三、前列腺癌的癌前病变
     过去曾提出前列腺上皮内瘤及不典型腺瘤样增生是癌前病变，而在2002年版的前列腺肿瘤组织学分类中已确认，只有前列腺上皮内瘤才是侵袭癌前病变。
     前列腺上皮内瘤
   前列腺上皮内瘤（prostatic intraepithelial neoplasm,PIN)曾有许多名称，如腺泡-导管不典型增生、腺泡异型增生、导管内异型增生等，后经国际会议统一命名为PIN,其含义类似于宫颈的CIN。并根据其病变的严重程度分为I-III级，后又进一步改进，分为2个级别，即低级别（相当于PINI）及高级别（相当于PINII PINIII)。有鉴于PINI常见于炎症及修复性再生，因而在WHO新版分类中，不再将上皮内瘤分为高、低2个级别，认为低级别PIN的本质是一种反应性或修复性不典型改变，与癌的发生无关，将其更名为腺上皮不典型增生，而高级别PIN常与癌伴发，并也可见于血清PSA升高患者的活检中，而确认为浸润癌的前驱病变，不再分级，因而直接命名为上皮内瘤。该病变定义为，固有腺泡或导管内被覆着核增大的大细胞，此种细胞含一个或多个大核仁，基底细胞层连续或断续。前列腺上皮的不典型增生（PIN I）则为不足以诊断上皮内瘤的病变，只有轻度核的不典型性，基底细胞层存在。PIN是一种重要的病变，这种病变常与腺癌伴发（86%），在尿道切除的前列腺标本中，其检出率为4.2%，穿刺活检中占16%，应在3-6个月内作穿刺随访，因在后续的活检中，约50%的病例发现有癌。因此，在穿刺标本中若发现PIN则应补充深切蜡块，作不同层面的观察，以除外有癌伴发，若为经尿道切除的标本应将组织块全部包埋，作切片观察。
    【光镜】  PIN常见于外周区，偶尔也见于移行区，多灶性，常伴发前列腺癌，PIN有4种结构形式，按其出现的频度依次为：簇状型、微乳头型、筛状型及平坦型。此结构分型无临床意义，仅为了便于辨认此病变。
    簇状型：分泌上皮复层化，，可多达5层，突入腺腔，成簇生长，其中无间质（图11-30）。
    图11-30前列腺上皮内瘤变，簇状型
示异型分泌上皮增生，簇状生长，突入腺腔， 图下方有几个正常腺泡，HE 中倍
    微乳头型：有细长的上皮性乳头，突入腺腔，其长短不一，可有纤维血管轴心，有时看不到。
    筛状型：增生的分泌上皮在腺腔内形成附着的筛状结构，筛腔常不规则，从圆形到长形，小像筛状癌那样圆整，筛腔周边细胞向筛腔中心部细胞有逐渐成熟倾向，几乎看不到坏死（图11-31）
    平坦型：特点是分泌上皮的层次仅l～2层，缺乏复层化．但细胞有非典型性，，腔内缘平坦。
    除上述各型的结构外，偶尔还可见到上皮弧、“罗马桥”等现象。上述各种结构常混合存在。
    PIN细胞核的特点  尽管结构不同．PIN的共同细胞学特点是核的改变，表现为核的增大，染色质不规则而染色过深，核浆透亮，核膜不整齐，以及核仁增大。增大的核仁呈紫红色。非常显眼，其形状可不规则，且常有多个核仁，因增生的分泌上皮有从周边向中央逐渐成熟的倾图向，故检查上皮的非典型性时，首先要观察靠近基底细胞等的周边部。
       11-31前列腺上皮内瘤变，筛状型
    示增生异型分泌上皮呈筛状结构，周围绕有基底细胞层。HE 中倍
    PIN的其他组织学特点  PIN的基底细胞层可连续，但常断续。在在常规切片中，就能观察到，若不能确定时，可用显示基底细胞的特异抗体( CK34pE12)的检测来加以证实。PIN常伴随腺癌，紧贴于腺癌腺泡旁，偶尔可见腺癌与PIN腺泡的过渡，表现为PIN的腺泡出芽而成的小腺泡，出现断续的基底细胞，由此演变为基底细胞层完全缺如的浸润性腺泡型癌。
    【免疫组化】  除细胞的异型性外，在诊断上最具意义的发现是基底细胞层的存在．后者可用CK34pE12来检测。在PIN中，NSE、chromograinin及synaptophysin可呈阳性，证实有灶性神经内分泌细胞的存在。增生腺泡的PSA及PAP均为阳性。
