四、前列腺癌
  根据WTO前列腺肿瘤组织学分类(2002版)中有关上皮性恶性肿瘤的分类如下：
    上皮性肿瘤
      恶性
        腺癌（癌）
        腺癌的变异型
        尿路上皮（移行细胞）癌
        鳞状细胞癌
        基底细胞癌
        小细胞癌
        未分化癌

 前列腺腺癌
    前列腺癌就是一般所说的前列腺腺癌(prostatic adenoearcinoma)，是前列腺中最常见的恶性肿瘤。多见于老年人，好发于前列腺的外周区。前列腺腺癌的临床表现为下尿路梗阻症状，肛指检查可扪及肿块。有时肿瘤的局部症状不明显。而先出现淋巴结或骨的转移。根据前列腺癌不同的临床表现，可分为以下类型。潜伏癌：无症状，常在尸检中发现，病灶小，多为高分化癌；隐匿癌：以转移癌为首发症状，瘤体小，无明显局部症状；偶发癌：临床表现为前列腺结节状增生等良性病变，为此而做手术的切除标本中，发现伴发的前列腺癌；临床癌：具典型前列腺癌的临床表现，临床血清PSA检测常升高。
    【大体】病灶大多数位于包膜下的外周区，为单个灰白色或灰黄色境界不清的结节，质硬。瘤体大小不一，由直径小于5毫米直到侵占整个前列腺，无包膜。偶尔呈多灶性。有的癌灶不明显。
    【光镜】前列腺癌是前列腺分泌细胞组成的侵袭性恶性上皮性肿瘤。此癌有多种细胞类型、不同程度的间变和分化、不同的免疫组化反应、及不同的生长方式，并且有侵袭性特点。诊断癌的基本标准为：核的间变、腺体的结构异常及侵袭性生长。
    核间变   指前列腺导管-腺泡分泌细胞核的变化，主要表现为核增大，核浆比例增高，核形不规则，核染色质增粗且靠近核膜排列，出现一个或多个大而明显的核仁(图11-32)。在良性增生性病变中，无论是分泌细胞还是基底细胞中，均可出现核仁，一般小于1μm但不如癌细胞中那样大而明显，后者常大于1.2μm，甚至超过1.5 pLm。在实际工作中，确定核及核仁的大小，一般不用直接测量的方法，而往往是通过与周围的或良性病变的腺泡的对比来确定。发现大而明显的核仁是诊断前列腺癌最重要的指标。应该指出，在前列腺癌的同一张切片中，也不是所有癌细胞均有大核仁，往往能见到另一种间变的核，表现为核大、染色质增多、结构模糊、核深染、呈煤球样。在前列腺癌中约有2/3的病例能发现大核仁，其余的病例找不到大核仁，有的甚至几无核间变。此时癌的诊断有赖于腺体的异常及侵袭性生长方式。
    图11-32前列腺癌
 核间变，表现为核增大，核浆比例增高，并出现大而明显的核仁。也无基底细胞层。HE中倍
    腺体结构异常  指浸润性癌性腺体的大小及轮廓不规则。一般而言，癌性腺泡较正常腺泡小，腔内缘缺乏正常腺泡的乳头状结构，腺泡轮廓成角而不圆整，腺泡间质含量不等，因此，其间距不均。癌性腺泡结构的最大特点是缺乏基底细胞层（图11-32）。 CK34βE12抗体染色不能显示基底细胞层的存在。但若细胞缺乏异型性，在细胞学上腺泡不怀疑为癌，则仅凭l一2个腺泡缺乏基底细胞层是不能诊断为癌的，因为，这种现象能见于良性病变中。腺泡中出现类结晶或酸性黏液对癌的诊断有一定参考意义，但都不能作为诊断癌的独立指标。
    间质侵袭   是癌性腺泡侵袭性生长方式的表现，有多种形式，最常见的是间质内及平滑肌束内的浸润及侵袭，容易辨认；如为血管或淋巴管侵袭，应把它们与组织固定后腺体周围出现的人工收缩假象相鉴别。若为脉管受侵袭，腔面应覆有内皮细胞、或腔内混有红细胞或淋巴细胞。神经周围间隙癌性侵袭常见（图11-33），应与良性腺泡贴近神经束相鉴别，癌性侵袭必须是环绕神经束的四周而不仅是见于一侧。当然前列腺外侵袭可认定为癌，但其前提是病变腺泡必须位于前列腺之外，这在高分化癌的穿刺活检中应该引起特别注意，因正常前列腺泡可位于前列腺周围的脂肪组织中，横纹肌内的腺泡也不一定是前列腺外侵袭，因前列腺的前面和侧面就存在着横纹肌，其中分布正常腺泡。在这些情况下，确认侵袭，还要结合细胞学的癌性特点。
