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0501-02 恶性上皮性肿瘤概述
二、恶性上皮性肿瘤概述
支气管和肺的恶性上皮性肿瘤，种类繁多，形态多样，在病理诊断上，时有困难。自20世纪中期以来，肺癌的发病率在多数国家呈明显上升趋势，且逐年不断增高，已成为全世界最常见、最致命的癌症之一。近30多年来，我国随着现代工业化的发展及吸烟人口的增多，和许多国家一样，肺癌的发病率亦明显上升。在上海、北京、天津及江苏、辽宁等省的大城市，肺癌的发病率和（或）死亡率占各种恶性肿瘤的首位。因此，对肺癌致病因素、发病机制、组织发生、组织学分类及其生物学特性等基础理论的研究，以及对肺癌的早期诊断和治疗，日益受到我国病理学家和临床学家的重祝。对肺癌进行治疗和预后的判断上，一个既能反映其组织发生和分化表型，又能显示其组织形态特征和生物学行为的分类，是十分需要的。
当前，随着科学技术的发展，对肿瘤的诊断手段日益增多，并不断发展，包括先进的CT、PET、MRI影像学诊断、核素检查、血清学诊断及基因诊断等，但均难以准确无误地判定其良、恶性，并予以肿瘤本质的命名。
众所周知，对各种肿瘤包括肺肿瘤的正确治疗，首先取决于对肿瘤的正确诊断。在当前各种诊断手段中，最直观（肉眼、光学显微镜、电子显微镜观察）、最可靠的仍然是建立在病理形态学基础上的病理学诊断。近20多年来，随着常规病理技术的进步，以及免疫组织化学、电子显微镜、流式细胞仪及分子生物学技术在国内日益广泛地应用，病理学诊断已成为诊断各种肺肿瘤特别是肺癌的主要手段。在目前应用最广泛、令患者经济负担最轻的诊断手段，还是常规的石蜡切片、HE染色、用光学显微镜观察的组织病理学，有时辅以必要的免疫组化染色。对绝大多数病例来说，完全可以确定其病理诊断。有的借助电子显微镜观察，亦可明确其病理诊断。现以肺癌为重点，对其与病理诊断有关的几个问题简介如下。
（一）肺癌的组织发生及分化表型
肺癌是从气管、支气管的上皮发生的一类恶性肿瘤。自1978年Trump根据其组织发生提出了能表达细胞分化特征的肺癌表型分类( phenotypic classification)的概念以来，随着电子显微镜在肺癌诊断上的应用，对肺癌的组织发生和分化表型已较明确。它是从人体正常肺的上皮细胞即支气管表面上皮细胞、肺泡上皮细胞、神经内分泌细胞及支气管壁腺体上皮细胞发生的。下面简要介绍这些不同的上皮细胞的分化特征及其与不同类型肺癌的关系。
1．支气管表面上皮细胞 人体正常支气管表面上皮有纤毛柱状细胞、黏液细胞（杯状细胞）、基底细胞及小黏液颗粒细胞。现已知，在上述几种细胞中，只有基底细胞和小黏液颗粒细胞能发生肺癌。
基底细胞是支气管黏膜上皮的生发上皮，细胞呈圆形，位于上皮基底部，在基膜之上，是一种未分化的细胞，增殖能力强。当纤毛柱状细胞及杯状细胞损伤、消亡时，它可分化为纤毛柱状细胞或杯状细胞；而小黏液颗粒细胞为黏液细胞的一种，在各级支气管中均较多，分布于黏膜上皮的大部分，表面有微绒毛形成。这两种细胞具有向鳞状上皮和腺上皮分化的特性。在超微结构上，向鳞状上皮分化时，细胞间可有桥粒连接形成，胞质内有张力微丝束为其特征。向腺上皮分化对，细胞表面有微绒毛，可形成细胞间微腔及连接复合体，胞质内或有黏液颗粒形成为其特征。故支气管表面上皮的基底细胞和小黏液颗粒细胞可发生具有腺、鳞分化特征的肺癌，包括鳞状细胞癌（鳞癌）、腺癌、腺鳞癌及具有腺、鳞分化特征的大细胞癌、透明细胞癌、巨细胞癌及梭形细胞癌等。
