三、胆汁淤积性肝疾病
    （一）肝细胞缺陷导致的淤胆性疾病
    1．进行性家族性肝内淤胆I型( Progressive familial
    intrahepatic cholestasis Type I，PFIC I)  此病为常染色
    体隐性遗传性淤胆综合征。主要发生在婴儿和儿童，以严
    重淤胆为特点，亦称Byler病，由编码P型ArIP酶的
    ATP8131基因突变所致。P型ATP酶可能在胆盐排泄和／
    或胆盐的肝肠循环中起重要作用。此型的肝脏改变，初期
    以轻度淤胆为主，逐渐演变为小叶内纤维化。电镜下，胆
    小管内的胆栓呈粗颗粒状，即所谓的Byler胆栓。
    2．进行性家族性肝内淤胆Ⅱ型( Progressive familial
    intrahepatic cholestasis TypeⅡ，PFICⅡ)  此型由编码胆
    小管胆盐输出泵( BSEP)基因突变所致，此型肝脏表现
    为所谓的新生儿肝炎。肝细胞巨细胞变、明显的髓外造血
    并伴有肝实质的胆汁淤积。晚期可出现发展较快的纤维
    化、慢性炎症、淤胆性肝细胞变性坏死和肝硬化。电镜
    下，胆小管的胆栓为丝状型。
    3．进行性家族性肝内淤胆Ⅲ型( progressive familial
    intrahepatic cholestasis TypeⅢ，PFJCⅢ)  此型由编码胆
    小管磷脂输出泵的MDR3基因突变所致。其肝内改变与
    PFIC I和Ⅱ不同，以汇管区炎细胞浸润、小叶间胆管损
    伤和小胆管增生为其特征。
    4．良性复发性肝内淤胆(benign recurrent intrahepatic
    cholestasis,BRIC,)  亦称Sammerskill-Tygstrup-DeCroote病。
    此病亦由FIC-1基因突变所致，但突变的区域与PFIC—l不
    同。BRIC以反复发作性淤胆为主要表现，一般不出现肝
    纤维化。光镜下，主要以淤胆为主，发作期的肝细胞、胆
    小管和枯否细胞内均可有胆色素沉积。
    5．伴有淤胆的代射性疾病( metabolic disorders with
    cholestasis)  包括半乳糖血症和遗传性果糖不能耐受等疾
    病，肝脏均可有严重的淤胆及脂肪变。早期即可见汇管区
    周围的小胆管增生，肝细胞可形成假腺样的管状结构。酪
    氨酸血症可出现同样的肝脏病变。此外常出现肝细胞内的
    含铁血黄素沉积、髓外造血和结节性肝细胞再生。肝细胞
    的其他疾病亦可有明显的淤胆，如急性病毒性肝炎、酒精
    性肝炎和非酒精性脂性肝炎、药物性肝病、妊娠期肝内淤
    胆和某些术后的淤胆等。肝脏的急性静脉性充血如心力衰
    竭或Budd-Chiari综合征亦可伴有肝内淤胆。
    6．遗传性高胆红素血症( genetic hyperbilirubinemias)
    (1) Cilbert综合征：本病为常染色体显性遗传病。常
见于健康青年，临床上仅有轻度非结合型胆红素增高（一
般低于3m~lOOml）。肝功能和肝活检均无特殊异常。此
病患者的肝细胞摄取非结合胆红素有缺陷。遗传性葡萄糖
醛酸转移酶部分缺乏和Y蛋白的缺乏是造成本病的原因。
    (2) Crigler-Najjar综合征：本病为非溶血性、无胆红素
尿性非结合胆红素血症，其原因是由于肝脏的葡萄糖醛酸转
移酶缺乏所致。可分为两型：I型为常染色体隐性遗传，血
