶肺脏，使肺实质实变，犹如大叶性肺炎。黏液细胞性BAC的切面呈胶样半透明状，有黏液样物质产生，且瘤体较非黏液细胞性BAC大且更多灶，也是导致弥漫型BAC的常见原因。

    2．BAC的基本组织形态  它们常具有以下共同组织形态特征：

    (l)肿瘤细胞大多在原有的肺泡壁上生长，故瘤组织基本保持原有肺泡结构，可称为肺泡型( alveolar  type)；少数呈乳头状结构，突入肺泡腔内，可称为乳头状型( papillary type)。

    (2)瘤细胞大多分化好，呈单层立方状或柱状，大小、形状一致，如钉突状或灯泡样挂在肺泡表面；分化差者少见，瘤细胞可呈复层，或具有多形性，大小、形状不等，排列较零乱，核分裂象可见。

    (3)肿瘤性肺泡的间质通常无促纤维形成反应，故肺泡壁一般不增厚，或仅有轻微增厚，常伴有淋巴细胞浸润，这与一般的腺癌完全不同。

    (4)常见细支气管上皮部分正常、部分癌变或被癌细胞代替现象（图5-64）。

    图5-64细支气管肺泡癌

癌组织中的细支气管部分上皮正常，部分上皮癌变

    (5)在邻近癌组织旁的肺实质内，可见卫星癌结节。在BAC组织中可见单个瘤细胞、呈腺泡状或乳头状的瘤细胞游离存在，这可能与肿瘤沿气道播散有关。

    (6)有的癌细胞可见核内包涵体，为均质红染的圆形小体。PAS染色包涵体呈阳性，Machiavellos染色呈鲜红色。

    (7)在非黏液性BAC中，有时在肺泡腔内可见砂粒体、多核巨细胞或瘤巨细胞。

  (8)瘤组织易侵及胸膜（图5-65）。

图5-65  细支气管肺泡癌

癌组织侵及胸膜呈腺样结构

    3．BAC的组织学类型  根据光镜、免疫组化及电镜观察，BAC依细胞分化特征，可分为4种亚型：

    (1) Clara细胞型(Clara cell type)（图5-66A -C）  此型是最常见的BAC，约占非黏液细胞型的90%。

    【光镜】  在光镜下要准确识别Clara细胞或Ⅱ型肺泡细胞是困难的。Clara细胞分化好者，瘤组织大多呈肺泡结构，少数可呈乳头状，并有二级或三级分支。瘤细胞衬覆于肺泡或乳头表面，呈柱状或钉突状，其顶端突出，胞浆多呈嗜酸性，核位于细胞基底部或顶端，呈圆形或卵圆形，大小一致，排列较整齐。有的病例瘤细胞可出现不同程度的异型性，核及核仁增大，排列不整，可见核分裂象。PAS染色，在细胞浆顶端及胞浆内可见阳性颗粒。

    【免疫组化】  诊断BAC 一般不需要做免疫组化，Clara细胞分化者，可染Clara细胞抗原。另外，a-AT及CEA染色，癌细胞胞浆均呈阳性反应。

    【电镜】  瘤细胞表面有少量微绒毛，胞浆顶端突入肺泡腔，其中有单位膜包绕的致密颗粒散在，直径600 -1500nm，其中央为一均质的电子致密核心。

    图5-66细支气管肺泡癌．Clara细胞型

A．癌组织呈肺泡型，癌细胞呈柱状或钉突状；B．同上病例，免疫组化染色：癌细胞a，-AT阳性；

C．Clara细胞型的超微结构癌细胞表面有少量微绒毛，顶端胞质内含致密颗粒   

    (2)Ⅱ型肺泡细胞型（typeⅡpneumocyte type)(图5—67A、B)：此型BAC较少，不及非黏液细胞型的10%。

图5-67细支气管肺泡癌，Ⅱ型肺泡细胞型

A．癌组织呈肺泡型，癌细胞呈圆顶状，核位于细胞顶端；B．Ⅱ型肺泡细胞型的超微结构癌细胞表面有少量微绒毛，胞质内见多数发育不同阶段的板层小体

【光镜】瘤组织结构与Clara细胞型基本相同，瘤细胞呈立方状或圆顶形，胞浆呈细小空泡状或明显的泡沫状，胞核多位于细胞顶端，核内包涵体较常见。PAS染色瘤细胞胞浆内见有PAS阳性颗粒。

    【免疫组化】  瘤细胞对表面活性物质阿浦蛋白( SAP) SSlgG、SPA/B及Ⅱ型肺泡细胞抗体呈阳性反应。KP16D蛋白呈阳性反应。

    【电镜】瘤细胞表面有发达而整齐的微绒毛，胞浆内见有较多的不同发育阶段的板层小体，可见分泌颗粒、多泡小体及发育成熟的嗜锇性呈分层状的板层小体。

核内包涵体由直径为40nm的分支状微管构成，具有特征性。

    (3)黏液细胞型(mucinous cell type)（图5-68）

图5-68  细支气管肺泡癌，黏液细胞型

分化好的黏液性癌细胞，似出芽状衬覆在肺泡表画，肺泡腔内充满黏液

    【光镜】瘤组织基本上保持肺泡结构，瘤细胞衬覆于肺泡表面生长，毫不破坏肺泡间隔。一般为分化好的高柱状黏液细胞或杯状细胞，胞浆内充有多少不等的黏液，呈透明或泡沫状；胞核大小、形状一致，可见核沟，位于基底部，分裂象罕见。也可有瘤细胞核具有较大程度异型性的黏液细胞型BAC。有时在正常肺泡内仅见少数几个黏液细胞，成排或如出芽状衬于肺泡表面。癌细胞不侵及间质。肺泡腔内常充满大量黏液，甚至在离癌细胞巢有相当距离的肺泡内亦有丰富黏液，其中常见有吞噬黏液的巨噬细胞及少数中性粒细胞。

    PAS及Alcian蓝染色，瘤细胞均呈强阳性。在经皮肺穿的小活检组织中，如黏液性瘤细胞沿肺泡间隔生长，与肺泡上皮突然分界，即使细胞分化很好，未见细胞学的异型性及核分裂象，也有助于作出黏液细胞型BAC的诊断。

    【电镜】  瘤细胞胞浆顶端可见多量大小不一的圆形、卵圆形黏液颗粒，直径200 - 1200nm，为低电子密度的凝絮状物质。

    (4)混合细胞型(mixed cell type)（图5-69A、B）：此型BAC非常少见。瘤组织沿肺泡壁生长，瘤细胞含有上述3型中的任何两种细胞成分（即非黏液细胞及黏液细胞），即为混合型。

    4．BAC的变异型   近些年来，作者遇到一些BAC病例，不同于常见BAC的组织形态，其组织形态特殊，前所未见，经查文献亦未见有报道。这些病例均经多项免疫组化（CK7、TTF-1、SPA/B、CEA等）及特殊染色证实，癌细胞均在肺泡腔内生长，主要为Ⅱ型肺泡细胞，表明为Ⅱ型细胞型BAC的变异类型。

(l)透明细胞型BAC( clear cell BAC)（图5-70A、B）：癌组织保持肺泡结构，除见少量非黏液性BAC的组织结构外，主要是附在肺泡壁的癌细胞胞浆透明为其特点，免疫组化癌组织SPB呈阳性，TTF-l(+)。   

图5-69细支气管肺泡癌，混合细胞型

A．胸膜下癌组织由非黏液细胞及黏液细胞混合构成；B．癌组织由非黏液细胞及黏液细胞混合构成，局部间质浸润

    （威海市立医院病理科徐翠兰主任提供）

图5-70细支气管肺泡癌，透明细胞型

A．BAC癌细胞的胞浆呈透明状；B癌组织SPB呈阳性

    （解放军304医院病理科陆江阳主任提供）

    (2)实性型BAC( solid BAC)（图5-71A -C）：少部分癌组织保持肺泡结构，呈典型的BAC，并见细支气管部分上皮癌变现象；绝大部分癌组织在肺泡内呈实性结构，并向周围肺组织扩展。免疫组化CD34及SMA清楚显示肺泡结构，肺泡内实性癌组织ITF-1呈阳性、SPB呈阳性，证实为Ⅱ型肺泡细胞，可认为是一种罕见的实性型BAC。

