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0701-12 遗传性疾病

2013-03-20 21:17 阅读(275) 评论(0) 分类:《诊断病理学》文待修

 十二、遗传性疾病( genetic diseases)
    (一)α-抗胰蛋白酶缺乏症(α1-antitrypsin deficiency)
    此病为常染色体隐性遗传病,因血清中抗胰蛋白酶部
分或完全缺乏而表现为肺疾病(肺气肿)及肝疾病(新
生儿肝炎、肝硬化),其基因位于染色体14q31-32.3。抗
胰蛋白酶是人血清中主要的α1球蛋白,在肝内合成,其
功能主要是抑制多种蛋白酶(包括胰蛋白酶)的活性,
免疫电泳已发现有70多种抗胰蛋白酶(称为pi系统)。
正常人的表型为MM,当其中一个或两个被Z所取代后,
变成piZZ或piZO,基因342位点的单个氨基酸变化导致
蛋白的异常折叠和肝细胞粗面内质网内抗胰蛋白酶的潴
留,不能正常分泌,导致血清中的抗胰蛋白酶严重缺乏。
piZZ个体的抗胰蛋白酶含量仅为正常的10%,这些人由
于抗胰蛋白酶缺乏,常发生全小叶性肺气肿和肝硬化。
α,一抗胰蛋白酶缺乏时肝的特征性病变为肝细胞浆内出现
多数玻璃样嗜酸性颗粒,直径2~4μm.在淀粉酶处理后,
PAS呈阳性反应。α,一抗胰蛋白酶抗体染色阳性。电镜下
可见颗粒位于扩张的粗面内质网中。
    在婴儿,α,一抗胰蛋白酶缺乏引起的肝损害在形态上
同其他原因引起的新生儿肝炎无法区别,某些病例巨大肝
细胞可很明显。毛细胆管淤胆、小胆管增生和纤维化均很
常见。有时可误诊为肝内胆道闭锁。严重者在2~3岁时
就可出现细结节性肝硬化,有时可至青年才发病。在α-
抗胰蛋白酶缺乏患者中,肝细胞性肝癌的发病率明显增
高。
    c,一抗糜蛋白酶缺乏症亦有少数病例报道,在汇管区
周围肝细胞内可见颗粒状的α-抗糜蛋白酶包涵体。此外
抗凝血酶缺乏的病人肝中亦可见嗜酸性PAS阳性的小体。
    纤维蛋白原贮积病(无纤维蛋白原血症),也可伴有
肝细胞包涵体,包涵体可为大的圆形亦可为小的不规则
形,PAS弱阳性,PTAH和纤维蛋白原免疫组化染色阳
性。某些病例亦可演变为肝硬化。
    (二)含铁血黄素沉着症(血色病)( hemochromato-
sis)
    正常肝内以铁蛋白的形式储存少量铁。如肝内铁储存
量增多时,则形成含铁血黄素沉着症(血色病)( hemo-
chromatosis)。在光镜下可见到黄褐色颗粒,铁反应阳性。
肝内含铁血黄素沉积的原因有:①体内红细胞破坏过多,
如溶血性贫血及地中海贫血等,形成过多胆红素,同时身
体内也因贫血而使造血机能增强、小肠吸收铁增加;②多
次输血或长期服用大量铁剂;③慢性肾功能衰竭;④迟发
性皮肤卟啉症;⑤其他。以上又可称为继发性血色病。
⑥原发性或特发性血色病( primary/idiopathic hemochroma-
tosis)。
    原发性血色病为常染色体隐性遗传病。常见于40~
60岁,男性十倍于女性。临床表现主要有肝硬化、糖尿病、
皮肤色素沉着和心力衰竭。90%血色病的基因改变为6号
染色体短臂上HFE基因的错义突变(C282Y)的纯合子。
突变导致肠细胞内环境稳定的调节失常,引起铁的吸收过
多。HFE的另外一种突变H63的意义目前尚不清楚。纯
合子病人的肝、心、胰腺和其他脏器有进行性铁积聚,积聚
的速度即使在同一家族内的纯合子中亦很不同。临床上需
结合临床表现、生化、遗传和组织病理所见进行诊断。年轻    ,
人中最先出现的异常为汇管区周围肝细胞内铁染色阳性。    ,
进而可出现血清生化的改变。这些出现在肝硬化前的改变
非常重要,及时治疗可大大延长病人的生命。随着年龄的
增长,含铁血黄素的沉积逐渐向小叶中心区延伸。
    【大体】肝脏肿大.红褐色、呈比较匀细的结节性
肝硬化。
    【光镜】肝细胞和胆管上皮内充满铁颗粒、脂褐素
增多。疾病晚期,枯否细胞因吞噬坏死的肝细胞碎片而可
见粗大的铁颗粒。在纤维间隔中增生的小胆管和巨噬细胞
内亦可见明显的铁沉积。最终,细结节性肝硬化可转变为
粗结节性肝硬化。血色病时肝的铁沉积可能同其他原因造
成的铁沉积混淆。血色病时汇管区周围铁沉积明显,而继
发于血循环障碍者铁沉积则倾向于在小叶中心区。家族性
血色病主要为肝细胞内铁沉积,而网状内皮细胞为主的铁
沉积或肝细胞和网状内皮细胞相等的铁沉积则倾向于继发
于其他疾病。除铁沉积外,家族性血色病时一般肝细胞正
常,有严重气球样变或碎片状坏死则支持其他诊断。
    血色病性肝硬化预后不良。约1/4最后死于肝昏迷或
上消化道出血。这些患者中肝细胞癌的发生率可达15%.
