三、胸腺疾病

    无论何种原因导致的慢性消耗性疾病均可造成胸腺明显的退化，不要将其看作胸腺的原发性病变。正常人在青春期后胸腺开始萎缩，但不会完全消失。在心包前方的脂肪中，组织学上总可以找到残留的胸腺组织小岛，主要由淋巴细胞组成时可误认为淋巴结，主要由上皮细胞组成时呈小梁状或菊形团样，可误认为癌或类癌。

    （一）非肿瘤性疾病

    1．胸腺囊肿( thymic cyst)  可见于颈部或纵隔，位于颈部者可从下颌角到胸骨柄的任何一处见到，识别的唯一标记是镜下在囊壁中见到胸腺组织。

    【光镜】  胸腺囊壁内衬鳞状或立方状（图6-2）、柱状上皮，常见退变、炎症反应和胆固醇性肉芽肿形成，有时内衬上皮增生明显呈假上皮瘤样增生，可误认为伴发了恶性变。真正从囊肿发生的癌极为罕见。

                 图6-2胸腺囊肿

囊肿壁为胸腺及脂肪组织，内衬立方状上皮

    胸腺囊肿的来源：有的是由胚胎第三鳃囊的残余发展而来，另一些则可能是退变性的，即哈氏小体（胸腺小体）发生囊性扩张所致。大多数在前上纵隔见到的“非特异性囊肿”也可能是胸腺来源。但在诊断胸腺囊肿时首先应排除并不少见的胸腺瘤囊性变以及Hodgkin淋巴瘤、非Hodgkin淋巴瘤、生殖细胞瘤等所致的胸腺继发性囊性变。

    2．原发性免疫缺陷（primary immunodeficiency）  各种类型的原发性免疫缺陷病所致的胸腺形态改变，目前所知甚少，因为尸检时的变化已经是严重感染和消耗后的结果。现已开展的胸腺活检，则可了解免疫缺陷患者的免疫状态与胸腺形态学变化的关系。最主要的是要区别继发性胸腺萎缩与原发性胸腺发育不良之间的不同。在单纯性萎缩中，是以淋巴细胞减少为主，而小叶结构和哈氏小体仍可看到，而胸腺发育不良时，缺乏皮髓质的分化，上皮细胞呈卵圆形或梭形，仅有初步的小管和菊形团出现，而无中央腔隙的形成，淋巴细胞亦缺乏。也有报道认为，原发性发育不良时可出现皮髓质的分化以及类似重度继发性萎缩的表现，此时要鉴别原发性和继发性是困难的。

    3．其他非肿瘤性病变

    (1)胸腺异位：见于颈部、胸腔。组织学上为正常胸腺（图6-3）。

图6-3异位胸腺（男，33岁，左甲状腺旁）

                  异位胸腺组织

    (2)其他组织异位到胸腺：包括甲状旁腺和皮脂腺。

    (3)胸腺退化：常见于慢性消耗性疾病。如艾滋病时，胸腺退化很明显，同时皮髓质界限消失，淋巴细胞明显减少，有不同程度的浆细胞浸润和纤维化，哈氏小体缺乏或消失。

    (4)真性胸腺增生：真性胸腺增生是指肿大的胸腺超过了正常年龄组的标准，但镜下结构正常。多见于幼儿，成人少见（图6-4）。在恶性肿瘤化疗后疗效满意的病例，其胸腺可出现真性胸腺增生。

图6-4真性胸腺增生（女，25岁，前纵隔结节）

              结节状增生的胸腺组织

    (5)胸腺滤泡增生：是指胸腺组织中出现淋巴滤泡，在大多数病例胸腺重量并无增加。淋巴滤泡呈反应性增生表现，出现生发中心，主要为B淋巴细胞，含有IgM和IgD。

    65%的重症肌无力病例可出现胸腺的滤泡增生。其他如甲状腺功能亢进症、Addison病、红斑狼疮和其他自身免疫性疾病也可见到胸腺滤泡增生。在婴幼儿期正常胸腺，也可见到少数生发中心的出现，故只有在成人期．胸腺内见到较多的生发中心才能视为异常。