    与精囊／射精管上皮的鉴别  上述组织中的粘膜皱襞呈复杂的乳头-腺状型结构，加之老年患者中退变型非典型性细胞，好像PIN.。但精囊与射精管上皮的细胞缺乏PIN所具有核的异型性变化，特别是巨大而明显的核仁。精囊和射精管上皮中出现的的异型核，常是散在的，位于正常细胞之间，其核内染色质结构模糊，核膜不规则呈退变状，此有别PIN中巨大核仁，染色质粗而不规则、核浆透亮的核。再者精囊及射精管上皮中，脂褐素的量比PIN 中多，其颗粒也大，不时还会发现精子。
    靠近炎症或梗死灶的导管-腺泡上皮可出现核的非典型性，包括增大的核仁，此时应特别注意与 PIN的鉴别。前者的邻近，有炎症或梗死的存在．受累腺上皮出现非典型性，但不具PIN簇状、微乳头或筛状的结构是其特点
    前列腺接受放射治疗后，分泌上皮出现非典型性，其与PIN的区别：前者在结构上缺乏PIN 上皮腔内增生的复杂生长方式、清晰的染色质结构、明显的核仁，也无单一的异型形态；核染色质结构模糊、呈退变状，核浆比例低，胞浆内出现退变性空泡，基底细胞层明显，常伴鳞化，加之萎缩性背景、放疗引起的其他间质改变，以及临床的放疗病史，有助于获得正确的诊断。
    尿路上皮化生也可呈簇状或微乳头状，低倍镜下像PIN。但它没有PIN核的异型性变化，即无大核仁，染色质也不多，核染色也不深；梭形不同，尿路上皮的核呈椭圆或长形，至少在局部视野可见核沟。
    鳞状上皮化生与PIN的区别并不困难，但若出现于梗死灶周围时，可出现核的非典型性及核仁增大。但鳞状上皮巢的实性结构，多角形、嗜酸性胞浆、胞界清楚、并有棘突的鳞状细胞特点，均有助诊断。
    基底细胞增生明显，而仍保留腺腔（即不完全基底细胞增生），并出现核仁时，特别是大核仁及实性巢时（完全型基底细胞增生），可能会误认为PIN。区别的要点在于确认这些具核仁的异常细胞属基底细胞、而非分泌细胞，可用高分子量角蛋白的染色( CK34pE12)来特异性地显示基底细胞．PIN时大核仁细胞不着色，其外层的基底细胞层可整层或断续存在。一般而言．基底细胞增生常由小型到中型大小的腺泡或细胞巢组成，而PIN则常累及中型或大型腺泡。另外，基底细胞增生有时可伴有黏液样间质，此不见于PIN。
    结节状增生中的乳头状及筛状增生常累及中型或大型导管及腺泡，在低倍镜下，看来结构复杂，就会引起与PIN鉴别的关注。但高倍镜下，在增生的上皮细胞内见不到作为PIN特点的核的变化。
    具筛状结构的PIN最需与具筛状结构的前列腺癌鉴别。若筛状结构中有灶性坏死．可确定为Gleason 5级前列腺癌。若无坏死，则需与Gleason3级的前列腺癌鉴别。一般来讲，前列腺癌细胞的核的异型性分布广泛，形态较一致，不像PIN中，位于腺泡周边部的细胞向中央部有成熟倾向；若筛状结节互相融合，这是癌浸润间质的表现；筛状结构若包绕神经，可除外PIN．因这是前列腺癌中常见的神经周围浸润。最重要的区别是确定是否存在基底细胞层，在筛状型前列腺癌中，基底细胞层完全缺如，CK34pE12不表达。在PIN中．则具筛状结构的基底细胞均呈阳性表达。但有时，筛状癌作导管或腺泡内蔓延时，其固有的基底细胞可残留，而其分泌细胞却被筛状癌所代替。着标本取材量有限，这种病变与PIN很难鉴别。
    导管型前列腺癌会与微乳头型及筛状型PIN混淆，特别是导管癌侵犯到外周区时。导管癌一般累及前列腺部尿道、精阜、并侵入尿道周围的导管。导管癌中，乳头状及筛状结构比PIN更广泛，更不规则，这在前列腺全切或经尿道切除的标本中，诊断比较明确，但在活检取材中，诊断就会出现问题。除参考上述标准外，应注意导管癌中核的多型性更明显，且有明显的大核仁，再者核分裂很多，且有纤维血管轴心，后两者在PIN的多数病例中见不到。
    累及前列腺导管和腺泡的尿路上皮（或移行细胞）癌粗看起来可像PIN。其实，肿瘤处的导管-腺泡上皮已被非典型性明显的、核分裂像易见的实性瘤细胞巢所代替，且中心部常有坏死，显然是癌的表现。尿路上皮癌的瘤细胞比PIN的多形性更明显，核更不规则。胞浆更嗜酸性、浓稠、像鳞状细胞样。尿路细胞癌一般没有PIN中常见的簇状、筛状结构，且PSA及PAP为阴性，而高分子量角蛋白( CK34pE12)染色阳性，这种免疫组化的结果与PIN完全不同；后者PSA及PAP(+)而CK34pE12部分细胞阳性。