清胆红素很高，常超过20mg/lOOml，常因核黄疸而死于婴儿
期；Ⅱ型为常染色体显性遗传，严重程度介于I型和Gilbert
综合征之间，血清胆红素一般均在20mg/1 00 ml以内，一般不
发生核黄疸，亦可活至成年，对苯巴比妥反应良好。
    (3) Dubin．Johnson综合征
    又称慢性特发性黄疸，由胆小管有机阴离子转移因子
( MRP2)缺乏所致，是一种常染色体隐性遗传性疾病。
主要是肝细胞对结合胆红素的分泌功能障碍而导致结合胆
红素升高。患者的肝呈黑色。
    【光镜】肝组织结构正常，肝小叶中央部肝细胞内
有粗大的棕褐色色素颗粒（图7-10）。这种色素可能是一
种脂褐素。
    【电镜】  色素颗粒位于肝细胞溶酶体内。
图7-10  Dubin-Johnson综合征
肝组织结构正常，肝细胞内有粗大
    的棕褐色色素颗粒
    (4) Rotor综合征：又称慢性家族性黄疸，本病与
Dubin-Johnson综合征相似，也为常染色体隐性遗传。患者
终生有轻度的波动性高结合性胆红素血症。本病肝细胞内
无特殊色素颗粒。
    （二）胆管性淤胆
    某些胆汁淤积性疾病以小胆管增生和小胆管淤胆为主
要表现。小胆管淤胆时常有胆管的扩张并有或大或小的浓
缩胆汁形成的胆栓。小胆管淤胆可见于多种疾病，如急性
肝坏死、败血症或内毒素性休克、肝外胆管闭锁、全胃肠
外营养和某些黏液黏稠病（囊性纤维化）的病人。目前
认为是小胆管损伤而导致小胆管的完全瘫痪或其正常分泌
富有碳酸氢盐液体的功能部分受损的结果。
    在内毒素性休克和败血症时小胆管扩张明显，内含浓
缩的胆汁并混有PAS阳性物质。胆管上皮可发生脱落、
坏死并有中性粒细胞浸润。这些扩张的小胆管几乎全都在
某些汇管区周边部。
    （三）胆管消失性疾病
    很多肝淤胆性疾病伴有肝内胆管的进行性炎症性破
坏，导致肝内胆管的减少，这类疾病称为胆管消失性疾病
( vanishing bile duct diseases)（见表7-6）。胆管消失性疾病
的诊断需较大的标本进行定量评估，穿刺标本至少要有5
个汇管区。在正常儿童和成人，小叶间胆管数和汇管区数
的比值分别为0.9和1.8。新生儿的比值小于0.5则定义
为胆管减少。自1975年以来即使尚未达到小于0.5的标
准亦可诊断为胆管减少[2。。
    表7-6胆管消失性疾病
新生儿期
  肝外胆管闭锁
  小叶间胆管稀少
  综合征型
  非综合征型
成人期
原发性胆汁性肝硬化( PBC)
自身免疫性肝炎-PBC重叠综合性
原发性硬化性胆管炎( PSC)
自身免疫性肝炎-PSC重叠综合征
伴有肝内淤胆的结节病
特发性成人胆管减少
慢性肝同种移植排斥反应
慢性移植物抗宿主病
药物引起的胆管减少
组织细胞增多症X，霍奇金淋巴瘤
黏液黏稠病（囊性纤维化）
    1．小叶间胆管稀少( paucity of interlobular bile duct)
分为综合征型和非综合征型两型。综合征型亦称Alagille's
综合征或前肝发育不良。小叶间胆管减少可伴有一组临床
特征，包括面部异常，椎体、心脏、眼和肾的畸形。依这
些畸形的有无，而分为完全型或不完全型的综合征。胆管
的破坏大多发生在3个月龄之后。非综合征型的小叶间胆
管稀少可为孤立的肝脏异常或某些复杂全身疾病的一部
分，如α1-抗胰蛋白酶缺乏症、风疹、21三体、Turner综
合征、Byler病等。非综合征型为第一个月龄期高结合胆
红素血症的最常见的疾病，小叶间胆管的破坏一般较早
（3个月以前），并通常比综合征型进展快。
    2．特发性成人胆管减少（idiopathic adulthood ductopenia）