    (6)组织细胞增生症X:此症在儿童可出现胸腺包块，单独出现或伴有其他部位的病变。病理组织形态与其他部位者相同，预后良好。重症肌无力患者有伴发本病的报道。

    偶尔还可见到的胸腺病变有过敏性血管炎、肉芽肿病、巨大淋巴结增生等。

（二）胸腺肿瘤

    胸腺肿瘤包括：胸腺上皮肿瘤（胸腺瘤）、生殖细胞肿瘤、淋巴组织肿瘤及间叶源性肿瘤等。

    1．胸腺瘤( thymoma)  胸腺瘤是指来源于胸腺上皮或向胸腺上皮分化的肿瘤，并不取决于淋巴细胞成分的多少，占胸腺肿瘤的70% - 80%。几乎所有的胸腺瘤都发生在成人，儿童十分少见。实际工作中遇到的儿童胸腺瘤其实多是淋巴瘤。有少数证实是儿童胸腺瘤的，乃是接近青春期的儿童，其胸腺瘤的表现和生物学行为类似于成人，亦可伴有重症肌无力。有的儿童发生一种具有少见形态特征的高度恶性胸腺瘤，其性质尚未明了。偶见有胸腺瘤家族高发的报道。

    胸腺瘤的常见部位是前上纵隔，偶见于后纵隔、颈部、甲状腺内、肺门、肺内、胸膜，发生在胸膜者呈间皮瘤的形态。

    X线胸片上，胸腺瘤呈分叶状，可见钙化。CT及NMR有助于进一步确诊。细针穿刺吸取细胞学检查已成功地应用于胸腺瘤的诊断。

    几乎所有的胸腺瘤都是由肿瘤性上皮和非肿瘤性淋巴细胞混合组成。两种细胞成分的比例各个肿瘤都不相同，甚至在一个肿瘤的不同小叶内也不一样。上皮细胞的形态随其类型的不同亦有差异，淋巴细胞可以是成熟的（不活化的）或不同活化阶段的；活化的淋巴细胞表现为核大，异染色质少，出现核仁及核周晕，核分裂多见，但不呈现曲核和核裂细胞。胸腺瘤中的淋巴细胞是T细胞来源，大多数T细胞是不成熟的，即不具有外周T细胞的表型。这些T细胞可表达Ki-67。淋巴细胞表型和胸腺瘤形态之间存在一定的关系。在富于淋巴细胞处，淋巴细胞为皮质胸腺细胞（很不成熟）；而在上皮细胞为主的区域，淋巴细胞主要是外周T细胞。应当提出的是，胸腺瘤中的淋巴细胞和淋巴母细胞性淋巴瘤都是不成熟的T细胞，两者用淋巴细胞标记是不能区分的。用T细胞受体( TCR)基因重组技术发现，胸腺瘤中的T细胞没有重组，支持胸腺瘤中的淋巴细胞是非肿瘤性的。除了上皮和淋巴成分外，胸腺瘤中还见有S-100阳性的细胞，属非肿瘤性的指状突网状细胞。

    诊断胸腺瘤时，应注意了解患者的年龄、有无重症肌无力及有否激素治疗史（可使淋巴细胞减少）。

    胸腺瘤的肉眼检查：具有十分重要的意义，首先要看肿瘤是否完整切除，包膜的完整性，包膜外有无瘤组织，是否侵及周围组织；其次要看肿瘤切面状况，质地如何，是否呈分叶状，有无纤维性间隔、有无出血、囊性变及钙化。

    胸腺瘤的组织学类型：根据WHO胸腺肿瘤组织学类型( 2004)，胸腺瘤可分为：A型、AB型、B1型、B2型、B3型（不典型胸腺瘤）及胸腺癌（C型），分型与其预后有一定相关性。