    (3)脱屑型BAC( desquamative  BAC)（图5-72A -E）：癌组织亦保持肺泡结构，但由Ⅱ型肺泡上皮构成的癌细胞，大都从肺泡壁脱落至肺泡腔内，充满肺泡，犹如脱屑性肺炎；癌细胞有一定异型性，胞核圆形，核浆比例增大，其间见散在的巨噬细胞。

    【免疫组化】SMA显示正常的肺泡轮廓，肺泡腔内的瘤细胞CK(+)、TTF-1(+)、SPB(+)、CD68（-）、巨噬细胞CD68(+)。

    (4)腺泡型BAC( acinar BAC)（图5-73A -C）：腺泡型BAC十分罕见，作者曾先后遇到3例，均为年轻人，2男、1女，分别为38岁、24岁及37岁，3例肿瘤均靠近胸膜，分别位于左肺下叶、左肺上叶及左肺上叶，其大小分别为3.5 cm×3. 5cm×2.Ocm、3.Ocm×3.Ocmx2.Ocm及6.Ocm x6. Ocm×5. Ocm，切面实性呈黏液感。

    【光镜】3例癌组织形态基本相同，均保持正常肺泡结构，肺泡腔内充满黏液；主要由黏液细胞和非黏液细胞混合构成大小稍不等的腺泡状癌组织，游离在肺泡腔内，癌细胞分化好，核分裂象罕见，亦见细支气管部分上皮正常，部分被腺泡状癌组织取代；PAS染色黏液性癌细胞及肺泡腔内黏液均呈强阳性。第2例及第3例局部肺泡腔内癌组织略呈实性，且有间质浸润，第2例支气管旁淋巴结转移。

    【免疫组化】肺泡腔内的腺泡状瘤组织CK7呈(+)、TTF-1(+)、SPB(+)。3例癌细胞Ki-67阳性率均甚低<5%。  

 图5-71细支气管肺泡癌，实性型

A．癌组织在肺泡腔内呈实性结构；B．免疫组化TTF-1阳性；C．实性癌组织SPB呈阳性

    图5-72 (1)  细支气管肺泡癌，脱屑型

A．在肺泡腔内充满剥脱的癌细胞，犹如脱屑性肺炎；B．免疫组化SMA阳性，显示完好的肺泡结构，腔内充满癌细胞  

   图5-72(2)  细支气管肺泡癌，脱屑型

C．肺泡腔内癌细胞TTF-1呈阳性表达；D．肺泡腔内癌细胞SPB呈阳性表达；E．肺泡腔内巨噬细胞CD68(+)，癌细胞（一）

       图5-73 (1)  细支气管肺泡癌，腺泡型

A．在小支气管周围充满黏液的肺泡腔内，见呈游离状态的腺泡状癌组织；B．腺泡状癌组织由黏液细胞及非黏液细胞混合构成图5-73(2)  细支气管肺泡癌，腺泡型    C．腺泡状癌组织SPB呈阳性表达

（九江医学院附属医院病理科徐晓主任提供）

       图5-74细支气管肺泡癌，硬化型

A，胸膜下BAC，其间质普遍纤维组织显著增生，肺泡壁明显增厚；B．BAC间质纤维组织显著增生，肺泡壁明显增厚

    (5)硬化型BAC( sclerosing BAC)（图5-74A、B）：有极少数BAC病例，间质纤维组织显著增生，淋巴细胞胞浸润，致肺泡壁明显增厚，或伴有透明变性，甚至形成瘢痕组织，可称为硬化型BAC。

    【免疫组化】BAC上皮细胞TIF-1(+)。

    5．关于BAC的中国共识[38] 2006年3月在第3届中国肺癌高峰共识会上，全国40多位临床、放射、病理专家，讨论了BAC的诊断和治疗，形成对BAC的以下共识。

    根据临床工作的需要，病理组织学上，将BAC分为：

    (l)单纯的BAC（无间质、血管及胸膜侵犯）；

    (2) BAC伴局部间质浸润；

    (3)具有BAC特征的腺癌(侵犯间质、血管、胸膜的

BAC)（图5-75A -E）。

    这一共识，解决了长期以来WHO将只要有浸润的BAC即诊断为腺癌的问题。如非黏液细胞型孤立结节BAC，直径小于2cm，又无间质浸润，可视为早期BAC．即原位BAC（图5-76A、B）。

    【预后】  BAC患者的预后差别较大，与其大体及镜下类型、淋巴结有无转移有关。早期BAC手术切除可治愈，无需附加其他抗癌治疗；黏液型BAC倾向形成卫星结节和肺炎型者，其预后较非黏液型者差；具有BAC特征的腺癌，其预后好于单纯的腺癌，且BAC成分越多，预后亦越好。BAC亦可发生转移（局部淋巴结或血路转移），但较其他肺癌为少。我们曾遇到一例80多岁老人，患BAC后既未手术切除，亦未化疗和放疗，长期带瘤生存达8年之久，最后终因BAC转移病故。

    【鉴别诊断】  在病理诊断上，需要与BAC进行鉴别诊断的疾病，主要有两方面的问题。

    (1)与良性病变的鉴别：有肺泡上皮不典型增生、肺泡上皮乳头状腺瘤、硬化性血管瘤等。  

               图5-75具有BAC特征的腺癌

A．位于胸膜下的BAC，部分呈小乳头状；B．同上例，癌组织保持肺泡结构，癌细胞衬覆于肺泡表面；C．同上例，细支气管部分上皮正常，部分癌变；D．同上例，癌组织广泛侵至间质，呈腺癌样；E．同上例，浸润至肺间质的腺癌样组织，纤维组织显著增生  

                图5-76  早期BAC

A．位于肺实质的微小BAC，直径小于1.Ocm．间质淋巴细胞浸润；R同上放大，癌组织肺泡壁增厚，间质淋巴细胞浸润

    (2)与其他癌的鉴别：乳头状腺癌、黏液性腺癌及来自乳腺、胃肠道、胰腺、前列腺、子宫内膜等的转移性腺癌。

    6. 2011年国际多学科关于肺腺癌的新分类  2011年，国际肺癌研究协会( IALC)、美国胸科学会(ATS)及欧洲呼吸学会( ERS)共同提出了关于肺腺癌分类的新观点

( IALC/ATS/ERS, Classi6cation of lung adenocarcinoma in resection specimen.J Thrac Oncol,2011,6:244-285.)，其中最主要的是，将BAC的命名从肺癌分类中删除，而归类为不同类型的腺癌，并明确了各型腺癌的诊断标准，以利临床一病理对肺癌进行诊断时掌握。同时，提出了按肺切除标本及小活检组织的不同，分别分类，则有助于解决活检小标本在诊断肺癌类型时遇到的疑惑问题。现介绍如下，供在实际工作中参考。

    (l) IALC/ATS/ERS对切除标本肺腺癌的分类(表5—4)。

    (2)世界卫生组织(WHO) 2004年版分类与国际肺癌研究协会／美圉胸科学会／欧洲呼吸学会( IALC/ATS/ERS)小活检／细胞学肺癌的分类对应关系（表5-5）。

  表5-4 IALC/ATS/ERS对切除标本肺腺癌的分类

浸润前病变

      不典型腺瘤性增生

      原位腺癌（≤3cm，原先的BAC）

          非黏液性

          黏液性

          混合性

微浸润性腺癌（≤3cm，贴壁生长为主的BAC，伴有≤  5mm的5mm的浸润）

       非黏液性

       黏液性

       混合性

浸润性腺癌

      贴壁生长为主（原先的非黏液性BAC，伴有>5mm的浸润）

      腺泡状生长为主

      乳头状生长为主

      微乳头生长为主

      实性生长为主伴黏液分泌

侵袭性( invasive)腺癌的变异型

      侵袭性黏液性腺癌（原先的黏液性BAC）

     胶样型腺癌

      胎儿型腺癌（低级别、高级别）

      肠型腺癌

  注：引自IALC/ATS/ERS, Classification  of lung  adenocarcinoma in  resection  specimen.J  Thrac  Oncol .201 l,6:244-285.