2．细支气管及肺泡上皮细胞 细支气管和终末细支气管上皮，除纤毛柱状细胞外，还可见一种分泌细胞，称为Clara细胞。
Clara细胞呈高柱状，顶部呈圆顶状突向管腔；电镜下胞质内除一般细胞器外，顶部胞质内有界膜包绕的分泌颗粒。
肺泡上皮细胞包括I型及Ⅱ型肺泡细胞。I型肺泡细胞为扁平形，核扁圆形，位于中央，它的胞浆呈薄膜状，构成肺泡气体交换的广大面积。Ⅱ型肺泡细胞为分泌细胞，细胞较大，呈立方形，位于I型肺泡细胞之间，胞核突向肺泡表面。它具有干细胞的功能。当在某些病理情况下肺泡上皮受到损伤时，它可增生、修复受损的上皮；当受到各种因素的刺激时，亦可增生。电镜下它的分化特征是在胞质内有多量大小不一的分泌颗粒，直径100 - 1000nm，颗粒内含有同心圆或平行排列的板层样结构，电子密度大，称嗜锇性板层小体，可分泌表面活性物质；其细胞游离面有较多微绒毛．胞质内有较多线粒体、粗面内质网。此外，当细支气管黏膜上皮中的非纤毛细胞——Clara细胞受损伤时，即由Ⅱ型肺泡细胞修复，则具有向Clara细胞分化的特征。
由Ⅱ型肺泡细胞及Clara细胞发生的癌，统称为细支气管肺泡癌。
3．神经内分泌细胞（图5-10） 肺的神经内分泌细胞( neuroendocrine cell)亦名Kulchitsky细胞，绝大多数是单个孤立存在的，位于支气管树各个平面的表面上皮细胞之间，在基底膜之上。肺内支气管及终末支气管的神经内分泌细胞数量较多，分别占70%和24%，肺泡管者占4%。大约每2500个上皮细胞中夹杂有一个神经内分泌细胞。神经内分泌细胞亦可位于支气管壁内腺体上皮细胞之间，单个散在或呈小簇。
图5-10神经内分泌细胞
支气管上皮细胞间单个的神经内分泌细胞，免疫组化染色Syn阳性
【光镜】 不易识别神经内分泌细胞，其特点是细胞矮小，呈矮柱状、三角形或瓶状，胞浆多透亮，核圆形，故曾称为透明细胞( clear cell)。
【免疫组化】 神经内分泌标记抗体神经元特异性烯醇化酶( NSE)、嗜铬素A(chromogranin A，CgA)、突触素（synaptophysin，Syn）、CD56、Leu7及蛋白基因产物(protein gene product 9.5，PGP 9.5)等可呈阳性反应；此外，亦可表达某些激素，如促肾上腺皮质激素( ACTH)、生长激素(GH)、降钙素(calcitonin，CT)、人绒毛膜促性腺激素(HCG)、生长抑素( somatostatin，SS)、胃泌素(gastrin)、胰多肽(pancreatic polypeptide, PP)等。
【电镜】 其胞质内有特征性的电子致密核心颗粒，即神经分泌颗粒( neurosecretory granules，NSG)，一般呈圆形，有单位界膜包绕，其内有一亮晕，核心致密，NSG的直弪约为100 - 400nm。
从神经内分泌细胞发生的肺癌统称为神经内分泌癌( neuroendocrine carcinoma，NEC)，现已知包括类癌、不典型类癌、小细胞癌、大细胞神经内分泌癌及巨细胞神经内分泌癌等。