指发生在成人的淤胆和胆管减少，此病只有在排除了其他可
能的原因后方可诊断，家族性或无症状的病例亦有报道。
    慢性肝同种移植排斥反应亦可出现胆管减少。药物亦
可引起胆管减少，其他引起胆管减少的可能原因包括：结
节病、组织细胞增生症X、霍奇金淋巴瘤和黏液黏稠病
（囊性纤维化）。
    3．肝外胆道闭锁( extrahepatic bile duct atresia)  其
实此病不仅包括肝外胆道，亦包括肝内胆管，故为累及全
胆道的进行性坏死炎症性胆管破坏性疾病。此病可始于宫
内或围产期，最初3—4周龄的肝活检常见到非特异的淤
胆、肝巨细胞和髓外造血。随病情进展，出现汇管区水肿
和小胆管增生。小胆管内常有浓缩的胆栓。晚期出现汇管
区周围纤维化，最终演变为继发性胆汁性肝硬化。1/4病
人的小叶间胆管形态上仍停留在早期胚胎阶段（所谓的
胆管索畸形），表明此病出生前即已开始，其发生涉及到
胚胎期胆管索的再塑障碍。这种病人在三、四个月时就可
出现明显的纤维化，称为早重型。
    新生儿期大多数机械性胆道梗阻为肝外胆道闭锁所
致，表现为从肝门到十二指肠的胆道部分或完全缺如。
    （四）大胆管阻塞
    很多病变如胆道结石、胆管狭窄和肿瘤均可导致大胆
管的完全或不完全梗阻( large duct obstruction)。急性完
全性阻塞导致梗阻性黄疸。肝脏明显淤胆，肝细胞内、胆
小管内均可见胆汁淤积。胆汁淤积导致肝细胞的变性坏
死，枯否细胞激活以吞噬坏死细胞碎屑和胆汁，汇管区明
显水肿。慢性完全性阻塞则在以上病变的基础上在淤胆区
域出现淋巴细胞浸润，肝细胞肿胀、淡染、Mallory个体
形成、肝细胞菊形团形成，羽毛状肝细胞变性、肝实质和    ，
汇管区内可见吞噬脂质的泡沫细胞和胆汁性梗死。此时肝
细胞因严重淤胆而出现坏死，坏死中心有明显的胆汁淤
积。梗死区通常逐渐由纤维性疤痕所取代。长期大胆管梗
阻可引起小叶间胆管的破裂使胆汁漏入汇管区结缔组织，
诱发异物巨细胞反应和汇管区小胆管增生。大胆管梗阻常
伴有逆行性胆管炎，甚至脓肿形成。
    病毒性肝炎、酒精性肝炎或药物损伤均可能主要表现
为淤胆，故需要同机械性胆道梗阻鉴别。肝细胞损害而引
起的黄疸为小叶中心性淤胆，淤胆或在肝细胞内或在胆小
管内，然后出现肝实质和汇管区的改变。淤胆型肝炎时，
应能见到与淤胆无关的肝炎病变，少量的嗜酸性小体虽可
见于肝外胆道梗阻，但数量很多时，且与淤胆的部位无关
时，提示非梗阻性黄疸。
    （五）新生儿肝炎
    新生儿肝炎( neonatal  hepatitis)是一个广义的临床综
合征。一般指新生儿的非阻塞性黄疸，也称为巨细胞肝
炎。其原因很多，包括特异性感染，如细菌性败血症、单
核细胞增多性李司忒菌感染、弓形虫病、乙型肝炎病毒感
染以及巨细胞病毒和单纯疱疹病毒感染等均可导致本病。
另外，代谢性疾病如α1-抗胰蛋白酶缺乏、半乳糖血症、
囊性纤维化、遗传性酪氨酸血症、遗传性果糖耐受不良、
进行性家族性肝内淤胆I、Ⅱ、Ⅲ型及非经胃肠的营养过
度亦可引起新生儿肝炎。
    【光镜】肝组织中多核巨肝细胞很多，每个肝细胞
内可有数个或数十个核。肝细胞常有水样变性和胆色素沉
积（图7-11）。随着病程的进展，多核肝细胞逐渐增多，
    图7-11新生儿肝炎
多核肝细胞形成，每个肝细胞内可有数个或
    数十个核，小叶内淤胆明显
小叶内淤胆也愈明显，肝内结缔组织增生也渐弥漫。常可
见肝内造血和肝脾内含铁量增加。新生儿肝炎的预后与病
因有关。一般来说预后不良。约30%的患儿或在几个月
内死亡或发展成肝硬化。