     图11-33  前列腺癌
   示神经周围浸润：HE  中倍
    还有一些变化虽非诊断性，但对癌的诊断也有参考意义， 如下：
    腔内黏液：腺癌腺腔内见酸性黏液(阿辛兰pH2.5)，而正常腺泡腔内为中性黏液（PAS染色阳性），为均质性丝状物，轻度嗜碱性。但这种黏液也见于PIN，AAH及硬化性腺病。
    类结晶：为轮廓清楚的嗜酸性针状或柱状类结晶（图11-34），常见于高、中分化癌的腺腔内，但也见于PIN，AAH及前列腺良性病变中。
     图11-34前列腺癌
   示腺泡内出现红染的柱状类结晶- HE  中倍
    胶原小结( colllagenous nucronodule)：为无细胞的、嗜酸性、间质性细纤维团块，呈结节状，由腺泡周围间质突入腺腔内，这一特殊结构常见于产生黏液的腺癌，可能是酸性黏液外渗入间质的结果，出现于13%的腺癌中，而不见于良性增生及PIN。这种小结并不常见，但对诊断癌是重要的线索，在穿刺活检中更值得注意。
    上述3项诊断癌的指标常同时出现，其中任何一项指标都是癌的表现形式，因此只要标本中确认有一项存在，就可诊断为癌。但在实际工作中，不要仅凭一项指标行事，而要尽可能详细观察3方面的变化，以及一些参考指标，寻找更多的依据，综合考虑，根据诊断要点(见表
11-1)作出癌的诊断。
   表11-1  前列腺癌诊断要点
1结构特点（低倍-中倍镜下观察）
  结构异常
    小腺泡，排列紧密；形态较均一；与周围良性腺
    泡不同；腺泡周围常见人工裂隙。
  侵袭现象
    小腺泡浸润于良性腺泡之间；腺体融合，单个瘤
    细胞、或细胞索；瘤细胞分裂平滑肌纤维；神经
    周围间隙浸润；前列腺外播散；脉管内出现腺泡。
2病变腺泡的基底细胞层缺如
3细胞学变化（中、高倍镜下观察）
  细胞核（与良性腺泡相比）
    核大
    染色质过多
    核膜不规则
    核浆透亮
    见核分裂像
    核仁
       大而明显（樱红色到紫色）
       多个
       偏位
4胞浆
    与邻近良性腺泡细胞胞浆着色相比很不一样，双染性胞浆
    很透亮或淡染胞浆
5腺腔内容
  浅蓝染黏液
  絮状红颗粒状物
  类结晶
  坏死物
6其他特点
  胶原小结（可位于腺泡腔内或腔旁）
  标本其他处见PIN病变
  腺泡的高分子量角蛋白的染色阴性
  在穿刺活检中，常会碰到病变范围很小的情况，从而涉及诊断癌的最小病变范围问题。一般认为对微小癌的诊断应持谨慎态度，其指标为：至少应有3个异常腺泡（包括核间变、基底细胞层缺如、及浸润性生长）；此外，还需邻近无良性增生病变、萎缩、炎性病变，年龄大于60岁，血清前列腺特异性抗原升高。否则，若条件不全具备，则宜诊断为不典型小腺泡增生（亦称不典型腺体），疑为前列腺癌，但不能确定，建议3—6个月随访复查。
    前列腺癌细胞学类型及生长方式
    前列腺癌细胞学类型  前列腺癌含多种细胞学类型：透明细胞型（胞浆淡染或泡沫状）；暗细胞型（胞浆轻度嗜碱性）；胞浆颗粒状、嗜酸性细胞（神经内分泌细胞），还有一些细胞呈嗜酸性( oncocytic)或空泡状形态。约10%的前列腺癌出现神经内分泌细胞分化。
    前列腺癌的生长方式
    每例前列腺癌可出现下列的一种或多种生长方式。如下：
    腺泡型  以癌细胞形成腺泡为特点，腺泡可大小不等，但一般比良性腺泡小，腔内缘平坦而无突起。完全由大小不等的腺泡组成的癌属高分化癌。
    筛状型  癌瘤由大腺泡组成，以腺腔内上皮形成不含间质的细胞桥或筛孔为特点，一般属中分化癌。
    腺体融合型  成组的腺泡紧密排列，互相融合，其轮廓不规则，此不同于筛状型，后者的上皮增生发生于一个大腺泡的腔内，其外形轮廓整齐，属分化差的癌。
    实性型  癌细胞呈实性结构，排列成片状、梁状、或索状，而无腺泡分化，也属分化差的癌。