4．支气管壁腺体上皮细胞 正常的大支气管黏膜下层，有许多呈簇分布的腺体，呈泡状或管泡状，由单层立方状或锥形腺上皮细胞构成，在腺上皮与基膜之间有肌上皮细胞。其腺泡和唾液腺的腺泡一样，亦包括浆液腺、黏液腺和混合腺。因此，由支气管腺体发生的癌亦和唾液腺发生的癌完全相同，称为唾液腺型癌，较常见的有黏液表皮样癌、腺样囊性癌等，罕见者有嗜酸性细胞癌、腺泡细胞癌、恶性肌上皮瘤等。
（二）肺癌的组织学类型
近几年来，我国广大病理医师，根据2004年出版的《肺、胸膜、胸腺及心脏肿瘤的病理学与遗传学》中WHO肺癌的组织学分类，进行病理诊断。此分类与1998年WHO肺癌分类比较，突出了恶性上皮性肿瘤，只作了一些小的修改，如将多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤及肺母细胞瘤等归类为肉瘤样癌，其他未作大的变动。现介绍如下。
(l) WHO肺癌组织学分类(2004)见表5-1。
2004年版WHO肺癌组织学分类，似嫌不细，且缺乏条理性和逻辑性，如将4种具有共同特征的神经内务泌癌分散为3种肿瘤，互不相关；将临床与病理上均有特征、不同于腺癌的细支气管肺泡癌，仍归入腺癌。根据作者在30多年来对肺癌病理学研究的成果，并参考国内、外文献，笔者提出了一个以组织发生和分化表型为主线，以组织形态特征为基础，联系分化程度，并结合免疫组织化学及超微结构特征的肺癌分化表型分类方案，较简明、系统，可供广大病理工作者及临床呼吸科、胸外科及肿瘤科医师参考。这一分类是对WHO肺癌分类的调整和增补，使之更全面、系统、合理，并易于掌握。在肺癌的具体类型上和WHO的肺癌分类基本相同，与国际分类接轨并无矛盾。现列表如下。
(2)肺癌的分化表型分类13]见表5-2。
（三）肺癌的病理诊断方法
目前，对肺癌组织学类型及分化表型的诊断，一般采用以下7种方法。
1．痰细胞学检查 对患者的痰液进行细胞学检查，是肺癌各项诊断手段中最简便易行的一种方法。患者无痛苦，易接受，且可反复进行。它能对80% - 90%的肺癌患者作出诊断，阳性率可随痰检次数的增加而提高。一般一次痰检的阳性率为40% - 60%，5次可提高到80%。痰细胞学检查可早期发现肺癌，特别是对中央型早期鳞癌的阳性率较高。故应把痰细胞学检查作为可疑肺癌患者特别是中央型肺癌的首选诊断方法。
近些年来，随着科技的发展，一些新的痰细胞学检查技术逐步应用于肺癌的早期诊断，如：①痰液基细胞学技术：可消除黏液的影响和炎细胞的干扰，细胞单层涂片，易于诊断。②痰液基细胞学计算机辅助诊断法：快速，只能对可疑病例进行镜检。但设备及检查费太贵，尚不能用于人群普查。③癌细胞芯片技术：利用癌细胞的表型表面成分的变化，将其抗体点阵排列在玻片上，再将液基处理后的细胞，单层涂在上面，利用抗原抗体特异性结合原理，锁定癌细胞。上述这些技术，尚待进一步发展和推广应用。
痰涂片上的癌细胞，在多数情况下是容易辨认的，特别是分化较好的鳞癌、腺癌、小细胞癌。细胞学和组织学诊断之间的符合率可达70%- 90%，而分化差的鳞癌和大细胞癌的鉴别较困难。另外，需要提出的是，在肺梗死、支气管扩张、病毒性肺炎、真菌病及放射性病变时，肺泡内的巨噬细胞或增生的肺泡上皮细胞可误为癌细胞，作出假阳性诊断，应予注意鉴别。
主要类型肺癌的细胞学特征：
(1)鳞癌细胞（图5-11A -C）：多单个散在，大小形状不等，可呈圆形、多边形、带状或梭形、纤维状。有的则巨大呈奇异形或蝌蚪状，其特点是胞浆一般呈嗜酸性，有的明显角化；胞核圆形或不规则形，染色质均匀分布，常深染如墨水状，核仁不明显。有时可见癌细胞的封入现象及呈小片的鳞癌细胞。