    (l)A型胸腺瘤（梭形细胞性；髓质性）[type A thymoma( spindle cell thymoma；medullary)]：此型传统上称为梭形细胞胸腺瘤，亦称髓质性胸腺瘤。因其上皮性梭形和卵圆形细胞，在超微结构上与胸腺髓质的上皮相似，且肿瘤中几乎没有不成熟的T淋巴细胞。此型较少见，约占胸腺瘤的10%左右。大多包膜完整。

    【光镜】瘤组织主由上皮细胞组成，呈梭形、短梭形或卵圆形，常见囊状、席纹状排列，呈实性片块，无特征性结构，或呈灶性旋涡状、车辐样、腺样或菊形团样结构，偶见胸腺小体形成的趋势，有或少有非肿瘤性淋巴细胞。瘤细胞核无异型性，核染色质散在或呈团块状，核仁不明显，没有核沟（图6-5A、B）。血管周围间隙少见。

        图6-5 A型胸腺瘤

A．瘤组织主由短梭形、卵圆形上皮细胞构成，仅见少许淋巴细胞；B．同上例，瘤组织呈实性巢，见菊形团结构

    【免疫组化】  肿瘤细胞不同分子量的CK可呈不同程度(+)（CK20除外），CK7(+)、CD20(+)、Vim(+)，EMA表达不一，可局灶性(+)，CD5（一）；淋巴细胞主要是CD3和CD5(+)的T细胞，少数可表达未成熟T细胞的CDla和CD99。Ki- 67< 10%。

    (2) AB型混合性胸腺瘤[type AB thymoma( mixed)]（图6-6A、B）：此型通常包膜完整，切面呈大小不等的黄褐色结节状，被白色纤维组织带分隔。

    【光镜】  由具有A型胸腺瘤特征的局灶性上皮成分和富有淋巴细胞成分的灶性B型胸腺瘤混合而成，二者的分界可明显，也可相互混合存在。两种成分的比例也有很大差异，特别是A型成分的上皮细胞可很少，甚至几乎看不到。

在A型区，有时可形成极长的纤维母细胞样的上皮性梭形细胞束。在B型区，小多角形的上皮细胞，胞核小圆形、卵圆形或短梭形，淡染．核仁不明显。

有报道，有的胸腺瘤可因“老化”致瘤组织出现广泛的纤维组织透明变性，占肿瘤的80%~90%，成为肿瘤的主要特征，其中可见局灶性一般胸腺瘤的成分，可称为硬化性胸腺瘤( sclerosing thymoma)。

【免疫组化】类似A型胸腺瘤，肿瘤上皮示CK(+)（图6-6C），也表达Leu-7和CEA；还显示thymulin和Thymosin a1激素阳性，这些是胸腺瘤更特异的标记，B型区上皮CK14常（+），CD5(-).

【电镜】肿瘤细胞内可见分支状张力原纤维、桥粒、长细胞突起和基板，这与前上纵膈的其他肿瘤如恶性淋巴瘤、类癌、生殖细胞瘤、纤维性间皮瘤的鉴别是十分有用的。

          图6-6 AB型混合性胸腺瘤

A．上皮性（右）及淋巴细胞（左）两种成分分界清楚，上皮成分有囊腔形成；B．上皮性及淋巴细胞两种成分混合存在；C．免疫组化染色，上皮成分CK阳性

    (3) B1型胸腺瘤（淋巴细胞富有型；皮质优势型；器官样型）[ type Bl  thymoma( lymphocyte-rich; cortical; organoid)]：此型胸腺瘤界限清楚，有完整包膜，其组织结构与正常胸腺非常相似，难以区分。

