二、自身免疫性肝病
    （一）自身免疫性肝炎
    自身免疫性肝炎( autoimmune hepatitis)过去亦称自
身免疫性慢性活动性肝炎，其特点为血清学无病毒感染的
证据、多克隆高丙种球蛋白血症、血中常常自身抗体阳
性，免疫抑制治疗有效。本病以女性多见。HLA-A1、B8，
DR3或DR4型的人发病率高。Ⅱa型自身免疫性肝炎常见
于儿童，尤以女孩多见，男：女比约为1：8，其特点为较
高的抗肝、肾和微粒体抗体（抗LKM）。
 
    自身免疫性肝炎的发病是因抑制性T淋巴细胞的缺陷
    而导致免疫调节的紊乱和自身抗体的产生。有些自身抗体
    针对肝细胞表面的抗原造成肝细胞的损伤。虽然很多自身
    抗体并不是自身免疫性肝炎特异的，但在诊断中非常有
    用。抗核抗体约80%的病人滴度超过1：40，抗平滑肌抗
    体70%以上>1: 40。Ⅱa型病人则抗肝、肾、微粒体抗体
    滴度较高。其他自身抗体如抗可溶性肝抗原( SLA)和唾
    液糖蛋白受体( ASGPR)的抗体亦可检出。
    【大体】  自身免疫性肝炎与其他肝炎无明显区别，
    随疾病的进展逐渐出现肝硬化。如果有比较广泛的肝细胞
    坏死，大体上可出现肝萎缩。
    【光镜】  自身免疫性肝炎与慢性病毒性肝炎相似，
    其活动期的主要特点为间质和实质交界处肝细胞的界面性
    肝炎，即过去所称的碎片状坏死。此时，在肝小叶周边的
    界板周围有较多淋巴细胞的浸润和界板肝细胞的变性和坏
    死（图7-8A）。病变区通常有明显浆细胞浸润(图7—
    8B)。小叶的病变亦较明显，主要为肝细胞的变性、嗜酸
    性小体形成和不同程度的淋巴细胞和浆细胞浸润。通常淤
    胆和脂肪变不明显。随病变进展，汇管区的纤维化不断向
    小叶内延伸，形成桥接性纤维化，最终演变成肝硬化，其
    分级、分期与慢性肝炎相同。
    自身免疫性肝炎主要以慢件肝炎为主，但亦可有急性
    肝炎的表现，偶尔亦可表现为暴发性肝炎，此时应注意同
    病毒性肝炎以及药物中毒或其他病毒引起的肝脏损害鉴
    别。
    （二）原发性胆汁性肝硬化
    原发性胆汁性肝硬化( Primary hiliary cirrhosis，PBC)
    为一种慢性胆管破坏性疾病，导致进行性淤胆，并最终演
    变为肝硬化。虽然确切的发病机理尚不完全清楚，现有证
    据表明原发性胆汁性肝硬化是针对胆道上皮的自身免疫所
    致。约90u/0的病人抗线粒体抗体阳性，尤其是抗线粒体
    内膜的丙酮酸脱氢酶的E2成分的M2抗体阳性。抗PDH-
E2复合体的自身抗体与胆道上皮中的蛋白可发生交叉反
应而导致胆管上皮的破坏和肉芽肿的形成，其中T细胞介
导的细胞毒效应起很重要的作用，亦有人认为反转录病毒
可能也起一定的作用。
    此病常伴有其他的自身免疫性疾病，如类风湿性关节
炎、CREST综合征、系统性红斑狼疮、皮肌炎、间质性
肺疾病和自身免疫性甲状腺炎等。
    临床上约90%为女性，发病高峰年龄在40~ 60岁之