    乳头型  癌细胞常发生复层化，被覆于由纤维血管轴心组成的乳头表面。癌细胞呈立方形，胞浆颗粒状。具有乳头状结构的癌最初被认为源自苗勒管的、相当于男性子宫的前列腺囊，曾命名为子宫内膜样癌、或导管癌。
    【免疫组化】  在前列腺的诊断和鉴别诊断中，常用的免疫组化是检测显示基底细胞的高分子量角蛋白（CK34βE12）及P63以及显示分泌细胞的前列腺特异性抗原（prostatic specifc antigen，PSA）及前列腺酸性磷酸酶(prostatic acid phosphatase,PAP).因前列腺是由导管·
腺泡内层分泌上皮组成的恶性肿瘤，在诊断中，最需与腺泡上皮增生或基底细胞增生性病变相鉴别。其鉴别酌要点是前列腺癌完全由分泌细胞组成，基底细胞层缺如；而腺上皮及基底细胞的增生性病变均含有完整的或间断的基底细胞层。因此，基底细胞层的存在与否是鉴别癌与非癌病变的重要指标之一：但在光镜下，区别分泌细胞与基底细胞有时很困难：此时，应用免疫组化染色特异性显示分泌细胞与基底细胞就很必要。高分子量角蛋白的抗体能特异性地标记前列腺基底细胞：克隆编号CK34βE12的单克隆抗体对前列腺的基底细胞最具选择性，而得到广泛采用。一般认为，不论病灶大小，若CK34βE12免疫组化染色明确阳性，证实有基底细胞的存在，都应诊断为良性或非癌性病变；反之，CK34F3E12阴性，表明基底细胞缺如，则可能是癌。但近来有人发现在少数前列腺癌的原发灶及转移灶中，特别是导管癌或子宫内膜样癌中，存在CK343E12的阳性细胞，认为可能是恶性细胞向基底细胞方向分化或表型转化、或癌细胞在导管内浸润的结果。即使如此，可以认为CK34βE12的检测对前列腺的腺泡性增生与前列腺癌的鉴别是很有意义的。近来，有倡议用P63来显示前列腺基底细胞的，可收到同样的效果，且因P63
染色是基底细胞的胞核阳性着色，这个特点有助于区别是基底细胞阳性着色还是腺泡周围细胞的非特异性着色。
    PSA和PAP均由前列腺分泌上皮所产生，具器官特异性。前列腺癌时，瘤细胞仍保持能产生这两种物质的功能，用免疫组化法可清楚地显示它们的存在（图11-35）。因此，检测PSA或PAP，可明确穿刺标本中腺癌的前列腺属性，将前列腺邻近器官发生的腺癌，如侵入前列腺的直肠腺癌等区别开来，因其PSA或PAP为阴性。也可因骨或淋巴结等转移瘤瘤细胞PSA阳性而断定其前列腺来源。但近年来有报道，指出极少数非前列腺的腺癌，如原发性肺腺癌，亦可分泌PSA，这就提出了PSA的器官特异性问题。换言之，在根据PSA检测结果确定转移瘤的前列腺来源时，应结合临床表现和组织学特点做全面考虑。
    图11-35  前列腺癌
示浸润的癌细胞及正常腺泡的分泌上皮PSA呈阳性表达；PSA免疫组化。SP法  中倍
    2001年，提出了一个新的前列腺癌标记物，即P504S。P504S是一种胞浆内α-甲酰基辅酶A消旋酶（a-methylacyl-COA racemase，AMACR）。P504S是前列腺癌较敏感的标记物（敏感度达82%-lOO%）（图11-36），在正常前列腺组织不表达，但在PIN、AAH、ASAP等增生病变中可有程度不等的表达，因此，此抗体染色除有助于确定前列腺癌的诊断外，亦能发现需与癌鉴别的增生性病变。可以认为，若P504S与CK34βE12及PSA结合应用，将能发挥重要作用。
    【鉴别诊断】  前列腺癌应与癌前病变和与癌相似的良性或其他病变相鉴别。约有2%的病例过度诊断为癌，常见的需鉴别的病变包括PIN、非典型腺瘤样增生、非典型小腺泡增生、萎缩后增生、基底细胞增生、硬化性腺病等。
    大腺泡型及筛状型癌（Gleason 3级癌）与前列腺上
    图11-36前列腺癌
  示癌细胞P504s表达阳性，表现为胞浆中粗大的棕色颗粒，其旁正常腺泡完全不着色：P504s免疫组化SP法  高倍