（三）来自神经内分泌细胞的癌——神经内分泌癌

    由神经内分泌细胞发生的恶性肿瘤，统称为神经内分泌癌( neuroendocrine carcinomas，NEC)。关于神经内分泌癌的类型，有了很大的发展。1991年Travis等提出了大细胞神经内分泌癌的诊断标准。1993年作者报道了巨细胞神经内分泌癌。至此，根据瘤细胞分化程度及细胞形态，现已确定神经内分泌癌至少有5种类型。其共同的特征是：①瘤组织无论分化程度如何，均有相对特征性的组织结构。分化好和中分化的瘤组织，常呈器官样结构( organoid  pattern)，可见菊形团或菊形团样结构。②瘤细胞对神经内分泌标记NSE、CgA、Syn、CD56、S-100、Leu-7等及多种激素可呈阳性表达。③电镜下，瘤细胞内可见多少不等的神经分泌颗粒( neurosecretory granules，NSG)。

    在10% - 20%的非小细胞肺癌(NSCLC)中，虽然在光镜下形态学上不显示神经内分泌分化特征，但经免疫组化及电镜观察证实，部分瘤细胞具有种经内分泌分化特征。这可称为非小细胞癌伴神经内分泌分化( NSCC-NE)，不能归入神经内分泌癌。已如前述鳞癌伴神经内分泌分化。非小细胞肺癌伴神经内分泌标记的表达，可能提示是一种不利于预后的因素。

   现将5种神经内分泌癌的组织形态特征简述如下。

    1．类癌(carcinoid)  亦称典型类癌(typical carcinoid，TC)，来源于支气管黏膜上皮及黏膜下腺体中的神经内分泌细胞。约占原发肺肿瘤的1%-2%。此癌可看作分化好的、低度恶性神经内分泌癌。

    【临床表现】  患者就诊时大多无症状，9%的患者在外科手术或尸检时偶然发现。肺部症状依肿瘤发生的部位而异，中央型类癌玎致阻塞性肺炎、咯血，在X线胸片上偶然发现的外周型类癌可无症状。患者无性别差别，平均年龄55岁，也是儿童及青春期常见的肿瘤。部分患者可伴有类癌综合征、库欣综合征等。

    根据肿瘤部位及镜下形态特点，可分为3型：

    (1)中央型类癌（图5.77A~C）：最常见，约占60%~80%，多见于成人。

    【大体】  因肿瘤多在支气管内生长，多呈光滑、圆凸的息肉状肿块，突入大支气管腔内，平均直径3.1 cm(0.5~10cm)；有的可侵至软骨板外及周同肺实质。若肿瘤内有化生骨形成则较硬或有沙砾感。肿瘤远侧的肺实质可见阻塞性肺炎的改变。

    【光镜】  典型类癌的诊断并无困难，癌细胞中等大小，大小与形状十分一致，并呈器官样结构为其显著特征。

胞核圆形或卵圆形，位于中央，染色质细而分布均匀，核仁不明显，分裂象罕见或无；胞浆量中等，呈透明或微嗜酸细颗粒状。癌细胞通常排列成实性片块、条索、小梁状、带状、栅栏状，亦可见小的腺样或菊形团样结构及真假乳头。这些组织形态常为局灶性，大多数肿瘤具有一种以上的组织形态，常混合存在。间质富于毛细血管，可见明显透明变性，偶见钙化、骨化及淀粉样物质沉着。一般无坏死。有时可见血管侵袭现象，但并非转移的可靠指标。有人报道瘤组织可呈弥漫性浸润形态，应除外甲状腺髓样癌转移的可能，因其在形态上类似多灶性类癌。肿瘤细胞黏液染色通常呈阳性（腺腔可呈灶状阳性）。

    【免疫组化】  类癌对CK、5-HT、NSE、CgA、Leu7、Syn及NF等具有不恒定的反应性，其中NSE、CgA、Syn阳性有助于与其他类型肺癌鉴别。新近报道，有一种新的标记物MAP-2( microtubule associated protein-2)对肺的类癌及小细胞癌是敏感的、特异的，阳性率分别为100%和98%。此外，一些肽类激素如生长抑素、蛙皮素、GRP、胃泌素、P物质、胰多肽、VIP、ACTH及降钙素等可在有些类癌中表达。如果类癌CEA表达阳性，提示其具有较强的侵袭性，易发生淋巴结转移。中央型类癌TTF-I（-）。

    【电镜】  类癌细胞的细胞器发达，内含较多神经内分泌颗粒，其直径为50 - 500nm不等，并可见微丝、微管，偶见纤维性包涵体。细胞基底部可见完整的基膜，有的细胞表面可见微绒毛。印戒细胞类癌电镜下可见数量不等的黏液颗粒及神经内分泌颗粒（图5-77D）。

              图5-77中央型类癌

A．癌组织弥漫成片，瘤细胞大小、形态一致；B．同上例，免疫组化染色，癌组织CgA呈阳性；C．癌组织呈小梁状结构 

    D．类癌的超微结构  癌细胞的细胞器丰富，胞质内含大小一致的神经分泌颗粒x5000

    类癌的特殊类型：

1)嗜酸细胞类癌( oncocytic carcinoid)（图5-78）：癌细胞较大，大小一致，胞浆丰富，呈嗜酸性颗粒状，胞核呈圆形，位于细胞中央。具有与典型类癌相同的组织结构。电镜下，胞质内除含有神经分泌颗粒外，尚有大量线粒体存在。

    图5-78嗜酸细胞类癌

     癌细胞胞浆丰富，呈嗜酸性

2)梭形细胞类癌(spindle cell carcinoid)（图5-79）：大多为外周型类癌，瘤细胞以梭形细胞为主，大小一致。须与纤维性间皮瘤及平滑肌瘤鉴别。平滑肌瘤排列成束，纵横交织，而类癌排列无规律，且细胞有一定程度多形性，主间质分界清楚。当瘤内出现淀粉样物质及黑色素时，则需要与转移性黑色素瘤鉴别。免疫组化有助于把它们鉴别开来。

图5-79梭形细胞类癌

癌细胞呈短梭形，无定向排列，主间质清楚，见肥大细胞

    3)透明细胞类癌( clear cell carcinoid)（图5-80A -C):肿瘤的组织结构及细胞形态与典型类癌相同，可在肺实质内形成细胞巢，瘤细胞大小、形态均一，其特征是胞浆透亮，核圆形、规则，居中央。

    【鉴别诊断】  此型类癌须与肺的透明细胞瘤及原发性和转移性透明细胞癌鉴别。免疫组化有助于鉴别诊断，透明细胞类癌同样神经内分泌标记如Syn、CgA、NSE等可呈阳性表达，而透明细胞瘤及透明细胞癌则否。

              图5-80透明细胞类癌

A．支气管黏膜上皮下成巢的癌组织，由透明细胞构成；B．成巢的癌组织，癌细胞形态一致，浆透明；C．癌组织Syn(+)

    4)印戒细胞类癌( signet ring cell carcinoid)：癌组织具有类癌特征，多呈实性巢或片块，癌细胞大小规律，核偏位，胞浆淡染，呈印戒状，PAS染色呈阳性。免疫组化神经内分泌标记阳性有助于明确诊断。

    【鉴别诊断】  要与实性黏液细胞癌相鉴别。后者PAS亦呈阳性，但神经内分泌标记呈阴性。          

5)乳头状类癌( papillary  carcinoid)（图5-81）：癌组织除具典型类癌的某些结构外，乳头状结构较突出，瘤细胞立方状或低柱状，衬覆于乳头表面，有的乳头可见纤维血管轴心。要确定诊断必须借助于免疫组化，NSE、CgA、Syn等可呈阳性。

                 图5-81乳头状类癌

癌组织呈乳头状及实性腺样结构

    【鉴别诊断】  此型类癌需与有乳头状结构的其他良、恶性肿瘤相鉴别，如来自肺泡Ⅱ型细胞的肺乳头状瘤、乳头状细支气管肺泡癌、乳头状腺癌等；也需与有乳头状结构的转移癌（甲状腺、卵巢、结肠）鉴别。免疫组化及电镜观察有助于与上述其他肿瘤的鉴别。

    (2)外周型类癌(peripheral  carcinoid)（图5-82A、B）：发生自细支气管上皮内的神经内分泌细胞，故多位于肺外周胸膜下肺实质内，呈多个结节，平均直径2. 4cm(0.5 ~6cm)，约1/3病例可在肺内呈弥漫性浸润而呈多灶性小结节。