    新生儿血色病非常罕见。特点为明显的肝细胞坏死、
肝细胞巨细胞蛮、含铁向黄素沉积和纤维化。在胎儿和围
产期就有肝细胞结节形成。病因不清,与遗传性血色病无
关,推测为环境因素与胎儿肝脏发育的某些内因共同作用
的结果。
    (三)肝豆状核变性( Wilson's disease)
    本病为常染色体隐性遗传性铜代谢障碍,基因突变位
于染色体13q 14-21,此基因称为ATP7B,编码-7.SKb
的跨膜转运铜的ATP酶,此酶位于肝细胞胆小管膜上,
至少已发现有30种突变。基因突变导致胆小管膜铜输出
ATP酶失活,引起肝细胞浆内铜的贮留。铜一般贮存在溶
酶体里,与铜蓝蛋白结合。当肝贮存铜超过其极限时,铜
则被释放出来造成组织损伤。患者每年在肝内储存约10~
20mg从肠道吸收的铜。由于肝可储存比正常多50倍以上
的铜,所以患者在6岁前很少发病,一般到青春期前后铜
已超过肝结合铜的最大限度,铜便以游离铜的形式释放入
血(通常为常人的50倍),再渗入到组织中而损害中枢
神经系统、肝、肾等器官。铜若急速入血可引起溶血及肝
细胞广泛坏死,脑豆状核呵发生对称性坏死。
    儿童期肝病变可表现为非特异性改变,包括轻或中度
脂肪变、脂褐素沉积、肝细胞核内糖原储积,逐渐发展成
轻·重度慢性肝炎。汇管区周围的肝细胞常含有Mallory小
体和淤胆,增生的胆管中常有胆栓,偶可见嗜酸性小体。
枯否细胞增大并吞噬溶解的红细胞而含有大量含铁血黄
素。肝硬化可发展很快,甚至在儿童期即可出现。在年轻
成人中需与酒精性肝病或其他慢性肝炎相鉴别。这些患者
中测定血清中铜蓝蛋白含量及测定每克干重肝组织内铜含
量可帮助诊断(85%~900/0 Wilson患者血清铜蓝蛋白<
20mg/dl,每克干重肝组织的铜含量>250mg),Rubeanic
acid或Rhodanin等铜组织化学染色可帮助病理诊断。
    【电镜】  Wilson's病的肝细胞线粒体增大、扭曲,
并有很多空泡,溶酶体亦增大。
    (四)肝糖原沉积病( glycogen storage clisease)
    为少见的常染色体隐性遗传的疾病。因糖代谢过程中
某种酶的缺乏而导致脏器的糖原沉积。根据所缺酶的不同
分为0—Ⅻ共13型。其中累及肝脏者最多为I型、其次
为Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ型”1。
    I型(Gierke's病)  分为Ia和Ib型。Ia为葡萄
糖-6-磷酸酶缺乏。其基因位于17号染色体。Ib型位于
11号染色体llq23。临床上Ia型以低血糖、肝脏肿大为
主。如能活到成年,则100%有肝肿大,40%有身材矮
小,75 010有肝细胞腺瘤,并大多数为多发性腺瘤。81%缺
铁,67%因肾小球硬化而出现蛋白尿,65%有肾钙化,
27%有骨质减少和骨折。血生化检查100u/o均有高甘油三
酯血症,76%有高胆固醇血症,89%有高尿酸血症。其他
少见的合并症有胰腺炎、心肌梗死、心肌淀粉样变等。
Ib型为跨膜转运蛋白缺乏。此蛋白为葡萄糖-6-磷酸酶的
受体。
    【光镜】  肝细胞因沉积大量糖原而明显肿胀、淡染、
肝细胞排列紊乱、肝窦受压(图7-18)。肝细胞PAS染色
为强阳性。
    图7-18肝糖原贮积病
肝细胞因沉积大量糖原而明显肿胀、淡染、
    肝细胞排列紊乱、肝窦受压