间。早期多无症状，但常有血清碱性磷酸酶及GGT的升
高、血胆固醇升高。血胆红素一般< 2mg/lOOml，晚期才
出现明显的黄疸、瘙痒和骨质疏松以及肝硬化的表现。
    【大体】  早期肝可轻度肿大，随病变进展逐渐形成
肝硬化。
    【光镜】  原发性胆汁性肝硬化的特征性病变为累及
小叶间和间隔中胆管的破坏性胆管炎，导致胆管的破坏而
继发胆汁性肝硬化，故又称为慢性非化脓性破坏性胆管
炎，或称旺炽性胆管病变。因病变常为局灶性，故肝活检
时常会遗漏病变。旺炽性胆管病变的特征为汇管区淋巴细
胞浸润、以间隔或小叶胆管为中心的上皮样细胞肉芽肿及
胆管的破坏。此时，可见胆管上皮基膜破坏，胆管上皮内
有淋巴细胞、浆细胞浸润和胆管上皮的空泡变性和再生。
胆管的破坏为节段性，有时仅累及胆管横切面圆周的一部
分。随病变进展，小叶和间隔的胆管消失，仅存小团聚集
的淋巴细胞和组织细胞。有时，汇管区的淋巴细胞和浆细
胞浸润可蔓延至小叶，形成类似淋巴细胞性碎片状坏死的
病变。一般来说，原发性胆汁性肝硬化时小叶内病变不明
显，肝细胞排列规则，通常无嗜酸性小体。少数病例肝窦
内可见单排的淋巴细胞浸润。小叶内偶见小的非于酪性肉
芽肿。
    在疾病的早期，接近一半的病例可见到结节性再生性
增生。这可能是邻近的肉芽肿造成了门静脉分支的损伤所
致。这些病人临床上可能出现门静脉高压。
    图7-8  自身免疫性肝炎
A．肝小叶周边的界板周围有较多淋巴细胞的浸润和界板肝细胞的变性和坏死，可见肝细胞的变性、
  嗜酸性小体形成和不同程度的淋巴细胞和浆细胞浸润B．小叶内病变区可见明显浆细胞浸润
    图7-9  原发性胆汁性肝硬化
A．汇管区淋巴细胞浸润，肝小叶周围有碎片状坏死和桥接性坏死，汇管区周纤维化及
  小胆管大量增生B．肝小叶界板周围纤维性问隔形成，其中可见小胆管的增生
    原发性胆汁性肝硬化在病程上可分为四个阶段：I
期，为胆管炎期，仅汇管区有淋巴细胞浸润，可伴有或不
伴有旺炽性胆管病变；Ⅱ期，在I期病变的基础卜-有碎片
状坏死和汇管区周的纤维化及小胆管增生；Ⅲ期，为间隔
期，特征为桥接性坏死或纤维性间隔形成（图7-9）；Ⅳ
期，为肝硬化期，此时纤维化伴有再生肝细胞结节形成。
Ⅲ、Ⅳ期时胆管减少明显，到Ⅳ期时几乎很难看到胆管。
旺炽性胆管病变亦大大减少。可能因为胆汁淤积，故汇管
区周围的肝细胞发生变性，界板周围出现小胆管的增生，
有人将此称为胆道性碎片状坏死。此种坏死常伴有汇管区
周围或间隔旁肝细胞的羽毛状变性、Mallory小体形成和
地衣红阳性的铜一蛋白复合物的沉积。围绕再生肝细胞结
节的汇管区周围的结缔组织常有水肿。正常情况下铜与载
体蛋白结合从胆汁中排泄。慢性非化脓性破坏性胆管炎等
慢性淤胆中，肝脏有大量铜的潴留。Rhodamine法（铜组
织化学染色法）或Shikata's orcein染色（铜一蛋白复合体
组织化学染色法）均可把铜显示出来。
    自身免疫性胆管炎( autoimmune  cholangitis)  有人认
为是单独一个主要累及胆管的自身免疫病。但比较流行的
观点认为，它是抗线粒体抗体阴性的原发性胆汁性肝硬化