图5-11痰涂片中的鳞癌细胞
A．在黏液及炎细胞的背景上，见有多数单个散在的圆形鳞癌细胞，角化不明显
B．多个角化明显的圆形鳞癌细胞；C．多数棱形鳞癌细胞
(2)腺癌细胞（图5-12A、B）：常聚集成实性团，或有一定排列呈腺样结构，细胞大小较规律，胞浆较丰富，多呈嗜碱性，有的可见黏液空泡；胞核多呈圆形，位于细胞中央或偏于一侧，可相互重叠，染色质较细，核仁较显著。
图5-12痰涂片中的腺癌细胞
A．癌细胞排列呈腺样结构，胞核大小不;B.癌细胞成堆分布，大小木等，核偏位，胞浆内见黏液空泡
(3)小细胞癌细胞（图5-13）：多松散聚集成堆，很少形成片块，细胞小，大小、形状稍不一，可呈圆形如淋巴细胞样，但较小淋巴细胞大（约为淋巴细胞的两倍），或呈雀麦形，有的呈短梭形或带有棱角，胞浆稀少如裸核状，核染色质呈细颗粒状、深染，无核仁。
图5-13痰涂片中的小细胞癌细胞
癌细胞小，大小稍不等，核深染，浆稀少
(4)大细胞癌细胞（图5-14）：多聚集成堆，或松散排列，细胞大，胞浆丰富，呈圆形或多角形镶嵌状，核大、圆形，位于细胞中央，可见明显核仁，但无鳞癌及腺癌细胞的任何特征。
痰细胞学检查对早期肺癌（主要是鳞癌）的诊断只能定性，不能定位。一旦痰液中发现了鳞癌细胞，从影像学上亦不能定位时，还需借助纤维专气管镜活检明确定位。
图5-14痰涂片中的大细胞癌细胞
癌细胞较大，成片分布，细胞境界不清，核仁较显著，左下有一核分裂象
2．纤维支气管镜活检 此种方法适用于发生在气管和大支气管的腺瘤及次段支气管以上中央型肺癌的诊断，可从小块支气管黏膜活检组织中确定肿瘤的性质及肺癌的类型，如鳞癌（图5-15A、B）、腺癌（图5-16）、小细胞癌（图5-17）、大细胞癌及类癌等，并可根据活检部位准确定位。故这是一种最可靠的诊断肺癌的重要手段。其缺点是对外周型肺癌因纤维支气管镜难以到达取材部位，常无能为力。但近些年来，开展了纤维支气管镜穿过支气管壁，在电视直视下使其伸入外周肺实质的肿块内，采取活检的方法，弥补了这一不足，亦可对外周型肺癌进行诊断。
3．经皮肺穿活检 细针吸取细胞学( fine needle aspiration cytology，FNAC)是近些年来刚开展的一项新技术，它在体表及某些器官肿瘤性病变的诊断上具有重要作用。经皮肺穿细胞学检查及活检适用于外周型肺癌的诊断，一般要在CT引导下进行。适用于术前胸部X线或CT不能排除恶性病变，而常规痰细胞学、纤维支气管镜检查又未能确诊病灶性质者。特别是肺外周部病灶较小，或患者年龄大，身体一般状态差，无法耐受纤维支气管镜检查者更为适用。因其安全性高，副作用少，且定位明确，诊断率高。可用穿刺细针经皮肤穿过胸壁、胸腔至肺，在电视下细针穿刺至肺实质的肿块内，吸取小块瘤组织，可做细胞学检查或常规切片观察，能确定肺癌的组织学类型。在肺癌特别是外周型肺癌的诊断上，较痰细胞学检查更为有用。
图5-15鳞状细胞癌
A．左侧见正常支气管黏膜上皮，右侧为鳞化上皮，中间为鳞癌组织；B．黏膜表面的原位鳞癌组织向下浸润生长
图5-16腺泡性腺癌
在支气管正常黏膜上皮下，见有少数腺管状癌组织
图5-17小细胞癌
癌细胞小，多呈圆形，松散分布，核深染，浆稀少，呈裸核状
