三、癌前病变及早期肺癌

在各种致癌因素的作用下，支气管黏膜上皮如何变为癌，从作者对早期肺鳞癌的研究中，清楚地看到如下的发展过程。首先是支气管上皮的基底细胞增生、上皮鳞化，进而在此基础上进展为基底细胞或鳞化上皮的不典型增生。按其细胞异型性( dysplasia)或不典型性(atypia)的程度，可分为轻度、中度、重度异型增生或不典型增生。另外，肺泡上皮亦可有增生和不典型增生。这些病变如再进一步发展，即可癌变，在支气管者即形成原位癌。故可把上述这几种不典型增生，看怍癌前病变( precancerous lesions)。如下图示意。

支气管表面上皮癌变过程

   （一）癌前病变

    1．基底细胞不典型增生( atypical basal cell hyperplasia)（图5-21）  在正常情况下，支气管上皮基底细胞位于假复层纤毛柱状上皮基底部，仅呈单层零散分布于基底膜上。

        图5-21  基底细胞不典型增生

    支气管上皮细胞下基底细胞层次增多大小不一，排列紊乱

当炎症或其他因素作用下，基底细胞可发生增生，数量增多；继续发展可呈不典型增生，表现为其数量、层次增多，细胞增大，核深染，排列稍紊乱，其表面的纤毛柱状上皮仍可见。在此基础上基底细胞可发生癌变，异型性更为明显（图5 -22），进一步可发展为原位鳞癌。有时，可见纤毛柱状上皮下的单层基底细胞不经不典型增生而直接癌变的现象。

图5-22  基底细胞不典型增生、癌变

支气管纤毛柱状上皮细胞下基底细胞层次增多，大小悬殊，异型性显著

    2．鳞状上皮不典型增生（atypical squamous hyperplasia）  这种病变亦称鳞状上皮异型增生( squamous dysplasia)，是在支气管表面上皮发生鳞化的基础上进一步发展而形成的，故亦可称为不典型鳞化( atypical squamous metaplasia)。表现为鳞化的上皮呈不同程度的细胞层次增多、排列紊乱、极向消失、大小不等、核增大、深染，可见核分裂象等。它是进一步发展为肺鳞癌最常见的病理组织学基础。根据其异型性的大小，可分为轻度、中度和重度3级。轻度者这些变化轻微，仅基底层细胞增生，占上皮全层的下1/3，核务裂象无或极少；中度者这些变化较轻度者为著，基底层细胞增生更明显，占上皮全层的下2/3，细胞核浆比例增大，核垂直排列，核仁不明显，下1/3可见核分裂象；重度者细胞层次增加明显，细胞大小不等及多形性明显，基底带细胞扩展至上1/3，核浆比例增大，核形带角或有皱襞，染色质粗且分布不均，核仁明显，在下2/3可见核分裂象（图5-23）。

      图5-23鳞状上皮重度不典型增生

支气管表面鳞状上皮全层2/3细胞异型明显

         大小不等，排列紊乱

    3．肺泡上皮不典型增生( atypical alveolar epitheliumhyperplasia)  在某些炎症（如特发性间质性肺炎）或其他病理情况（如硬化性血管瘤）下，常见肺泡上皮增生现象。有时Ⅱ型肺泡上皮或Clara细胞增生显著，表现为细胞增大，呈立方状或低柱状，核稍增大、深染，肺泡壁稍增厚。此外，有一种肺泡上皮限局性不典型腺瘤性增生( atypical adenomatous hyperplasia，AAH)（图5-24A、B），与早期细支气管肺泡癌难以区别。主要是其大小一般不超过5mm，肺泡上皮分化良好，肺泡壁不增厚，无淋巴细胞浸润。在细支气管肺泡癌的病例中，有时在远离癌灶的部位，甚至在另一肺叶见肺泡上皮呈腺瘤性不典型增生的现象。能否进一步发展为细支气管肺泡癌尚无定论。

    图5-24肺泡上皮不典型腺瘤性增生

A．在肺实质局限性肺泡上皮增生，境界清楚；B．同上放大，肺泡上皮腺瘤性增生，呈立方状

    4．神经内分泌细胞增生( neuroendocrine cell hyperpla

sia)（图5-25）  神经内分泌细胞增生在WHO肺及胸膜肿瘤组织学分类中称为弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生(diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia)，主要见于细支气管黏膜，最常见者是继发于气道或间质性炎或间质纤维化的一种非特异性反应。因此，可能大多数神经内分泌细胞增生并不是一种癌前状态。此外，也见于无气道炎症或弥漫性间质纤维化，而有多数性微瘤及一个或更多外周型类癌的患者。在70%以上的外周型类癌的病例，在其邻近的支气管或细支气管黏膜内见有神经内分泌细胞增生。这种增生是表现对肿瘤的一种局灶性反应，或是一种局限性的癌前状态尚未肯定。由于此类病例罕见，关于患者发展为类癌的百分比，或需多长时间发展为类癌均知之甚少。

          图5-25神经内分泌细胞增生

增生的神经内分泌细胞在细支气管上皮基底部聚集成巢

    （北京协和医院病理科霍真医师提供）

    【光镜】  病变局限在细支气管黏膜上皮内，表现为增生的神经内分泌细胞数量增多，珂从单个散在或呈线样，或在细支气管上皮基底部形成小巢，更甚者可将细支气管上皮由增生的神经内分泌细胞完全取代，可致其管腔狭窄，但不穿透基底膜。神经内分泌细胞较小，排列不整，核形不一、深染。

    【鉴别诊断】  要确定神经内分泌细胞增生需借助免疫组化证实。主要与细支气管上皮的基底细胞不典型增生相鉴别，后者见于邻近外周型鳞癌的细支气管，基底细胞数量增多，排列较规律，大小、形状较一致，免疫组化神经内分泌标记阴性。