    【电镜】肝细胞浆内及核内均有大量糖原颗粒。肝
细胞可有不同程度的脂肪变,但通常无纤维化。
    Ⅱ型(Pompe's病)  为酸性麦芽糖酶缺乏所致。其
基因位于染色体17q25,目前已发现40多种突变。此型
轻者可在儿童期发病(幼年型),亦可在成人期发病。临
床主要表现为虚弱、肌痛,但无横纹肌溶解和血红蛋白
尿。幼年型可累及呼吸肌,可因呼吸衰竭死亡。婴儿期发
病的重症型,表现为“瘫软的婴儿”,有心脏肥大、巨
舌、进行性肌无力、明显肌张力低下。肝肿大不明显、无
低血糖。
    【光镜】  几乎所有脏器均可见含糖原的空泡细胞。
肝细胞轻度肿大,没有脂肪变及纤维化,肝细胞胞浆可见
局灶性透明区。组织化学和电镜亦证实为溶酶体内糖原沉
积所致。此外在横纹肌、平滑肌及心肌中均可见糖原空
泡。在肾,糖原主要在集合管和亨利氏攀。外周m和骨髓
中可见空泡性淋巴细胞。
    Ⅲ型(Forbe's病)  为异淀粉酶缺乏,其基因位于
1p21,基因多发突变可导致本病。Ⅲb型仅累及肝,Ⅲa
型除累及肝外还可累及肌肉。儿童发病,有严重的肝肿
大。形态上与I型相似,但脂肪变较轻,而纤维化明显。
成人可进展成肝硬化或合并肝腺瘤,偶尔可发生肝细胞
癌。
    Ⅳ型(Adersen's病)  为分支酶缺乏。患儿表现为
严重的肝肿大,4岁时就可因肝硬化而死亡。
    【光镜】  肿大的肝细胞内可见有分界清楚的类似0c.一
抗胰蛋白酶缺乏症时所见到的PAS阳性包涵物。
    【电镜】  这些包涵物由原纤维构成。
    分支酶缺乏导致异常糖原的合成。这些糖原缺少支
链、很难被淀粉酶水解。这些异常糖原分子的沉积导致
肝肿大、纤维化,逐渐演变成细结节型乃至粗结节型肝
硬化。这种异常糖原也可在心、骨骼肌和脑内沉积,导
致充血性心肌病、充血性心力衰竭、肌肉无力和神经症
状。
    Ⅵ型为相对良性的疾病,预后一般较好。此型为肝
磷酸化酶或磷酸化酶激酶缺乏而导致肝糖原积聚。1岁时
可出现低血糖和血脂质升高,随着年龄增长而症状渐少,
成人则通常无症状。无肌肉糖原沉积的病人约50%有肌
张力下降,92%有肝肿大,68%有生长迟缓,70%有高甘
油三酯血症,56%有转氨酶升高,44%有空腹酮体升高。
    糖原沉积病虽可有一定的形态学特点,临床上应主要
靠酶学检查确定类型。
    除糖原沉积病外,糖尿病时,可因高血糖而导致肝细
胞核内糖原沉积,常规HE染色的切片中细胞核呈泡状。
肝细胞浆内亦可有少量糖原沉积。但无细胞坏死,亦无肝
肿大。
    (五)Gaucher病(Gaucher's disease)
    此病是因编码葡萄糖脑苷酯的基因突变导致组织细胞
溶酶体内缺少葡糖脑苷酯酶而出现葡萄糖脑苷酯沉积于组
织细胞或网状内皮细胞内的代谢性疾病。葡萄糖脑苷酯在
溶酶体内沉积,使网状内皮细胞增生肥大形成特殊形态的
细胞,称为Gaucher细胞。其直径为20~ lOOμm、胞浆淡
染。高倍光镜下可见胞浆内隐约有葱皮状线纹。电子显微
镜下可见溶酶体内充满葡萄糖脑苷酯。这种脂质含糖,故
PAS染色阳性。与一般脂质不同,其脂溶性染料着色甚
浅。细胞内酸性磷酸酶活性增强。细胞常为单核、核不
大、常偏于细胞一侧。肝内的Gaucher细胞均在肝窦内使
肝窦变窄。肝细胞常萎缩、肝索排列紊乱。脾、骨髓、淋
巴结均有大量Gaucher细胞。临床上常见有肝、脾、淋巴
结肿大,尤以脾肿大显著。本病分三型:I型最常见,约