如为腺癌，则具有腺癌的一般特征，可见癌细胞呈腺样结构，或呈小片块，或有一定的排列，癌细胞胞浆淡染，或有小空泡，有的可见核仁（图5-18）。
如为典型类癌，成堆的瘤细胞可清楚显示具有类癌瘤细胞的特征，即细胞呈圆形、卵圆形或梭形，大小、形状一致，中等量嗜酸性胞浆，核染色质呈细颗粒状，可见小核仁。瘤细胞可单个或松散，或紧密集聚，可呈菊形团样排列。背景干净，无坏死细胞碎片。
图5-18经皮肺穿刺腺癌细胞
癌细胞大小不等，排列成腺样结构
如为小细胞癌，癌细胞较小，呈圆形或雀麦形，核深染，呈裸核状，常呈小簇弥散分布。
如为细支气管肺泡癌，则可见具有特征性的细胞学或组织结构。Clara细胞型者，瘤细胞立方状，呈单层片状，或呈柱状；胞核轻度异型，大小稍不等，胞浆有的有些小空泡。黏液型者，肺泡内常充满黏液，瘤细胞衬覆在肺泡表面，具有黏液细胞特征，胞浆丰富透亮或呈细空泡状，核偏位、轻度异型，有的可见核沟（图5-19）。
图5-19经皮肺穿细支气管肺泡癌
保持肺泡结构的癌组织，癌细胞衬覆于肺泡表面，大小不等
4．开胸探查进行快速诊断 有些肺癌患者，特别是外
周型肺癌，往往是在影像学上考虑为肺癌，但术前未能获得肯定的病理学诊断。手术时带有探查性质，可先将其球形或结节状肿块完整切除，并附带部分周围正常肺组织，送病理科作冷冻切片快速诊断。如确诊为癌，可进一步扩大切除范围，作肺段或肺叶切除。
在肺的“钱币”样病变中，原发癌的发病率文献报道不一，为10% - 80%。通常单独从放射影像上要把原发性癌与肉芽肿、良性肿瘤和转移性肿瘤区别开来是不可能的。为了确定孤立结节病变的性质，开胸探查并切除病灶，进行快速病理组织学诊断是十分必要的。因为此种病变亦有可能是良性病变，如结核瘤、错构瘤、机化性肺炎、隐球菌性肉芽肿等。在冷冻切片快速诊断时，需要特别注意，不要把这些良性病变误诊为恶性病变；反之，也不要把有些有明显炎细胞浸润的分化差的肺癌误诊为非肿瘤性的炎性病变。
5．胸腔积液细胞学检查 有些肺癌特别是腺癌患者，可较早发生胸膜转移而出现胸腔积液，使原发癌部位由于胸腔积液在影像学上难以定位时，亦可抽吸胸水做细胞学检查，这也有助于肺癌的诊断与鉴别诊断。
胸水中的细胞学表现和其他部位的体液检查相同，常见反应性增生的间皮细胞及各型细胞的退行性变。间皮细胞一般较大，胞浆丰富，通常为单核呈圆形，当间皮细胞增生时，亦可见双核及核分裂象，多单个散在或呈小堆。常规染色常见空泡变性增大，像黏液，PAS染色间皮细胞的胞浆可呈弥漫性阳性。但如PAS染色呈阳性的可疑癌细胞，经淀粉酶消化后仍呈阳性，则认为不是间皮细胞，而是上皮性肿瘤细胞产生的黏液物质，即可诊断为腺癌细胞。这有助于把增生的间皮细胞和腺癌细胞区别开来。
如胸腔积液是由恶性间皮瘤引起的，胸水细胞学检查亦可查见恶性间皮瘤的细胞。常表现为瘤细胞多单个散在亦可成堆，大小稍不等，核圆形，居细胞中央，核浆比例增大，可见双核及多核瘤细胞，并见封入现象。
腺癌细胞在形态上则显示细胞及其胞核的多形性，核／浆比值增大，核膜不规则增厚，染色质多少不等，胞浆内常见有黏液空泡，将胞核挤向一侧，可呈印戒状。核分裂象易见。癌细胞聚集不规则，亦可形成真正的组织碎片，如实性团、乳头状、腺泡状（图5-20A），或形成增殖球（即较多的癌细胞聚集在一起，形成圆球形细胞团）（图5 -20B）。
图5-20胸水涂片中的腺癌细胞