    【大体】肿瘤结节无包膜，质地均一，呈灰白色至黄褐色，平均直径2. 4cm(0.5 ~ 6cm)，有些病例可见出血灶。

    【光镜】癌细胞呈梭形或卵圆形，排列无规律，纵横交织，且细胞有一定程度的多形性，可见核分裂象。肿瘤的主间质分界清楚，有时见淀粉样物质沉着及黑色素，不要误为转移性黑色素瘤。

    【鉴别诊断】  免疫组化及电镜观察可将其与转移性黑色素瘤鉴别开来。外周型类癌除一般神经内分泌标记Syn（图5-82B）、CgA、CD56等可阳性外，亦可显示TTF-1

(+)，降钙素(+)，而黑色素瘤S-100蛋白(+)，降钙素（-）。

    【预后】  此型类癌预后良好，局部淋巴结转移者很少见，偶尔可发生远距离转移。

    (3)微瘤型类癌(carcinoid  tumourlet)（图5-83A、B）：亦称为微瘤( tumourlet)，是由小细支气管的神经内分泌细胞局灶性增生所致，极少见。其发生常与慢性肺病，特别是支气管扩张或间质纤维化有关。临床上常无症状而是在外科或尸检标本上偶然发现。多见于中老年女性，儿童少见。在影像学上偶尔表现为钱币样病变。

    【大体】  常在肺外周、胸膜下或靠近细支气管处见有灰褐色小结节，一般不超过4mm，如直径大于0.5cm可认为是类癌。约1/3的病例伴有纤维化肺疾病或炎性病变，故在大体标本上难以察见，需仔细检查大体标本始能发现。

    【光镜】  特征性的结构是，在相对正常或间质性纤维化的肺实质内，形成被纤维组织包绕的小巢，边界不清，或突入肺泡腔内．呈浸润性表现；少数可在细支气管腔内生长呈息肉样，或在肺实质内呈多灶性者。瘤细胞形态均一，呈圆或卵圆形，亦可呈梭形，胞浆中等、嗜酸性，偶尔透亮，核染色质呈细颗粒状。有的核深染，类似小细胞癌，但无坏死及核分裂象，也无核的多形性或不规则性。

    【预后】此瘤的生物学行为一般为良性，偶有肺门淋巴结转移的报道。

    【鉴别诊断】  包括细支气管上皮内的神经内分泌细胞增生、典型类癌、淋巴管内癌栓、小细胞癌等。与典型类癌的鉴别较困难，主要是微瘤的直径不超过4mm。

            图5-82外周型类癌

A．在肺泡间见癌组织排列无序，癌细胞呈卵圆形及梭形，环绕小血管分布；B．癌组织Syn呈阳性表达  

           图5-83微瘤型类癌

A．肺间质纤维化组织中，见分隔成小巢的瘤组织；B．癌瘤组织被纤维组织分隔成巢并侵入周围肺泡腔内

    2．不典型类癌( atypical carcinoid，AC) (图5-84A、B)  此瘤可视为中分化神经内分泌癌，如不熟悉其形态特点，易误诊为低分化其他类型肺癌。其恶性度介于类癌与小细胞癌之间，可发生转移，有转移至眼球内的个例报道。

    【大体】肿瘤多位于肺实质靠近较大支气管，但与其无明确关系；肿瘤较典型类癌大，平均直径3. 6cm，色泽不一，坏死及出血具有特征性。

【光镜】  此瘤的特征是癌细胞较小，但比小细胞癌的细胞稍大，常排列呈巢，或呈条索状、小梁状，具有器官样结构，常见菊形团。有的癌巢周围细胞呈栅栏状，癌巢中央常有灶状坏死，大片坏死不常见。癌细胞核浆比例异常，核具有多形性，形状不规则，梭形细胞较常见。核较深染，核分裂象多见(5-10/10HPF)。有时可见瘤巨细胞。间质中可有淀粉样物质沉着。

              图5-84不典型类癌

A．癌组织被纤维组织分隔成巢，呈器官样结构，其中心有灶性坏死；B．癌组织呈器官样结构（菊形团样），核分裂象易见  

    【免疫组化】  神经内分泌标记有助于与其他类型的

低分化肺癌相鉴别。不典型类癌NSE、CgA、Syn均呈阳性反应，而低分化鳞癌和腺癌则为阴性。

    【电镜】  可见癌细胞含有神经内分泌颗粒，但数量较类癌少，且分布不均，一般在细胞突起内呈局灶性分布，有的可见多形性神经分泌颗粒，呈卵圆形、棒状，且大小不等，其他细胞器中等量。

    【鉴别诊断】  主要是与分化差的鳞癌和腺癌的鉴别，借助免疫组化和电镜观察可将其区别开来。

    3．小细胞癌( small cell carcinorna，scc)(图5-85A -D)  即小细胞神经内分泌癌，占肺癌的10%- 20%，患者多为中老年，80%以上为男性，85%以上的患者为吸烟者。因肿瘤生长迅速，并早期转移，以及异位激素的产生，胸膜、纵隔受累常见且较广泛，常导致上腔静脉综合征。故初期症状可能是由远处器官转移所致，或有异位激素产生的Cushing综合征。平均生存期在有、无广泛转移者分别为少于1年和18个月，极少数患者存活可达3年或更长。

    【大体】  大多数小细胞癌的大体标本见于尸检而非外科标本，因患者多采用化疗而非手术治疗。肿瘤常发生在段以上的大支气管，瘤组织在支气管壁内浸润生长，支气管腔可因压迫而阻塞，可侵及邻近肺实质，并常伴有广泛的淋巴结转移，在肺门周围形成巨大肿块。常见广泛坏死和出血。位于支气管腔内的肿瘤少见，但有报道。约5%的小细胞癌见于肺外周部，呈钱币样病变，可手术切除。

图5-85小细胞癌

A．小细胞癌大体观  癌组织沿支气管生长并扩展；B．癌组织在支气管壁弥漫浸润，癌细胞小，呈圆形、卵圆形及雀麦形

C．癌细胞小，多呈小圆形、雀麦形，癌细胞侵至腺上皮；D．淋巴结转移性小细胞癌   小细胞癌组织旁见残留的淋巴组织

    【光镜】  小细胞癌瘤细胞的形态一般较均一，其特征是癌细胞较小，约为淋巴细胞的2倍，多呈淋巴细胞样或燕麦细胞形，核位于中央。高倍镜下，核常带棱角，染色质细而弥散呈粉尘状，核仁不清，核分裂象多见，有时每高倍视野可超过10个，如切片染色过深则不易识别；其胞浆稀少呈嗜碱性，或呈裸核状。癌细胞常弥漫分布，或呈实性片块，也可如水流似绶带，呈条索状或小梁状。坏死常见且较广泛。有的癌细胞呈梭形，细胞较大，胞核清晰，可与人为挤压造成的癌细胞变长相区别。在肿瘤退变坏死区，常见具有特征性的核内染色质物质( DNA)沉积在血管壁内。在活检纽织中，癌组织人为挤压现象极常见，以致癌细胞核拉长变形，并伴随染色质的弥散，则造成诊断上的困难，但仔细观察，仍可见小细胞癌诊断依据的特征。小细胞癌可与非小细胞癌复合发生，如复合性小细胞癌与细支气管肺泡癌，或复合性小细胞癌与鳞癌均有个例报道。

    【免疫组化】小细胞癌TTF-1强阳性，神经内分泌标记如NF、NSE、CgA、CD56、Leu-7等可呈弱阳性反应，对角蛋白也可呈阳性表达。MAP-2被认为是肺类癌及小细胞癌的特异性标记。

    【电镜】  大多数病例至少在有些癌细胞内见有少数神经内分泌颗粒，而且颗粒较小，直径50 - 240nm。胞质内其他细胞器也稀少，游离核糖体较多；偶见小桥粒连接，无基膜。

