五、异常球蛋白血症的肾损伤
    具有合成免疫球蛋白功能的免疫细胞异常增生，并产生过量的异常免疫球蛋白或免疫球蛋白的一些片段，从而形成异常蛋白血症( dysproteinemia)或副蛋白血症(paraproteinemia)．因其主要来自B淋巴细胞和浆细胞的恶性增生，故又称浆细胞病( plasma cell discresia)或浆细胞疾患(   cdldborder)，从免疫学角度，称单克隆免疫球蛋白疾病（monoclonal immunoglobulinopathies）。本病可由于合成的免疫球蛋白的重链结构异常，使重链不能与轻链装配，显示重链过多，形成重链病；如果只是轻链过盛，仍能与重链装配，则显示单克隆免疫球蛋白和轻链蛋白都增多；如果只合成大量轻链蛋白，则在血内和尿内出现大量轻链蛋白，称为轻链病。
    病理状态下的B淋巴细胞或浆细胞异常增生，并合成和分泌具有相同结构异常单克隆免疫球蛋白或M蛋白( monoclonal immunoglobulin，M-Ig)，M蛋白可通过血清蛋白电泳分析显示，是诊断该类疾病的有用方法。
    异常球蛋白可以是单株免疫细胞增生而产生的单克隆球蛋白，如多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症等，也可以是多株免疫细胞增生而产生的多克隆球蛋白，如冷球蛋白血症、恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病、结缔组织病、慢性感染等。这些异常的蛋白可沉积于肾而致病。多数导致大量蛋白尿或肾病综合征，并可影响肾功能。
    （一）多发性骨髓瘤肾病
    多发性骨髓瘤( multiplemyeloma)是浆细胞增生并可合成异常免疫球蛋白的恶性肿瘤。多友性骨髓瘤对肾的损伤是多方面的。
    1．骨髓瘤肾小球硬化症70/0~10%的多发性骨髓瘤可合成大量轻链蛋白，在多器官的细胞外沉积，肾是主要的受累器官。
    【光镜】  可见PAS阳性的蛋白物质沉积于肾小球毛细血管壁、系膜区及肾小管基底膜，尤以系膜区为甚，使病变的肾小球之系膜区呈现无细胞性结节状硬化，甚至与糖尿病肾小球硬化症（见前）难以区分（图10-50）。
         图10-50轻链蛋白肾病
      无细胞性结节状硬化( PASM×400)
    【免疫病理】  沉积的异常蛋白物质以k轻链蛋白为主，呈团块状和线状沉积于肾小球系膜区、毛细血管壁和肾小管基底膜。
    【电镜】  可见肾小球毛细血管基底膜内侧、系膜区及肾小管基底膜有多数电子致密颗粒沉积。（图10-51）。
         图10-51轻链蛋白肾病
       肾小球基底膜内侧电子致密颗粒沉积（电镜×8000）
    2．骨髓瘤肾病或管型肾病约60%的多发性骨髓瘤患者，瘤性浆细胞可以产生大量的轻链蛋白，可由肾小球滤出而存在于尿内。加热至40C~60C时，发生沉淀，加热至lOOoC时则溶解，再冷至60℃时，又可凝固，称为凝溶蛋白或Bence-Jones蛋白，过量的凝溶蛋白可在肾小管与远曲肾小管分泌的Tamm-Horsfall蛋白凝结为浓稠的管型，造成肾内梗阻、肾小管损伤，异物巨细胞反应及间质纤维化，形成骨髓瘤肾病（图10-52）。
        图10-52骨髓瘤管型肾病
        肾小管内浓稠蛋白管型，多核巨细胞形成
         肾间质纤维化( Masson×200)
    3．轻链蛋白是淀粉样蛋白的主要成分，所以部分多发性骨髓瘤患者可导致肾的淀粉样变性。由于骨髓瘤引起溶骨性破坏，造成高钙血症，进而可使肾小球、肾小管及肾间质出现迁徙性钙化。部分患者因肿瘤细胞的大量破坏，可出现高尿酸血症并形成尿酸沉积性肾损伤或痛风肾。此外，肾内尚可见骨髓瘤细胞浸润。
    （二）特发性单克隆球蛋白肾病
    患者无多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症及其他恶性肿瘤的证据，但血清中有异常的M蛋白成分，称特发性单克隆球蛋白病( essenlial monoclonal gammapathy)。对肾脏而言，以特发性轻链肾病较常见。病理形态与多发性骨髓瘤的肾损伤相同。不过经追踪观察，约l1%的患者最终出现了骨髓瘤。
    （三）华氏巨球蛋白血症肾损伤
    华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)多见于恶性淋巴瘤患者。淋巴细胞、浆样淋巴细胞及浆细胞呈肿瘤性增生，并产生大量免疫球蛋白lgMi 63。。
    【光镜】  由于血内lgM含量过高，血液粘滞性增加，使肾小球毛细血管内被大量PAS阳性的蛋白物质充填，形成假血栓（图10.53）。可呈现膜性肾病或增生性肾小球肾炎。
       图10-53  巨球蛋白血症肾病
    肾小球毛细血管内假血栓形成( PASM×400)
    【免疫病理】  假血栓中含有大量lgM可作为抗原，导致免疫复合物形成。
    （四）重链病肾损伤
    某些淋巴组织增生性疾病合成结构异常的免疫球蛋白的重链结构，使重链不能与轻链装配，显示重链过多，形成重链病。患者出现大量蛋白尿，尿内可见异常的重链和轻链蛋白。肾小球的病变可呈现膜性肾病或系膜增生性肾小球肾炎乃至淀粉样变性肾病。
    （五）冷球蛋白血症的肾损伤
    冷球蛋白（cryoglobulin）是指患者血内出现一种特殊的球蛋白，血浆降温至4~ 20C时，发生沉淀或呈胶冻状，温度回升至37℃时又溶解。常出现于多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、系统性红斑狼疮、干燥综合征、丙型肝炎等感染性疾病以及恶性肿瘤患者。有时呈特发性。冷球蛋白血症有3种类型：
    1．单克隆免疫球蛋白，以IgM多见，其次是IgG、IgA及轻链蛋白。
    2．单克隆一多克隆型冷球蛋白血症，血清中含有一种单克隆免疫球蛋白，具有抗多克隆免疫球蛋白的活性，此单克隆免疫球蛋白以IgM多见，其次是IgG、IgA，构成IgM -IgG、IgC-IgG或IgA -IgG型免疫复合物，沉积于肾小球而致肾损伤。
    3．混合性多克隆免疫球蛋白，即血清中含有两种克隆以上的免疫球蛋白，相互构成多种免疫复合物而损伤肾小球。其中以第2型引起肾小球病变最常见。
    【光镜】  常见毛细血管内增生性肾小球肾炎和系膜毛细血管性肾小球肾炎，与其他原因导致的肾小球肾炎相比，本型具有分布多样化的特点，即同一病例的不同肾小球显示病变轻重不等，分布也不均一，并常见肾小球毛细血管内玻璃样血栓形成及单核巨噬细胞浸润。
    【免疫病理】  冷球蛋白血症的肾小球病变可见lgG、IgM、C3等沿毛细血管壁及系膜区呈颗粒状团块状沉积。
    【电镜】  可见肾小球毛细血管内皮下及系膜区的电子致密物沉积，并有特殊的柱状、纤维状及小管状结晶出现（图10-54）。
       图10-54冷球蛋白血症肾病
     肾小球内结节状蛋白沉积，其中可见管袄结晶（电镜x5000）