    【光镜】瘤组织呈不规则分叶状，小叶大小不一，被无细胞的纤维带分隔。具有近似正常胸腺的“器官样”特征，皮质成分超过髓质成分，皮质占优势。在大量成熟淋巴细胞的背景上，主要由类似胸腺皮质的上皮细胞组成，以分散的卵圆形细胞出现，不形成细胞团，核呈圆形、泡状，偶见明显小核仁；较小的“髓质分化”区，为圆形淡染灶，相似于生发中心，其中偶见成簇的鳞状上皮细胞或发育完好的胸腺小体。血管周围间隙亦可见到。

    (4) B2型胸腺瘤(type B2 thymoma)：此型胸腺瘤包膜完整，或界限不清，肿瘤可侵犯纵隔脂肪组织或邻近器官。肿瘤切面质软或坚实，亦呈被白色纤维组织分隔的结节状。

    【光镜】  此型与B1型相似，瘤组织通常呈纤细纤维分隔的粗大小叶，亦富有淋巴细胞，但较前者少。所不同的是，上皮细胞的数量不但比Bl型多，形成疏松网状结构，或呈簇状排列，或围绕血管呈栅栏状，而且瘤细胞分化差，胞浆丰富，呈圆形或多角形，核增大呈泡状，核仁明显；淋巴

细胞亦表现为不成熟的T细胞，胞浆明显，核大，染色质呈块状，可见核分裂象。血管周围间隙常见。

    (5) B3型胸腺瘤（上皮性；不典型性；鳞状细胞样性）[ type  B3  thymoma( epithelial; atypical; squamoid)](图6-7A、B)：此型胸腺瘤通常无包膜，但显示边缘浸润不明显，可侵犯纵隔脂肪或邻近器官。切面呈灰白色结节状，质地硬。

【光镜】  此型与A型胸腺瘤一样，亦呈小叶状，由厚的纤维组织或透明变性的间隔分开。主要由上皮细胞组成，不同之点是，上皮细胞轻度异型性，形成模糊的实性片块或表皮样结构，瘤细胞为中等大小的圆形、多角形细胞，核小、圆形或伸长，核仁不明显；有的亦可为大细胞，与B2型者相似，淋巴细胞稀少。亦可见血管周围间隙及血管周栅栏状排列。

                   图6-7 B3型胸腺瘤

A．瘤组织主要由上皮细胞构成，核圆形，核仁不明显；B．同上例，瘤组织侵至脏层胸膜

    【免疫组化】  上皮性瘤细胞同上述各型CK(+)(图6-8)、EMA局灶(+)、CD5(+)、CD57(++)，上皮内大部分淋巴细胞CD5(+)、CD99(+)、CDla(+)。

图6-8 B3型胸腺瘤

同上例，瘤细胞CK阳性

其他少见的胸腺瘤有微结节型胸腺瘤、化生型胸腺瘤、显微镜下胸腺瘤和胸腺的脂肪纤维腺瘤。            

        2．胸腺癌( thymic carcinoma)  亦称C型胸腺瘤(type C thymoma)，占胸腺瘤的20% - 30%，肿瘤上皮成分有明显的异型性，缺乏不成熟的淋巴细胞，通常伴有浆细胞。临床上呈恶性表现，通常无重症肌无力和其他全身表现。尽管少见，但各具特点，主要有以下9种类型。

    (l)鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma)：形态上与其他部位发生的鳞癌相同．可为角化性，其特点是相互连接的分叶状结构较明显，亦可见一些残留的血管周围间隙，分隔肿瘤细胞巢的纤维间质广泛透明变性，其中有炎细胞浸润；亦可为非角化性，小叶结构不明显或缺乏，不规则片块浸润生长，可见角化不良细胞，间质透明变性（图6-9A -C）。诊断胸腺鳞癌前应先除外转移性鳞癌的可能。