    最新研究发现，小细胞癌的癌细胞中染色体3丢失。小细胞癌能检测出C-myc、N-myc、L-myc、L-myb、K-ras和C-erb等癌基因。有人用原位杂交技术研究小细胞癌的myc相关基因表达时，显示了癌基因表达的异质性，即每例标本中不同癌细胞表达是不同的。上述癌基因中，myc原癌基因在肺癌组织中常有扩增，位于癌细胞核内；ras基因位于癌细胞细胞器膜上，可能与点突变有关。初步研究表明，myc癌基因的改变可能与小细胞癌的快速生长和浸润能力有关。

    【鉴别诊断】

    (l)小细胞鳞状细胞癌：癌细胞小，与小细胞癌难以区别，但其中可见明确的鳞癌灶，有角化现象。同时，免疫组化染色有助于鉴别诊断，此癌神经内分泌标记为阴性。

    (2)促纤维增生性小细胞肿瘤(desmoplastic small cell tumor)（图5-86）：此瘤常见于腹腔、盆腔，多见于青少年。发生在肺、纵隔及胸膜者亦有报道。其特点是肿瘤细胞小，呈大小不一的巢状，与小细胞癌难以区别，所不同的是肿瘤间质常呈明显的纤维组织增生，可发生硬化。免疫组化染色显示，神经内分泌标记及肌标记可呈阳性反应。

        图5-86促纤维增生性小细胞肿瘤

癌细胞小圆形，弥漫分布，间质中纤维组织增生显著

    4．大细胞神经内分泌瘤( large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC) （图5-87A、B）  此癌是大细胞癌的一种，但在光镜下具有一定形态学特点，经电镜及免疫组化观察证实具有神经内分泌分化特征，命名为大细胞神经内分泌癌。患者平均年龄64岁（35 -75岁），大多数有吸烟史。

    【大体】  此癌可发生在中央或外周，肿瘤平均大小为3cm(1.3- 10cm)，通常为境界清楚的结节状肿块，偶见呈多结节者。其切面呈黄白色或褐色，常有广泛坏死及出血。淋巴结转移常见。

    【光镜】  大细胞神经内分泌癌的特点是：①癌细胞较大呈多角形，多大于3个静止期淋巴细胞，核浆比例降低，胞浆呈嗜酸性颗粒状；核多具多形性，染色质细或呈泡状，核仁常见；②癌细胞呈实性巢、小梁状、片块状、栅栏状排列，并显示器官样或菊形团样结构；③癌细胞核分裂象多见，多者超过l1/10HPF；④常伴广泛坏死。

    【免疫组化】认为CgA、Syn、CD56、Leu-7更特异，CgA的表达与肿瘤分化程度呈正相关，而Syn的表达率高于CgA的表达率，且表达阳性范围也较CgA广，故认为Syn对判断大细胞癌的神经内分泌分化表型更有价值。此外，有的亦呵表达某些激素，如ACTH、HCG等。

    我们在对大细胞神经内分泌癌的研究中，发现有的可伴有腺分化，PAS染色可阳性，免疫组化染色分泌成分(secretory component，SC)可呈阳性表达。

图5-87大细胞癌神经内分泌癌

A．癌细胞大，呈实性片块，其周边部细胞呈栅栏状；B．免疫组化染色，癌细胞Syn呈阳性表达   

    【电镜】  癌细胞中细胞器的数量中等，与不典型类癌相似，神经内分泌颗粒较少，直径为100 - 270nm，多呈局灶性分布。

    【鉴别诊断】  主要是与分化差的鳞癌及一般的大细胞癌相鉴别，免疫组化及电镜观察有助于鉴别。

    5．巨细胞神经内分泌癌( giant cell neuroendocrine carcinoma，CCNEC)（图5-88A、B）  在外文文献中，至今尚未见有巨细胞神经内分泌癌的报道。作者在30例肺神经内分泌癌研究中，发现巨细胞神经内分泌癌2例，在肺大细胞癌的研究中又发现2例，近年会诊又遇到多例，认为可将其看作肺神经内分泌癌的第5类。   

图5-88  巨细胞神经内分泌癌

A．癌细胞大，呈多形性，弥漫分布，可见单核、双核、多核瘤巨细胞；B．巨细胞神经内分泌癌

    超微结构癌细胞胞质内见神经分泌颗粒x20 000

    【大体】  此癌多形成巨块，大者直径可达16cm，常广泛坏死。局部淋巴结的转移为100%，有些病例具有往胃肠道及骨转移的倾向，预后不良。

【光镜】此癌的特征是癌细胞较大，大小、形状不等，可见单核、双核和多核瘤巨细胞。癌细胞常弥漫分布，主间质分不清，犹如肉瘤。核分裂象多见（平均7个/10HF），癌组织均有广泛坏死。此癌必须借助免疫组化或电镜观察始可确诊，否则，光镜下与向其他分化表型的巨细胞癌不能区分。

    图5-89骶骨转移性巨细胞神经内分泌癌

A．巨大癌细胞间，见残留的骨小梁及破骨细胞；B．癌组织TTF-1(+)；C．癌组织Syn(+)

    D．患者CT片诊断明确后患者CT检查，发现左肺巨大肿块

    近几年来，作者在会诊工作中遇到多例转移性巨细胞

神经内分泌癌，见于胃、小肠、皮肤及骨等。简介一例（女，

47岁，骶骨病变）如图5-89A -D所示。

    【免疫组化】癌细胞可显示NSE、CgA、Syn阳性，但常程度较弱；有的某些激素如ACTH、HCC等亦可呈阳性。

    【电镜】  癌细胞内细胞器中等量，神经分泌颗粒较

少，多呈局灶性分布，有的见多形性神经分泌颗粒，即神经分泌颗粒大小、形状不等，可呈圆形、卵圆形、棒状、哑铃状等，偶见张力微丝束。

    6．不常见的神经内分泌肿瘤( unusual NET)  在组织形态上，这些肿瘤与上述各种神经内分泌癌不同，但在免疫组化及超微结构上具有某些相同的特征。近年来文献报道的有以下几种。

    (l)原始神经外胚瘤(primitive neuroectodermal tumor)（图5-90A、B）：与胸肺部恶性小圆形细胞肿瘤密切相关，偶尔原发于肺。通常发生在年轻成人，肿瘤生长迅速，可引起肺部症状。

          图5-90原始神经外胚瘤

A．在肺实质内弥漫成片的瘤组织，由小圆形细胞构成；B．同上放大．有假菊形团样结构

    【大体】肿瘤位于中央部，较大，质软呈鱼肉状外观，常伴有出血、坏死。

    【光镜】肿瘤由小圆形、卵圆形细胞构成，呈弥漫性片块或小叶状，被纤维性间质分隔，细胞之间黏着不良。在分化较好的肿瘤，可见假菊形团或真菊形团（其中心有小腔）。瘤细胞核深染，大多无明显核仁，胞浆不清楚。

    【免疫组化】  NSE及CD99常呈阳性，但可与肺的其他神经内分泌癌相区别，因它通常对CgA、Syn、Leu-7、S-100蛋白及CK为阴性，偶尔可见CK阳性瘤细胞。LCA阴性亦可与淋巴瘤鉴别。

    (2)具有横纹肌样表型的神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma with rhabdoid phenotype)：极罕见，仅见有一例报道。患者为一 24岁女性，右肺上叶有一弥漫浸润的肿块。

    【光镜】  肿瘤由弥漫性片块或细胞巢构成，伴有局灶性器官样结构，许多细胞在胞浆内有一圆形至卵圆形嗜酸性包涵物，与其他部位横纹肌样瘤中所见者相似。

    【免疫组化】  瘤细胞对CK、vim、des、actin及NSE、CgA呈阳性反应。

    【电镜】  瘤细胞内可见由无数中间丝形成的涡旋状结构，它是横纹肌样瘤的特征。此外，尚可见局灶性神经分泌颗粒及桥粒。

（四）来自支气管腺体的癌——唾液腺型癌

    1．腺样囊性癌( adenoid cystic carcinoma) (图5—91A、B)  此癌是发生在下呼吸道最常见的唾液腺型肿瘤之一，但少于全部肺肿瘤的0.2%，仅发生在气管及大支气管，尤以气管为多。在X线胸片上因其位于支气管内且在中央不易定位，而纤维支气管镜活检易获阳性结果。临床上，男、女发病率相同，中年人多发，平均年龄45岁。