占90qo以上。尤其在东欧和犹太人中常见。疾病进展缓
慢。细胞内葡糖脑苷酯酶显著降低。脑内通常无改变。Ⅱ
型少见,见于幼儿,病程急,发病早,主要累及中枢神经
系统,故临床上以严重的中枢神经系统表现为主。m型介
于I和Ⅱ型之间,脑和内脏均有累及。除组织学检查外,
外周血细胞、骨髓和羊水细胞内葡糖脑苷酯酶含量减少可
协助诊断。
    (六)Niemann-Pick病(Niemann-Pick disease)
    此病是因细胞内缺乏鞘髓磷酯酶导致神经鞘髓磷酯沉
积所致。依生物化学分子改变可分为两类:一类包括A
型和B型,特点为原发性酸性神经鞘髓磷酯酶缺乏导致
神经鞘髓磷酯不能分解成酰基鞘氨醇和磷酸胆碱,过多积
聚在吞噬细胞和神经元中。另一类为C型,此型为NPC1
蛋白突变所致。NPC1蛋白为LDL衍生的胆固醇在细胞内
加工和转运的重要蛋白。本病为常染色体隐性遗传。发病
早、病程急。肝、脾、骨髓、淋巴结、肺、脑等处有沉积
脂质的细胞,称为Niemann-Pick细胞。这种细胞比Gau-
cher细胞略小,常为单核,胞浆呈泡沫状。冷冻切片中脂
溶性染料染色可阳性。其脂质主要为磷脂,也有较多的胆
固醇,不含糖,故PAS阴性。细胞内酸性磷酸酶活性不
高,也无光镜下可见的胞浆内条纹,但电镜下可见胞浆内
细胞膜样结构残余。在一些器官内不仅单核吞噬系统细胞
内脂质增多,实质细胞,如肝细胞、脑神经细胞及视网膜
细胞等亦可有脂质沉积。临床上可有肝脾肿大、脑萎缩、
星形细胞增生、视网膜变性等表现。患儿多在1~3年内
死亡。检测白细胞和培养的成纤维细胞内的鞘髓磷酯酶含
量有助于诊断及发现携带者,通过酶学分析和DNA探针
检查,可进行产前诊断。
    (七)囊性纤维化
    囊性纤维化(cystic fibrosis)是一种严重的常染色体
隐性遗传病,主要见于白人,黑人和东方人罕见。此病又
叫粘液粘稠病为累及外分泌腺的全身性疾病,其原发缺陷
为氯离子跨越上皮细胞膜的功能异常。正常情况下氯离子
经c-AMP依赖的氯通道或经钙离子调节的途径通过氯离
子通道跨越细胞膜。囊性纤维化病人则因基因突变导致氯’
离子通道失常而使氯离子不能进入外分泌腺的管腔中,导
致钠和水的吸收增加,外分泌腺导管内的黏液变得十分黏
稠。胰腺、胆道和支气管内分泌物可异常黏稠而造成胰
管、胆道和支气管的阻塞,继而形成囊状扩张及胰腺纤维
化、肝硬化及肺气肿。约5%的病人出现严重的肝脏病
变。新生儿在出生几周即可出现梗阻性黄疸,肝胆管有很
多黏稠的胆栓阻塞,有些婴儿可死于肝功能衰竭。如果能
活到青春期,很多患者则发展成胆汁性肝硬化。
    【光镜】  主要为肝细胞大泡性脂肪变、汇管区胆管
中有浓缩的颗粒性嗜酸性物质。病变在肝内呈灶性分布。
汇管区有慢性炎细胞浸润和胆管增生,汇管区及其周围有
胶原沉积,部分可有肝硬化。囊性纤维化尚无有效的治疗
办法,肝移植和基因治疗可能为此病的治疗带来希望。
    (八)纤维多囊性疾病
    肝胆管系统的纤维多囊性疾病包括一系列累及到肝内
胆管的先天性异常,其中大多数与胚胎胆管板的再塑异常
有关。胆管板的进行性再塑最终形成汇管区的成熟胆管,
再塑的缺乏则导致原始胚胎型胆管的持续存在,称为胆管
板畸形( ductal plate malformation,DPM)。
    在完全未能再塑的病例,胆管板畸形在横切面上为含
有纤维血管轴心的环形腔。不完全再塑则不连续,形成围