    【免疫组化】  无论角化性还是非角化性鳞癌，CD5、CD117几乎均呈阳性表达，而半数病例可表达CgA、Syn(图6-9D)，而胸腺瘤上述4种均为阴性。

    (2)淋巴上皮瘤样癌(lymphoepithelioma-like carcinoma)：形态学上与鼻咽部的淋巴上皮癌相似，瘤组织呈片块状，间质有丰富的淋巴细胞浸润；瘤细胞核大、圆形呈泡状，核仁显著，呈嗜酸性且边缘清楚。瘤细胞之间缺乏细胞间桥，无角化现象，但CK阳性，其间的淋巴细胞为外周T细胞而不是幼稚的T细胞。有报道原位杂交显示，癌细胞亦表达EBV DNA。

    (3)肉瘤样癌（癌肉瘤）[sarcomatoid  carcinoma( carcinosarcoma)]：组织学上瘤细胞呈梭形细胞或高度多形性，弥漫生长而似肉瘤，但可见灶性恶性上皮性肿瘤成分混合存在。在肉瘤样区玎见特异性间叶分化，如软骨、骨骼肌分化。由于良性胸腺瘤可见到骨骼肌分化，故应注意鉴别。还需与生殖细胞瘤和恶性神经鞘瘤（蝾螈瘤）鉴别。

    (4)透明细胞癌(clear cell carcinoma)：瘤组织大部或全部由富于糖原、胞浆透亮的瘤细胞构成，呈实性生长，有明显的核异型性（图6-10A、B）。应注意与转移性肾透明细胞癌鉴别。

    (5)基底细胞样癌(basaloid carcinoma)：肿瘤由界限清楚的小叶状结构的上皮细胞团构成，其周围瘤细胞呈栅栏状排列，呈基底细胞样。有时此癌在大体上表现为鳞状上皮被覆的胸腺囊肿的壁内结节。

(6)黏液表皮样癌(mucoepidermoid carcinoma)：肿瘤具有与唾液腺黏液表皮样癌相同的形态，即癌组织有鳞状细胞和产生黏液的腺上皮细胞，均为高分化性。也可见有过渡性细胞成分。当黏液出现于细胞外时可引起炎性反应。    

图6-9胸腺非角化性鳞状细胞癌

A瘤组织小叶结构不明显，呈实性片块，间质见胆固醇肉芽肿；B．同上例，瘤组织无明显角化，部分癌细胞向角化细胞分化，浆丰富稍红染；C．同上例，瘤组织呈不规则片块浸润，可见角化不良细胞，间质透明变性明显；D．同上例，瘤组织Syn呈阳性表达

         图6-10胸腺透明细胞癌

  A．瘤组织呈实性巢，由透明细胞构成：B．同上例放大．癌细胞浆透明．核圆形．可见小核仁

    (7)乳头状癌(papillary carcinoma)：组织形态与甲状腺乳头状癌非常相似，亦可伴有砂粒体，应注意鉴别。有时，癌组织内可混杂A型胸腺瘤成分。免疫组化：癌组织CK(+)、TG（-）。

    (8)肝样胸腺癌(hepatoid thymic carcinoma)：有报道有一种C型胸腺癌，癌细胞较大呈多角形，胞浆红染，排列呈片状、小梁状或单个存在，似肝细胞，称为肝样胸腺癌，血清中未检测到aFP。

    (9)小细胞癌和鳞状小细胞癌(small cell carcinoma and squamous small cell carcinoma).

    上面列举的胸腺癌特殊类型，均具有明确的上皮的形态特点，对于鉴别诊断是有用的。反之，当看到一个明显恶性的纵隔肿瘤，但又缺乏上述各亚型的形态特征时，则说明不是胸腺癌。

    【胸腺瘤的预后】  有包膜的胸腺瘤手术切除后预后良好，上皮细胞的形态及淋巴细胞的多少与预后关系不大。仅2%的病例有复发，出现纵隔肿块或胸膜种植。有无重症肌无力与预后的关系也不大。B3型胸腺瘤的预后主要取决于肿瘤首次切除是否完全。预后因素中浸润程度起决定作用，为此，临床分期有其实用意义，B3型胸腺瘤的I期预后较好，而出现浸润或种植预后则差，出现转移者则更差。胸腺癌多数恶性程度较高，其预后差，在一组20例的报道中，16例在5年内死于肿瘤。仅其中的基底细胞样癌和黏液表皮样癌预后较好。