    【大体】  肿瘤常突入支气管腔内呈息肉状生长，最大直径可达数厘米，或呈环形弥漫浸润性结节，直径0.9 -

4. 0cm，质软，呈灰白色、粉红色或浅褐色，癌组织也可穿过软骨壁扩展至周围肺实质。少数可侵至胸膜或纵隔，形成巨块。

【光镜】癌组织在支气管壁内呈浸润性生长，表面的支气管上皮可发生溃疡或鳞化，其组织形态与唾液腺者完全相同。癌细胞较小，核深染，排列呈圆柱状、小梁状、实性条索、由导管上皮及肌上皮双层细胞构成的腺体或小管，以及常见具有特征性的大小不等的筛状结构片块，其中可见扩张的假囊肿，囊内含有黏液或嗜酸性基底膜样物质。肿瘤间质可有黏液样变性，有时透明变性显著，则压迫上皮性条索呈窄带状。实性巢外周细胞偶呈栅栏状，如基底样构型。瘤组织坏死及核分裂象不常见，可侵及周围肺实质及局部淋巴结，38%的病例见有侵袭神经周围现象。  

图5-91腺样囊性癌

A．癌组织呈明显筛状结构；B．同上例，癌组织呈小梁状，间质透明变性显著

    【免疫组化】瘤组织对低分子量角蛋白、波形蛋白、肌动蛋白呈强阳性反应，S-100蛋白呈局灶性阳性。

    【电镜】瘤细胞有两种类型，一种是真正的腺体，上皮有微绒毛、连接复合体及桥粒，另一种是肌上皮细胞，胞浆内有由6nm微丝构成的肌微丝。假囊腔由浸润的瘤细胞包围陷入的板层状基膜构成，有时瘤细胞被以高度复制的基膜。

    此癌转移至局部淋巴结及肺实质者常见，如不作肺切除，对放射治疗亦有明显效果，但不能治愈。一般发展较缓慢，病程较长，其最终预后不佳。

     2．黏液表皮样癌（mucoepidermoid carcinoma）  此癌罕见，约占肺癌的0. 1%  -0. 2%，患者年龄4-78岁，近半数发生在30岁以下。肿瘤多发生在大支气管内，呈息肉状突入腔内，可致支气管刺激及阻塞症状，有些无症状。此癌亦为侵袭性生长，但大多数生长缓慢，病程较长，转移罕见。

    构成此癌的特征性成分是黏液细胞、表皮样细胞及中间型细胞，按其比例的不同和异型性的差别，此癌可分为两型。

    (1)低度恶性型（low-grade malignancy】(图5-92A、B)：占黏液表皮样癌的75%- 80%，患者男女比例相等，年龄20 - 60岁（平均40岁），可有支气管刺激或阻塞症状，病程可长达数年。

    【大体】  肿瘤常位于主支气管及叶支气管内，偶见于段支气管，呈息肉状包块，直径从数毫米到6cm，质较硬，呈灰白色。切面呈黏液样，有时可见小囊腔。肿瘤偶见于肺外周，较大肿瘤亦可沿支气管树的管腔延伸而累及数个段支气管。肺组织可出现肺不张或阻塞性肺炎。

    【光镜】此癌由腺体、小管、囊肿及实性区相互混合构成，在60%的病例，以腺管成分占优势，由柱状黏液细胞、杯状细胞或立方状透明细胞衬覆，偶见嗜酸性细胞；呈实性巢或片块的瘤组织由基底样、中间型细胞及较少见的鳞状细胞组成。中间型细胞呈多角形，胞浆双染性或微嗜酸性，核圆形、居中。鳞状细胞有细胞间桥，无角化现象。有些由上述细胞构成的不规则囊腔内，可见有灶性黏液细胞聚集，或囊腔内衬黏液细胞。上述各种细胞分化好，无或罕见核分裂象及坏死。间质透明变性明显，也可见钙化、骨化灶。癌组织局限在支气管壁内浸润生长，不侵及邻近肺组织。

    图5-92黏液表皮样癌，低度恶性

A．癌组织由腺体、小管、囊肿及实性区相互混合构成；B．癌组织腺管成分为主，被以立方状及黏液细胞

    此癌局部侵袭及转移罕见，手术彻底切除，预后良好，几乎所有的儿童及年轻成人的黏液表皮样癌都是低度恶性的。

    (2)高度恶性型（high-grade malignancy）(图5-93A、B)：此型罕见。癌组织在大支气管壁内侵袭性生长，不呈息肉状，可侵及邻近肺组织，质地较硬，呈灰白色。

    图5-93黏液表皮样癌，高度恶性

A，支气管上皮鳞化，癌组织以实性中间型细胞为主，有少数由黏液细胞形成的腺管；

    B．以实性中间型细胞为主，少数黏液细胞PAS/AB(+)

    【大体】与低度恶性型基本相同，但癌组织可穿过支气管壁侵至周围肺实质。

    【光镜】癌组织主要是中间型细胞及表皮样细胞，而黏液细胞较少。有的可见充满黏液的囊腔，或有单个黏液细胞散在。两种细胞的异型性明显，核分裂象及坏死灶易见。有的病例亦可见分化好的低度恶性肿瘤区。

    【超微结构】  此癌的超微结构与发生在唾液腺者完全相同，有未分化细胞、腺细胞及有显著桥粒和浆内张力微丝的鳞状细胞，中间型细胞仅有散在的桥粒，胞质内偶见小的张力微丝柬。

    【鉴别诊断】  低度恶性黏液表皮样癌因其含有明确的表皮样成分及黏液细胞，不易与其他癌相混淆，而分化差的高度恶性黏液表皮样癌，则需与腺鳞癌相鉴别。前者通常位于大支气管内呈息肉样，表皮样成分无角化现象，而后者多位于肺外周部，镜下鳞癌成分常显示角化现象。

    此癌侵袭性大，并可发生远距离转移，预后不佳。

    3．上皮-肌上皮癌( epithelial-myoepithelial carcinoma)（图5-94A、B）此癌罕见，患者年龄33 -71岁，无性别差异。几乎均位于大支气管内，故有气道阻塞症状。

    【大体】  肿瘤位于支气管腔内，也可侵至周围肺实质，切面呈实性灰白色，有的呈胶冻状。

【光镜】癌组织由两种成分构成，一是肌上皮细胞，呈梭形或圆形，其胞浆呈嗜酸性或透明，形成实性片块，间或有浆样肌上皮细胞；二是不同比例的腺管状上皮细胞。核分裂象少见，间质可透明变性。

图5-94上皮-肌上皮癌

A．上皮性癌细胞形成腺管状，在支气管壁内浸润生长，其间见少量胞浆透明的肌上皮细胞

B．同上例，肌上皮细胞胞浆透明，呈实性片块，间质透明变性

此癌手术切除通常可治愈，但有的也可复发或转移。

【免疫组化】上皮成分MNF116及EMA呈阳性表达，肌上皮成分SMA及S-100呈阳性。

4．腺泡细胞癌( acinic cell carcinoma)  此癌罕见，大多为成人（12 -75岁），可发生在大支气管内引起支气管刺激或阻塞症状，或位于肺实质而无症状。

【大体】  位于支气管内者呈息肉状，在肺实质内者境界清楚，无包膜，呈橘黄色。

【光镜】瘤细胞大小、形状均一，呈圆形、多角形，胞浆丰富呈嗜酸性或嗜碱性颗粒状，核居中，通常为小圆形或卵圆形，有时可见泡状核，含有明显核仁。瘤细胞可排列成片块、巢、腺泡、小腺体或管状乳头状，被厚薄不等的纤维组织分隔，有时有丰富的淋巴细胞或淋巴、浆细胞浸润。PAS染色癌细胞可含抗淀粉酶的阳性颗粒。

【电镜】癌细胞含有特征性的酶原型颗粒，有界膜，直径600 - 800nm。

【鉴别诊断】  首先要除外转移性唾液腺腺泡细胞癌，如肿瘤为邻近支气管的孤立结节，考虑为原发的。此外，要与嗜酸细胞类癌、支气管颗粒细胞瘤相鉴别，免疫组化可把类癌区别开来，电镜观察亦有助于鉴别诊断，类癌见神经分泌颗粒，颗粒细胞瘤有丰富的自噬性溶酶体，而腺泡细胞癌无。