绕中心纤维血管轴心的不连续的环或在扩张的胆管中有息
肉样突起。DPM通常伴有门静脉分枝发育的异常,形成
很多小的分枝状如剪了尖的柳树一样。有一组DPM伴有
肝外胆管胆道闭锁,即所谓的早期重症型,另一组有不同
程度的肝内胆管扩张伴有或多或少的纤维化。
    1.婴儿型多囊性疾病(infantile-type polycystic dis
ease)  婴儿型多囊性疾病的基因定位于6号染色体。肝
脏病变相当一致,很少出现肉眼可见的囊肿。镜下,汇管
区扩大,内含很多有些扩张的胆管样结构的不完全再塑的
胆管索。儿童期后肝和肾的病变仍不断进展。胆管上皮不
断消失,而纤维化则逐渐增多。
    2.成人型多囊性疾病( adult-type polycystic disease)
多数成人的多囊肝为常染色体显性遗传,常与多囊肾并
存,以多发大小不等的肝囊肿为特征。囊肿小者可仅几毫
米,大者可十几厘米,可遍布全肝,偶可局限于某个肝
叶,囊肿不与胆道系统相通。
    【光镜】  90%左右的囊内壁衬覆胆管型立方上皮,
其余为扁平上皮或无上皮衬覆(图7-19),外有纤维性包
膜包绕,囊肿位于或邻近汇管区,囊内含无色的液体。
    图7-19多囊肝
以多发大小不等的肝囊肿为特征,囊肿不与胆道系统
相通,囊衬覆扁平上皮,囊壁由大量致密的纤维结缔
    组织构成
    此病常合并有微错构瘤或先天性肝纤维化的病变。临
床上,多囊肝常无症状,常因多囊肾的症状而发现多囊
肝。偶有大的肝囊肿压迫胆道引起黄疸的报道,或囊肿破
裂和感染引起相应的临床表现。
    3.先大性肝纤维化( congelutal hepatic fibrosis)  为
常染色体隐性遗传,有人认为其为婴儿型多囊肝的幼年
型,它与肝硬化不同。临床表现主要为门脉高压,但可有
胆管炎或同时有胆管炎和门静脉高压。严重的先天性肝纤
维化与继发性胆汁性肝硬化不易区别。
    【大体】  肝脏增大,质硬,切面可见细网状纤维化。
    【光镜】其特征为由纤维间隔部分或完全包绕正常
肝细胞岛。纤维间隔中含有很多类似错构瘤样的胆管,胆
管内可有淤胆,但肝实质内很少淤胆。门静脉分支通常发
育不良,但肝动脉分支则很明显。一般无炎症、无坏死、
亦无肝细胞再生(图7-20)。
    4.Caroli's病(Caroli's disease)  亦称先天性肝内胆
管扩张或交通型海绵状胆管扩张。一型为单纯型,仅有肝
    图7-20先天性肝纤维化
纤维间隔部分或完全包围肝细胞岛,纤维间隔中含有
    很多类似错构瘤样的胆管,胆管内可见淤胆
内胆管扩张(Caroli's病)。另一型伴有先天性肝纤维化的
病变,称为Caroli's综合征,此病与多囊肝不同,其特征为
很多囊状扩张的胆管与胆道相通。患者有胆管炎的反复发
作。此病临床上常与先天性肝纤维化重叠或伴发,故多认
为二者为一组疾病的两种不同表现类型。以肝纤维化为主
者主要表现为门静脉高压,而以交通型胆道扩张为主者则
以胆管炎为主要表现。在先天性肝纤维化和Caroli's病
中.腺癌的发生率较高(1%~7%)。
    5.孤立性(非寄生虫性)囊肿( solitary cyst),可单
发或多发,发生与发育不良有关。囊内衬覆单层扁平立方
或柱状上皮,偶可见纤毛或鳞化。

 

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