皮内瘤鉴别  后者在腺泡周围有基底细胞层，前者完全缺如；必要时可借助于检测CK34βE12或P63以显示基底细胞的存在。另外大腺泡癌或筛状癌亦常伴有小腺泡癌区，这种小腺泡除细胞学异常外，常具浸润性生长的特点。
    透明细胞的前列腺癌与透明细胞良性病变灶   许多前列腺癌都含透明细胞成分，包括来自移行区的癌，多属透明细胞的高、中分化癌，Cleason 4B级前列腺癌是含透明细胞的“肾上腺样癌”。而许多良性病变亦可出现透明的细胞，去雄激素治疗的良性腺泡亦可诱发胞浆透明性变，还有成堆的组织细胞，胞浆泡状的平滑肌母细胞，及腺泡上皮化生细胞、透明细胞筛状增生等。两类不同性质的病变会有鉴别问题。其鉴别要点有三：一是癌细胞具细胞学特点，特别是核的变化及出现明显的大核仁，在良性病变不会出现此等改变；二是良性腺泡的上皮性病变均具基底细胞层，而癌性腺泡则完全缺如，没有CK34βE12或P63的阳性细胞；三是若为间质性透明细胞，必要时可用免疫组化确定其间质属性，而与癌的上皮性属性相区别。
    小腺泡前列腺癌与非典型腺瘤样增生    非典型腺瘤样增生为前列腺灶性的小腺泡增生，是一群密集的、新生的小腺泡，其结构像癌，特别像高分化小腺泡癌：其区别是前者的增生细胞无明湿的大核仁，腔中没有嗜碱性黏液，更主要的是存在断续的基底细胞层，非典型腺瘤样增生好发于结节状增生灶旁，且与周围的大腺泡有过渡形态，这不同于小腺泡癌。后者，与增生结节在部位上互不相干，也无过渡现象。
    小腺泡腺癌与非典型小腺泡增生   非典型小腺泡增生可能比非典型腺瘤样增生多见，易将前者诊断为后者。其实，只有见到该病灶的大部或全部并见到结节状增生时，才能诊断为非典型腺瘤样增生，只有这样严格的标准，才可避免非典型腺瘤样增生过度诊断。非典型小腺泡增生的基底细胞层不完整，易误诊为癌，在穿刺活检中约占2.5%主要需与小腺泡前列腺癌鉴别。若病灶过小，在穿刺活检中仅见个别或几个腺泡异常；病灶中炎症明显、增生腺泡结构不清，是否为浸润不确定；又如细胞学改变不典型时，则宜诊断为非典型小腺泡增生（或称非典型腺体）。
    萎缩型前列腺癌与萎缩后增生   萎缩型前列腺癌少见，一般只是中分化癌的局限性改变，但若在组织含量很少的穿刺活检中，可为单一的萎缩而皱缩的恶性腺泡，而需与萎缩后增生相鉴别。萎缩型癌的腺泡扩张，被覆低矮的上皮，但至少部分肿瘤细胞的核增大，核仁明显，呈现癌细胞的特点，腺腔内含蓝染黏液，这些都不见于萎缩后增生，后者且含基底细胞层。
    前列腺癌与硬化性腺病硬化性腺病的变化与乳腺硬化性腺病相似。常见于结节状增生灶旁，为排列不规则的小腺泡，被增生明显的纤维性间质挤压，使腺泡不圆整，会误认为具间质增殖性反应的小腺泡癌，但腺上皮无大核仁及有保存完好的基底细胞层，是辨认硬化性腺病的要
点。有时用S-IOO抗体可发现腺泡中有肌上皮细胞出现，后者在正常腺泡中不存在，这是基底细胞化生的结果；而小腺泡癌既无基底细胞，也无肌上皮细胞。
    前列腺癌与正常精囊、射精管组织  正常精囊组织见于20%的良性前列腺增生的活检病例中。在老年患者，精囊上皮细胞可显现明显异常（图11-37），表现核大、染色质多而染色深，大核仁，核形不规则，有时可见核内胞浆及环型核，这种改变可能是反映性激素减弱的退行性变化，因为它几乎不见于20岁以前的男性。这种假恶性的非典型细胞特别在穿刺活检中，若不熟悉，易误诊为癌。在穿刺的细胞学检查中，更易发生误认为癌的错误。但细胞胞浆丰富、含粗大的棕褐色色素颗粒，以及无PSA、PAP的表达，均有助于精囊上皮的正确辨认。精囊周围部排列紧密的腺样结构，有时也需与前列腺癌浸润精囊鉴别。因在精囊的这个部位不具纤维血管轴心的复杂皱襞结构，也无精囊上皮中常见假恶性细胞，特别在穿刺活检，不能一眼就看出是精囊结构，其与腺泡癌浸润的鉴别主要靠癌细胞的细胞学改变，必要时，可借助于免疫组化，标记前列腺腺泡标记物（PSA及PAS阳性）、及标记基底细胞。若为癌浸润，则PSA(+)，PAP(+)而CK34pE12（一），若为精囊腺样结构，贝ⅡPSA( -)，PAP( -)而CK34f3E12(+)。