5．嗜酸性细胞腺癌( oncocytic  adenocarcinoma) (图5-95A、B)  肺的嗜酸性细胞腺癌极罕见，国外文献仅有8例报道，2006年，国内吴继华等报道l例。患者男性，70岁。肿瘤位于左肺上叶外周部，大小为5x5x4cm，手术切除左肺上叶。

图5-95  嗜酸性细胞腺癌

A．癌组织呈实性片块，癌细胞较大，呈嗜酸性颗粒状；B．癌组织在支气管壁内浸润生长，间质反应明显  

【大体】  左肺上叶支气管腔内有一肿物，大小为5. 8x4. 6xl. 8cm，完全堵塞管腔，呈灰白色，向周围肺组织生长，境界不清。

【光镜】瘤组织呈梁索状、腺样或实性片块，间质稀少；瘤细胞较大，境界清楚，呈圆形或多边形，胞质丰富，呈嗜酸性颗粒状，并见散在的巨核及多核巨细胞，核染色质细颗粒状，核分裂象多见。瘤组织侵犯支气管软骨、黏液腺及血管，并在肺实质呈浸润性生长，伴大片状坏死。

【免疫组化】  瘤组织CK(+)，EMA、CgA、Syn、S-100均（一）。

【电镜】  癌细胞胞质内充满增生肥大的线粒体，未见神经分泌颗粒，其他细胞器贫乏。

（五）其他癌瘤—具有两种以上不同组织形态的癌瘤    主要有癌肉瘤、肺母细胞瘤及复合性癌等。

1．癌肉瘤( carcinosarcoma)   此瘤是由恶性的上皮成分和恶性间叶成分共同组成的恶性肿瘤，很少见，国内有少数成组病例分析外 ，多为单个病例报道。

通常见于成人，50%以上的患者年龄为50 - 80岁，男性为女性的两倍，且与吸烟密切相关。X线胸片上为境界清楚的分叶状包块，约70%- 80%发生在上叶。可广泛累及胸膜。

【大体】根据肿瘤发生的部位，癌肉瘤可分为两型：①中央型：约占1/3，肿瘤常在大支气管腔内生长，呈息肉状巨块，质硬呈灰白色或灰红色，血管丰富；②外周型：约占2/3，肿瘤位于肺实质内，形成巨块，平均直径5cm，易侵及纵隔、胸膜及胸壁。

【光镜】  瘤组织具有双相性，由癌及肉瘤性成分共同组成，两种成分之间可分界清楚，或局灶性境界不清。最常见的癌组织为鳞癌，也可为腺癌或大细胞癌；肉瘤样成分通常为梭形细胞，类似纤维肉瘤或恶性纤维组织细胞瘤（注：WHO肺癌新分类把这种无异质性恶性成分的癌肉瘤归类为多形性癌），有的见异质性恶性成分，如软骨肉瘤、骨肉瘤或横纹肌肉瘤等，为真正的癌肉瘤。有的恶性间质成分构成肿瘤的主体，仅见小灶性上皮性癌组织。（图5-96A、B，图5 -97A、B）

        图5-96癌肉瘤

A．瘤组织含有鳞状细胞癌及梭形细胞肉瘤两种成分；B．同上例，免疫组化染色癌组织AEI/AE3呈阳性反应，肉瘤成分阴性

       图5-97癌肉瘤

A．瘤组织由癌组织及未分化间叶组织两种成分构成；B．同上例，瘤组织的梭形细胞和软骨肉瘤成分

【免疫组化】  对识别异源性间质成分十分有用，故在确定癌肉瘤的诊断上具有重要作用，首要的是对梭形细胞成分要明确是上皮性的还是间叶性的。要证实上皮性成分可用不同分子量的CK( AE1、AE3)、EMA及CEA，要证实间叶性成分可用S-100蛋白、desmin、Vim等。但也要知道，有些癌的梭形细胞可不表达CK，而癌肉瘤的梭形细胞成分可局灶性表达CK。

【鉴别诊断】  主要是和梭形细胞癌、多形性癌及双相性肺母细胞瘤的鉴别。

(1)梭形细胞癌：癌组织主要为梭形细胞成分，而无明确的非小细胞癌成分。免疫组化角蛋白在上皮成分为(+)，间质为（-）到(+)，异源性成分标记如平滑肌、软骨、横纹肌、脂肪等免疫组化均为阴性。而癌肉瘤角蛋白的表达与梭形细胞癌相同，但异源性成分则为阳性。

(2)多形性癌：癌组织具有多形性成分，最常见的成分是梭形细胞癌、巨细胞癌，也可有鳞癌、腺癌或大细脆癌灶。免疫组化CK呈阳性。

(3)双相性肺母细胞瘤：虽然亦由上皮及间叶成分组成，但见有胚胎性或胎儿表现的间质和腺管，并常见神经内分泌分化，是容易区别的。

2．肺母细胞瘤( pulmonary  blastoma) 肺母细胞瘤是一类罕见的肺恶性肿瘤，主要由幼稚的始基组织、梭形细胞及上皮成分构成。因其形态类似于2-3个月胚胎的肺组织，曾命名为肺胚瘤( pulmonary embryoma)，故亦名胚胎性癌肉瘤。此瘤成人、儿童均可发生，男性为多。多位于肺外周部，形成巨块，亦可位于大支气管腔内。

据文献报道，肺母细胞瘤可分为成人型和儿童型。成人型又可分为上皮性及双向性两类，儿童型者称为胸膜肺母细胞瘤。

 (1)上皮性肺母细胞瘤(epithelial  blastoma)：

WHO肺癌新分类中，将其命名为“分化好的胎儿型腺癌”，归为腺癌的一种类型‘87]。Koss在肺母细胞瘤的报道中，称此瘤为上皮性肺母细胞瘤，因其上皮成分与肺母细胞瘤相似。此瘤罕见，男女发病相等，虽然具有胚胎性组织学表现，但10岁以下儿童报道也不多。好发年龄为41 -50岁，80%患者为吸烟者。多见于肺外周部和中部．上叶为多。 

【大体】肿瘤为单个境界清楚、无包膜的肿块，大多位于胸膜下，大小为1 - 10cm，平均4.5cm。切面灰褐色，有破溃的囊腔及出血。有些病例为中央型，肿瘤在支气管腔内呈息肉状生长，同时可侵犯邻近的肺实质，在肺实质内形成结节，与周围肺组织分界清楚。

【光镜】  瘤组织的特征是只有恶性上皮成分，而缺乏肉瘤成分。上皮成分主要表现为密集的分支状腺管结构，腺上皮为假复层柱状上皮，部分胞浆透亮，可见核分裂象，核浆比例略增加，形态类似子宫内膜样腺体。PAS染色阳性，示含丰富的糖原。绝大多数病例，在腺体基底部或腔面可见由鳞状细胞样细胞形成的实性细胞球，称为桑葚体( morules)，具有特征性。有的尚可见菊形团样小腺管。肿瘤的间质稀少，为成熟的良性肌纤维母细胞。（图5-98A、B）

    图5-98上皮性肺母细胞瘤

A．在分支状腺管基底部见有特征性的桑葚体，由鳞状样细胞构成；B．瘤组织中见有菊形团样结构

【免疫组化】瘤组织常显示神经内分泌分化，特别是CgA及NSE在一些腺上皮呈阳性反应，在64% - 72%的病例桑葚体呈显著阳性。许多胺及多肽类激素包括降钙素、胃泌素、蛙皮素、突触素、生长抑素等亦可呈阳性表达。恶性胚胎性上皮也可表达CK、CEA及EMA，偶尔AFP也可阳性。上皮细胞特别是桑葚体还可表达Clara细胞抗原及表面活性物蛋白(SP)。这些所见与在发育中的胎儿肺小管相似，在妊娠13周时开始向Clara细胞分化，22周时向Ⅱ型肺泡细胞分化。肿瘤间质细胞显示波形蛋白及MSA阳性。

【电镜】  腺体有清楚的基膜，细胞顶端见连接复合体及细胞间桥粒连接，表面有微绒毛，胞浆内有游离的糖原。尚可见向肺泡细胞分化的细胞，含有板层小体，考虑是Ⅱ型肺泡细胞。在腺体及桑葚体中的神经内分泌细胞含有典型的神经分泌颗粒。间质梭形细胞具有典型的肌纤维母细胞特征，包括发育好的粗面内质网、胞浆外周部微丝及致密小体、吞饮小泡等。