A．癌细胞排列呈腺样结构；B．癌细胞增生，聚集形成多数增殖球；C．左为腺癌细胞，右为免疫细胞化学染色CEA阳性
有时可见封入现象，即一个癌细胞的胞浆内吞噬有另一个较小的癌细胞。当这些特征明显时，诊断癌细胞阳性并无困难。如细胞的这些特征不甚明显，则需有较丰富的经验。必须经常记住，良性反应性间皮细胞有特别的增生能力，故在胸水中可大量出现，甚至见有核分裂象。如不注意鉴别，易将其误认为癌细胞。另外，有些疾病如结核性胸膜炎，胸水中的细胞成分几乎全为淋巴细胞，而其他细胞不常见。在此种情况，反应性淋巴细胞亦显示活跃增生的表现，甚至胞核不规则，要注意和淋巴增生性疾病相鉴别。当鉴别困难时，可结合其他检查如PCR技术，检测结核杆菌，有助于鉴别诊断。
免疫细胞化学染色在腺癌与恶性间皮瘤的鉴别诊断上有一定意义，腺癌细胞CEA常呈阳性反应（图5-20C），calretinin极少表达；而恶性间皮瘤细胞相反，CEA为阴性表达，而calretinin呈阳性反应。
6．免疫组织化学检测 有些分化较差的肺癌，在常规染色切片上，如未见有明确的鳞癌、腺癌或小细胞癌的组织形态特征时，要确定其组织学类型往往是困难的。应用各种具有鉴别诊断意义的抗体，对在光镜下难以准确分类的某些肺癌，如对大绌胞癌的分化表型及神经内分泌癌的诊断和鉴别诊断是十分必要的。
这些标记抗体可分为4类：
(1)鳞癌标记抗体：有高分子量角蛋白CK17（需强阳性）；另外，CK4、CK5/6、CK14、34βE12亦可阳性。
(2)腺癌标记抗体：有低分子量角蛋白CK8/18（有一定特异性）、CD15（对肺腺癌有较高敏感性）、CK7、AE1/AE3及分泌成分(secretory component，sc)、TTF-l（核阳性）、EMA、35βH11及CEA。
(3)神经内分泌细胞标记抗体：有CD56、神经元特异性烯醇化酶( NSE)、嗜铬素A( CgA)、突触素(Syn)、蛙皮素、leu 7、蛋白基因产物9.5(PGP9.5)等，其中以前4种较常用。上皮性标记CK7、CK8、EMA亦可阳性。肺小细胞癌TTF-1核强阳性。
(4)细支气管肺泡癌标记抗体：有表面活性物质阿朴蛋白( SAP)、SP-A/B、Kp16D蛋白、TTF-1、α-AT( Clara细胞阳性)等。
7．电子显微镜检查 国内外有关资料均表明，光镜下诊断的肺癌组织学类型，经电镜观察后，二者的完全符合率仅为48%或更低。这说明要准确地对肺癌类型进行诊断，进行电镜观察足必需的。它以癌细胞的超微结构特征为依据，对肺癌作出准确的分类。目前，在有条件的单位，对活检或手术切除的标本，可及时取材，用3%戊二醛固定，制作超薄切片，进行电镜观察，这对准确地进行肺癌组织学分类具有十分重要的意义。在电镜下，各种类型的肺癌均具有某些特征性的超微结构，现列表如表5-3所示。
通过电镜观察，发现肺癌的一个突出问题——异质性( heterogeneity)，即肺癌的多潜能分化特征。一些研究表明，很多肺癌不是由单一的一种细胞构成，而是由两种以上多向分化的细胞成分（即鳞状细胞分化、腺分化及神经内分泌分化）组成。马英等报道，在62例肺癌中，64. 5%具有双向或三向分化。我们在研究肺的大细胞癌时，从免疫组化表达上，也观察到有的大细胞癌具有三向分化特征。这对临床上治疗肺癌提出了新的问题，是否有必要按其多向分化的特征，来选择治疗措施，有待进一步研究。
（四）肺癌的分级