   （二）早期肺癌

    在临床上，诊断早期肺癌较困难。影像学上常无肿块形成，一般不易发现。大多是在查体进行痰细胞学检查时，或经纤维支气管镜活检发现，经手术切除、全面病理检查确诊的。故早期肺癌( early lung carcinoma)较为少见。

    根据癌发生的部位，早期肺癌分为中央型和外周型，大多为鳞状细胞癌。

    1．中央型  中央型( central type)早期肺癌是指发生在次段支气管以上大支气管的癌。其诊断标准，一是癌组织局限在支气管壁内生长，甚至侵至支气管外膜，但不侵及邻近的肺实质，二是无局部淋巴结转移。因此，不能仅根据活检材料来确定是否为早期肺癌，即使活检组织呈原位癌的表现。根据癌组织的生长特点，早期肺癌可务为三种类型。

    (1)原位癌(carcinoma in situ)（图5-26）：原位癌是根据活检诊断确定癌及其部位后，在行肺叶切除的标本上经全面仔细检查而最后定性的。仅小块支气管黏膜活检组织，不能确诊。

                图5-26原位癌

气管支表面鳞状上皮全层不典型增生

              核浆比例增大，极向紊乱

    【大体】  支气管黏膜常无明显异常，有时仅见黏膜失去光泽，不甚光滑，或略显粗糙，有的呈细颗粒状。故取材时要根据活检部位对相应的支气管做连续横切数块，分别连续编号，全部包埋制片、观察，以免漏诊。

【光镜】  癌组织局限在支气管黏膜上皮内，达黏膜上皮的全层，表现为复层鳞状上皮细胞层次增多，排列紊乱，极向消失，细胞间桥常不明显。癌细胞大小不等，核圆形，可见角化不良细胞及核分裂象。支气管原位癌和其他部位如宫颈原位癌一样，也可累及腺体，或局部突破基底膜向下生长，即伴有早期浸润现象（图5-27）。

图5-27原位癌伴早期浸润

支气管表面原位癌组织突破基底膜，向下浸润生长

    (2)腔内乳头状型(intraluminal papillary type)（图5-28、图5-29）：支气管黏膜上皮癌变后，在原位癌的基础上进一步发展，鳞状细胞癌组织及其间质成分，主要向支气管腔内生长而成，可将其管腔部分或完全堵塞。

    【大体】在较大的支气管膣内，见癌组织呈灰白色、大小不等的乳头状结构或呈菜花状，充满管腔。

【光镜】  在支气管黏膜表面尚可见部分原位癌或早期浸润，但主要的癌组织从黏膜表面向支气管腔内突入，形成大小、形状不一的乳头状结构，其轴心为含血管的纤维组织。乳头表面的癌细胞异型明显，与原位癌相似，无坏死。腔内乳头状型癌组织亦可在局部向支气管壁内浸润生长，但不侵及肺实质。如果进一步发展，癌组织穿过支气管外膜，侵至周围肺实质，但仍以支气管腔内的癌组织占优势，则不能诊断为早期肺鳞癌——腔内乳头状型，可诊断为乳头状鳞癌（papillary squamous cell carcinoma）。  

图5-28早期肺鳞癌，腔内乳头状型大体观

      在支气管腔内见呈乳头状的癌组织

图5-29早期肺鳞癌，腔内乳头状型

鳞癌组织在支气管腔内呈乳头状生长

    (3)管壁浸润型（bronchial wall infiltrative type）（图5-30、图5-31）：伴有累及腺体或早期浸润的原位癌，可继续向支气管壁的深层浸润生长，亦可穿过支气管软骨环，直至外膜，但不侵至肺实质。同时亦向长轴方向浸润生长，甚至可达2 - 3cm。

      图5-30早期肺鳞癌，管壁浸润型大体观

右肺上叶前段支气管壁因癌组织浸润增厚，管腔变小

图5-31早期肺鳞癌，管壁浸润型

鳞癌组织在支气管壁内呈局部性浸润

    【大体】  突出的特点是受累支气管管壁明显增厚．管腔变狭窄。其周围肺组织无肿块形成。

【光镜】鳞癌组织呈大小、形状不一的团块、小巢或条索，在支气管壁内浸润生长，其中尚可见残留的黏膜平滑肌及支气管壁腺体。有的癌组织可穿过支气管软骨环，向其外膜浸润生长，但不侵及肺实质。

    2．外周型   外周型（peripheral type）早期肺癌，以鳞癌为多。大多由小支气管上皮癌变而来，远较中央型少见。其诊断标准是：癌结节的直径不超过2cm，局部淋巴结无转移。细支气管肺泡癌一般位于胸膜下，有些病例如无间质浸润，也可依此标准诊断为早期BAC。

    【大体】在肺外周部实质内，呈结节状，境界尚清楚，无包膜，边缘可稍不整齐。其大小直径为1 - 2cm，切面呈灰白色，稍粗糙，无明显坏死（图5-32）。

  图5-32早期肺鳞癌，外周型大体观

癌组织在肺外周实质内形成小瘤结节，境界清楚

    【光镜】  见鳞癌组织呈实性巢或不规则片块，在肺实质内浸润生长，间质为少量纤维组织，癌结节周围无包膜，但与肺组织分界清楚。癌细胞多呈中等分化，角化现象少见。在外周型癌结节旁，有时可见从小支气管上皮发生癌变的现象。如术前行放射治疗，则癌组织可出现退变、坏死及异物巨细胞反应（图5-33）。

       图5-33早期肺鳞癌，外周型

鳞癌组织呈巢，在肺实质内浸润生长，与肺组织分界清楚