【鉴别诊断】  主要是和其他型的肺母细胞瘤鉴别。双相型肺母细胞瘤具有上皮及间质成分均为恶性的特点，不难区别。而胸膜肺母细胞瘤大多见于10岁以下儿童，肿瘤常累及胸膜、纵隔，镜下上皮成分为良性，间质为恶性，无桑葚体，CgA等为阴性。

此瘤预后较好，手术切除平均随访97个月，死亡率仅为10% - 14%。

 (2)双相性肺母细胞瘤(biphasic pulmonary blastoma)：罕见，占全部原发性肺恶性肿瘤的0.25%-0. 5%：

【临床表现】  患者男性为多，年龄为35 -78岁，平均52岁，多有吸烟史，胸痛、咯血为主要症状。

【大体】大多为周围型，上叶多见，均为单个结节或包块，直径2 - 27cm.平均10cm，位于肺周边靠近胸膜，与支气管无密切关系。切面呈灰白色，鱼肉状，常有灶性出血及坏死。亦可在支气管发生，突入腔内。

【光镜】  由恶性上皮性及间叶性两种成分构成，但与前述癌肉瘤不同的是，瘤组织具有胚胎性的特征，即在富于细胞的原始间叶组织的背景上，有分化好的恶性上皮细胞构成的腺体存在。大多形成大小不等的子宫内膜样腺体，并可见上皮性实性条索、小巢或带状结构，有的呈基底细胞样或微小菊形团样腺体，或未分化的透明细胞腺体或巢，有的可见鳞状上皮细胞巢，桑葚体结构少见。大多数间叶成分为原始胚胎性小卵圆形或梭形细胞，核大深染，胞浆稀少，无分化特征，偶呈多形性，位于黏液样基质中，在肿瘤性腺体周围更为密集。在大多数病例，可见局灶性成柬的或车辐状结构的成人型梭形细胞肉瘤，可为不成熟的横纹肌、软骨、骨及平滑肌。有人报道肺母细胞瘤可伴有横纹肌肉瘤分化，偶见分化差的神经内分泌细胞及卵黄囊瘤的成分。坏死及分裂象较上皮型为多。（图5-99 A –C）

【免疫组化】  具有与上皮型肺母细胞瘤基本相同的免疫组化反应，恶性上皮成分CK、CEA、乳脂球蛋白(milk fat globulin)呈阳性表达，有的亦表达CgA、NSE、HCG;所不同者，恶性间叶成分除vimentin、actin呈阳性表达外，有的亦表达desmin、myoglobin及S-100蛋白。

        图5-99双相性肺母细胞瘤

A．突入支气管腔内的肺母细胞瘤；B．瘤组织中的子宫内膜样腺体及幼稚的间叶组织；C．同上例，瘤组织中见有不成熟的间叶组织及透明细胞巢

【鉴别诊断】  主要是和癌肉瘤的鉴别，它由肉瘤和成人型癌混合组成，无双相性肺母细胞瘤具有的胎儿性子宫内膜样腺体或胚胎性间质成分，免疫组化亦不显示神经内分泌标记。

 (3)胸膜肺母细胞瘤(pleuropulmonary blastoma)（图5-100A、B）  此瘤是一种好发于小儿的恶性肿瘤，故亦称儿童型肺母细胞瘤，甚罕见。亦有发生在成人的个例报道。

【临床表现】  肿瘤的发生多与胸膜有关，常累及胸膜和肺，以右侧肺叶受累为多，也可为肺外胸腔内肿瘤。部分病例有在胸内发生类似肿瘤及其他畸形的家族史。此瘤与成人的肺母细胞瘤不同，它是由恶性胚胎性间充质构成，或伴有可能是陷入的非肿瘤性上皮。因此，此瘤本质上是一种胚胎性肉瘤而非双相性肿瘤。把它放在肺母细胞瘤内，目的是为了与其他肺母细胞瘤比较。

【大体】此瘤从肉眼及镜下看，为一连续的谱系，一端为薄壁肺内囊肿，上皮下为胚胎性间充质，另一端为胚胎性恶性间充质形成的实性包块，可累及胸膜、纵隔及肺。肿瘤可分为3型，即多囊性、多囊伴实性结节型及实体型。囊性者与肺的良性囊肿性疾病或错构瘤性病变类似。

【光镜】  囊性肿瘤由一个或多个囊腔构成，被以良性肺泡上皮，或成熟的呼吸道纤毛柱状上皮；而恶性成分位于上皮下，为原始间叶性小细胞，如同葡萄簇肉瘤的形成层样细胞，其中可见局灶性横纹肌母细胞。结节状实性区为未分化的卵圆形及星芒状细胞成分，或为分化性肉瘤成分，包括常见的胚胎性横纹肌肉瘤以及纤维肉瘤、软骨肉瘤和未分化性肉瘤等，核分裂象常见。恶性脂肪成分罕见。胸膜肺母细胞瘤内可见囊肿及小腺腔，如同囊性肿瘤，通常衬以良性上皮，可能为内陷的细支气管、肺泡上皮，或是间皮细胞。

图5-100胸膜肺母细胞瘤

A．肿瘤位于胸膜下，呈圆结节状，直径约3.0cm，境界清楚；B．瘤组织由纤毛柱状上皮腺管及恶性间叶成分构成

（威海市立医院病理科徐翠兰主任提供）

【免疫组化】  良性上皮成分CK、EMA可阳性，恶性间叶成分可分别显示波形蛋白、结蛋白、肌球蛋白（横纹肌）及S-100蛋白（软骨）阳性。

3．复合性癌( combined carcinomas)  复合性癌在文献中报道尚不多见，但在实际工作中并不少见，且近些年来有所增多。作者提出，由前述两种或两种以上不同类型的癌组织成分混合构成的癌，可统称为复合性癌。这类癌中，将以传统命名的腺鳞癌除外，但在本质上它也是一种由鳞癌及腺癌两种成分构成的复合性癌。在病理诊断时，这类癌因含有多种不同类型的癌组织，往往难以命名，可统一诊断为复合性癌。但还需注明此癌包括的不同类型癌的成分，可按其所占成分的主次，依次排列。例如，右肺上叶复合性癌，同源性（包括乳头状腺癌、中分化鳞癌及透明细胞癌）。按WHO新分类中的多形性癌，其实也是复合性癌，只是突出了巨细胞癌或梭形细胞癌为其必有成分。

根据复合性癌中各种癌的组织起源及分化表型的不同，复合性癌可分为以下两种。

 (1)同源性复合性癌(homogenous combined carcinoma)（图5-101A -C）：此癌是指两种以上的癌组织均具有相同的细胞起源，即完全相同的分化表型。如在一个癌块内，含有均来自支气管表面上皮并具有腺、鳞分化表型的腺癌、鳞癌及透明细胞癌；再如由乳头状腺癌、实性黏液细胞癌和巨细胞癌共同构成的复合性癌。

      图5-101  同源性复合性癌

A．复合性癌中的鳞癌；B．同上例，复合性癌中的乳头状腺癌；C．同上例，复合性癌中的透明细胞癌

(2)异源性复合性癌(heterogenous combined carcinoma)（图5-102A -E）：此癌是指由不同细胞起源的多种癌成分共同构成的一种癌，即各种癌组织具有不同起源的分化表型。如含有来自支气管上皮的腺癌、大细胞癌，来自神经内分泌细胞的大细胞神经内分泌癌，以及来自肺泡上皮的细支气管肺泡癌4种癌组织构成的复合性癌；再如在一个癌块内既有分化好的鳞癌成分，又有神经内分泌癌（小细胞癌），此种癌在WHO肺癌新分类中作为小细胞癌的一个亚型，称之为复合性小细胞癌，除小细胞癌为主要成分外，可伴有鳞癌或腺癌成分，文献中亦仅有个例报道。

    图5-102异源性复合性癌

A．复合性癌中的腺癌；B．同上例，复合性癌中的大细胞癌；C．同上例，复合性癌中的大细胞神经内分泌癌；

D．同上例，大细胞神经内分泌癌CgA(+)；E．同上例，复合性癌中的细支气管肺泡癌