在病理诊断中，为了表示肺癌恶性程度的高低，常需根据镜下观察，对其进行分级，以便对临床治疗和预后的判断提供必要的信息。对肺癌的分级是根据其癌细胞的分化程度来判定的。换句话说，也就是根据癌细胞异到性的大小来确定的。因此，癌细胞分化程度和异型性的大小是对各种癌瘤进行分级的形态学基础。现就“分化”与“异型性”的含义及其形态学表现简述如下。
1．分化（differentiation） 分化是指从胚胎时的干细胞衍变来的各种幼稚细胞逐步向成熟的各种正常细胞发育的过程。因此，分化意味着癌细胞的成熟程度。癌细胞及其构成的组织，无论细胞形态还是组织结构愈接近或相似于相应的正常细胞和组织结构，就表明分化好或高分化。如鳞状细胞癌组织具有明显的复层鳞状上皮特征，角化现象及细胞间桥明显，就表明分化好，可称为分化好的鳞癌。反之，如癌细胞及其构成的组织结构愈远离或不相似于相应的正常细胞或组织结构，即为分化差或低分化。如腺癌组织多呈实性巢或片块，仅见有少数不规则的腺样结构，就表明分化差，可称为分化差的腺癌。其他恶性肿瘤也有分化好、差之分，如神经内分泌癌、黏液表皮样癌等，以及某些原发性肺肉瘤，如平滑肌肉瘤等。
2．异型性( dysplasia) 异型性亦可称为异型增生，它与分化的含义恰恰相反，是指细胞或组织去分化的表现，即细胞或组织失去正常细胞和组织结构的表现，与正常细胞及其组织结构的形态差别愈明显，则表示异型性愈大；反之，异型性小。
“分化”与“异型性”是对肿瘤组织进行组织形态学描述时常用的两个术语，具有相反的含义，但又有内在的联系。分化好者异型性小，分化差者异型性大。癌组织分化的好或差及异型性的大或小，一般表现在细胞形态和组织结构两方面。故判定肺癌的分级，要从这两方面进行观察，综合判定。
(1)细胞异型性：癌细胞的异型性主要表现在细胞核的变化，即胞核增大，胞核数量增多，核内染色质增粗，分布不均，核形不规则，大小不等，核仁明显且数目增多，核分裂象增多，且出现病理性分裂象；核浆比例增大，细胞大小、形状不规则，可呈多形性，并可见单核及多核奇异形瘤巨细胞。异型性小者，上述这些表现均不明显，细胞大小、形状较规律。
(2)组织结构异型性：癌组织的异型性主要表现在组织结构上，癌细胞排列紊乱而不规则，失去正常排列层次，极向消失。如鳞状细胞癌组织则失去正常复层鳞状上皮的复层结构，癌组织形成不规则片块、小巢或条索，甚或在癌巢中心出现不良角化，形成癌珠。如腺癌组织中腺上皮不形成正常腺腔样排列，腺上皮可呈复层，形状可不规则；或腺泡状结构密集，出现背靠背或“共壁”现象；或腺泡状结构大小相差悬殊，形状又不规则；或形成大小不等、形状不一酌实性巢。
肺癌的分级多用于鳞癌和腺癌，通常分为三级：I级为分化好的（亦即高分化），Ⅱ级为分化中等的（亦即中分化），Ⅲ级为分化差的（亦即低分化）。例如分化好的鳞状细胞癌、低分化腺癌，等等。三级分级法在国内较普遍采用，它对判断肺癌的恶性程度和预后有一定意义。I级者恶性程度低，Ⅲ级者恶性程度高，Ⅱ级者居中。肺的小细胞癌、大细胞癌，从分化程度上看，均为分化差的癌，故不再分级。但就肺的神经内分泌癌而言，也有分化好、差之别。其中，类癌为分化好的，不典型类癌为中分化的，小细胞癌、大细胞神经内分泌癌为分化差的。肺的其他恶性肿瘤在诊断时，一般不予分级。
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