的亚型或与自身免疫性肝炎有重叠的重叠综合征。
    （三）原发性硬化性胆管炎
    原发性硬化性胆管炎(Primary sclerosing cholangitis，
PSC)可以累及肝内外的胆管，包括大胆管及肝内的小胆
管。约6%仅累及肝内小胆管。此病可累及胆囊。临床
上，原发性硬化性胆管炎的病人70%伴有慢性溃疡性结
肠炎。慢性溃疡性结肠炎的病人约5 010合并原发性硬化性
胆管炎。大多数病人P-ANCA阳性。部分病人合并有其他
自身免疫性疾病，如甲状腺炎、糖尿病和自身免疫性肝
炎。实验室检查以碱性磷酸酶和GGT升高为主，亦常有
胆固醇的升高。早期肝功能改变不大。但随疾病进展可出
现黄疸、血胆红素升高以及肝硬化的表现。此病胆管造影
有特征性的节段性多发性狭窄，形成串珠状改变。
    原发性硬化性胆管炎的确切发病机理尚不完全清楚，现
有证据表明此病是一个自身免疫性疾病。胆管周的纤维化
可能影响胆管上皮和胆管周毛细血管丛之间的液体和营养
的交换，引起胆管上皮坏死，最终导致胆管管腔的闭塞。
    【大体】  原发性硬化性胆管炎的早期肝可轻度肿大，
呈不同程度的胆汁淤积，晚期同原发性胆汁性肝硬化相
似，表现为粗结节性肝硬化。肝通常因严重淤胆而呈蓝绿
色。常见胆管扩张，偶见胆管脓肿，大的肝内外胆管可表
现为明显的节段性狭窄和纤维化。
    【光镜】  狭窄段大胆管管壁增厚、纤维化，伴有不
同程度的炎细胞浸润。非狭窄段的胆管常有不同程度的扩    ‘
张，胆管上皮萎缩或消失，腔内含有胆汁、炎细胞和肉芽
组织。偶见胆管脓肿形成。
    肝脏主要表现为大胆管（肝门附近的肝内和肝外胆
管）和／或小胆管的纤维化和胆管炎。其主要特征为病变
的胆管周围有同心圆性的胶原沉积，胆管上皮萎缩，伴有
不同程度的炎细胞浸润。病变常为节段性。晚期，因上皮
萎缩消失，胆管管腔被纤维化瘢痕取代，形成无管腔的纤
维化条索称为纤维闭塞性胆管炎。
    原发性硬化性胆管炎的肝实质表现与原发性胆汁性肝
硬化相似，I期，主要表现为汇管区水肿和炎细胞浸润、胆管
增生；Ⅱ期的特征为汇管区周围纤维化和炎症，伴有或不伴
有小胆管增生，可见散在淋巴细胞性碎片状坏死；Ⅲ期，纤维
化间隔穿插于邻近的汇管区。胆管减少更为明显，胆道性碎
片状坏死和淤胆也更为明显。Ⅳ期为肝硬化期，不规则花环
形再生肝细胞结节形成，伴有明显的胆道性碎片状坏死。
    原发性硬化性胆管炎的诊断应非常慎重。应仔细排除
胆管结石、肿瘤或外科损伤所致的胆管炎后才可诊断。本
病预后不良。症状出现后平均存活期为6年。
    （四）重叠综合征
    原发性胆汁性肝硬化和自身免疫性肝炎或原发性硬化
    性胆管炎有时可同时发生称重叠综合征(overlap syn-
    drome)。此时无论临床或病理均具有二者或三者的特点。
    如PBC的淤胆性血清酶类升高、AMA阳性和旺炽性胆管
    病变。自身免疫性肝炎的血清转氨酶升高、抗核抗体或抗
    平滑肌抗体滴度升高和肝细胞坏死等。其中自身免疫性肝
    炎和原发性硬化性胆管炎的重叠综合征常发生在儿童。