    3．神经内分泌癌( neuroendocrine  carcinoma)

    (l)类癌(carcinoid)：胸腺类癌具有一定的临床病理特征，是胸腺的神经内分泌细胞来源，其形态特征及生物学行为与身体其他部位的类癌相似，尤其是前肠部位来源的类癌。由于是恶性肿瘤，局部浸润和远处转移常见，有时转移发生很晚。有一组材料中73%出现远处转移。包膜完整者切除后可治愈。胸腺类癌一般无内分泌症状，仅个别病例出现类癌综合征，或伴Cushing综合征。

    胸腺类癌还可伴发其他部位的类癌．如支气管、回肠，也可以是多发性内分泌腺瘤病( MEA)I型或Ⅱa型的组成之一。出现类癌症状者肿瘤常为浸润性生长。

    【大体】  胸腺类癌呈实性，界限清楚，但无包膜；分叶不明显。

    【光镜】  类癌在光镜下可分为典型类癌和非典型类癌两种。

    1)典型类癌( typical carcinoid)：癌组织呈带状、彩带状、腺样及实性巢状，可有菊形团形成，瘤细胞大小、形状一致，核分裂象少见，一般无坏死。间质富含血管。

    根据瘤细胞及其他不同的形态特征，类癌还有一些亚型，分别称为：梭形细胞类癌、色素性类癌（瘤细胞含有黑色素）、伴有淀粉样物质的类癌（间质中有淀粉样物质沉积，如同甲状腺的髓样癌，降钙素阳性）等。

    2)非典型类癌( atypical carcinoid)：与典型类癌的形态基本相同外，在癌细胞团的中心见有坏死和钙化，血管增多，常有淋巴管、血管浸润，瘤细胞胞浆呈细颗粒状，染色质稍粗，核分裂象多见，可达2 - 10/10HPF。而胸腺瘤的特征，如大量淋巴细胞、血管周间隙等则不明显。

    【免疫组化】  CK、NSE、CgA、CD56以及其他激素标记阳性。

    【电镜】  可见指突状细胞突起、局灶性基板、很少的连接、无复合桥粒或张力原纤维，胞浆内有致密校心的神经分泌颗粒，有时见核周微丝团。

    (2)小细胞癌（分化差的神经内分泌癌）[small cell carcinoma( poorly differentiated  neuroendocrine  carcinoma)]:组织形态与肺的小细胞癌相同，免疫组化及电镜观察所见亦同，故在诊断时要先排除转移性的可能。

    (3)大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma)：组织形态与肺的大细胞神经内分泌癌相同，特点是有大量核分裂象，并有广泛的多灶性坏死。

    4．胸腺间叶肿瘤

    (l)胸腺脂肪瘤(thymolipoma)：此瘤包膜完整，可长得很大。在X线上似心脏增大或隔离肺。绝大多数无症状，少数可伴重症肌无力、再生障碍性贫血和甲状腺功能亢进。大体上与一般脂肪瘤同，但有灶性灰白色区。组织学上为不同比例的成熟脂肪组织和胸腺组织的混合而成。

    (2)胸腺脂肪肉瘤(thymoliposarcoma)：此瘤为高分化型脂肪肉瘤，瘤细胞呈多形性，具有胸腺小叶分布的倾向。文献中也有骨肉瘤的报道。

    (3)横纹肌样瘤(rhabdoid tumor)：此瘤是由圆形或卵圆形小细胞组成的恶性肿瘤，瘤细胞胞质充满均一嗜酸性物质，将细胞核挤向边缘。其本质是由波形蛋白和（或）角蛋白组成的中间微丝聚集所致。