   图11-37  正常精囊上皮畸形细胞
  示上皮内散在核大、不整形、浓染的假恶性细胞。HE高倍
    【前列腺癌的分级】  Gleason分级系统(Gleason gradingsystem)  前列腺的分级系统有多种，其中Gleason铃级系统是目前国内外、临床和病理上应用最广泛的分级系统。此系统
由Gleason于1966年提出，后经1974年、1977年两次修。其根据是通过对2911例前列腺癌患者的长期随访，发现Gleason分级评分与前列腺癌患者死亡之间呈良好线性关系，表明Gleason分级能较好的预测患者的预后。 Gleason分级是根据前列腺癌的生长方式，即腺体的分化程度米划分的，不包括细胞学的改变。腺体的生长方式是指从腺体分化好一直到分化差，共分为5个等级（1-5级）。该分级系统也考虑到前列腺癌生长方式的多样性，兼容了不同区域癌瘤结构的变异，即包括主要和次要两种生长方式。主要生长方式是指占优势面积的生长方式；次要生长方式是指不占主要面积，但至少占5%以上面积的生长方式。若肿瘤结构均一，则可看作主要生长方式和次要生长方式相同。Gleason分级总分是将两种生长方式评分相加而得的和，以此作为判断预后的基准。所以，Gleason分级的特点是：—个分级原则（生长方式），2个方面（主要
和次要生长方式），5级制（腺体分化程度1-5分级），10分计(分化最差者为5 +5 =10)的分级系统。
    Gleason介级的具体标准如下（见图解）：
    前列腺癌组织学分级
    Prostatic adenocarcinoma
    （histologlicgrades）
Gleason分级图解
    l级少见。它是由单纯圆形腺泡组成的团块，境界清楚。癌性腺泡形态均．，轮廓及腔面圆整，腺泡间距均匀，一般少于一个腺泡的直径（图11-38）o癌细胞的胞膜清楚，胞浆淡染或透亮，核及核仁中等增大，腺腔中酸性黏液量少，类结晶约见于半数病例。在穿刺活检t}|，往
往看不到肿瘤的边缘部而不能确定其境界是否清楚，因此不判断为I级n
    图11-38前列腺癌
示Gleason分级l级，为均匀分布，
大小一致的小腺泡。HE低倍
    2级  与l级很相似，但瘤灶缺乏明确境界，表明已向周围间质扩展。腺泡间距不等，单个瘤细胞的特点与1级癌无法区别。
    3级是前列腺癌最常见的生长方式，主要分3种形式，即3A:为大腺泡型；3B:为小腺泡性；3C为乳头／筛状型(图11-39)0 3级的特点是腺泡的大小、形状、和腺泡间距明显差异。腺泡大小一般相差2倍以上，但腺泡不融合，腺泡间距常大于一个腺泡，肿瘤边缘不整齐。
    图11-39  前列腺癌
示Gleason分级3级，呈筛状结构- HE  低倍
    4级其特点是腺泡融合，肿瘤边缘有浸润条、索，而不整齐。分两亚级0 4A常见，由嗜碱性细胞组成；4B
    诊断病理学第2X1
则由透亮的大细胞组成（即“肾七腺样型”癌）o
    5级其特点是腺泡融合成片、或为癌细胞实性团，杂乱地分布于间质中，肿瘤边缘似破布状，很不整齐。也分2个亚级o SA很像乳腺粉刺癌，几乎由乳头状／筛状或实性细胞团组成，其中心区有坏死灶0 SB为弥漫性小细胞癌、或间变癌，只有少量分散的腺腔，也因少量腺泡的出现才使人想到是腺癌。5级癌也包括印戒细胞癌。
    Gleason分级的实践表明，若与经尿道切除手术标本或前列腺全切标本相比，穿刺活检评分的可重复性为50%，若将评分扩大到+l的范围内，两者符合率达85c700一般把Gleason分级评分2，3，4者看作高分化腺癌，Gleason分级评分5，6，7者相当于中分化腺癌，而将8，9，IO者看作低分化或未分化腺癌。其中Gleason分级评分7的肿瘤比评分5，6的预后差，有学者倾向于将其划入低分化癌。