五、伴随于免疫缺陷的淋巴增生性疾病
    下列四种免疫缺陷状态时淋巴瘤及其他淋巴增生性疾
病的发生率增高。这四种免疫缺陷状态的原因，机制都不
相同，所伴发的淋巴瘤及淋巴增生性疾病的种类也各异。
    （一）伴随于原发性免疫缺陷的免疫增生性疾病
    原发性免疫缺陷是一组性质不同的疾病，所以伴随的
免疫增生性疾病也是一个异源族。有些主要是由于免疫监
视的缺陷，如X性联淋巴增生性疾病。另一些是由于
DNA修复存在缺陷，如共济失调毛细血管扩张症，还有
一些则因为细胞凋亡有缺陷，如自家免疫性淋巴增生综合
征。
    容易伴发免疫增生性疾病的原发性免疫病有：共济失
    调毛细血管扩张症( AT)、Wiskott-Aldrich syndrome
    ( WAS)、common viraable免疫缺陷(CVID)、严重联合免
    疫缺陷( SCID)，性联淋巴增生性疾病（XLP即Duncan
    综合征）、Nijmegen阻断综合征(NBS)、高-IgM综合征及
    自家免疫淋巴增生综合征( ALPS)。
    原发性免疫病所发生的各种肿瘤死亡率之和比一般人
    群要高10~ 200倍，但是毕竟原发性免疫病是很少见的，
    所以伴发于它们的淋巴增生性疾病的发病率甚低。这些原
    发性免疫病，除CVID较多见于成人外，主要发生于儿
    童。男性多于女性，因为许多原发性的遗传异常是和性别
    相关的，如Duncan综合征，SCID和高IgM综合征。
    各种原发性免疫病好发淋巴增生性疾病的机制不同。
    大多数和EB病毒有关，对EB病毒的免疫监视存在缺陷。
    如致死性传染性单核增生症时可能完全缺乏T细胞控制，
    而淋巴瘤样肉芽肿病时是部分性缺乏T细胞控制。高IgM
    综合征是由于CD40配体蜕变影响T细胞及B细胞相互作
    用而导致B细胞不能有效地分化为浆细胞。ALPS存在
    FAS基因蜕变。FAS具有阻断细胞凋亡的作用，蜕变后导
    致淋巴细胞的堆积而形成淋巴瘤。在共济失调毛细血管扩
    张症ATM基因引起DNA修复机制的异常。这是导致包括
    淋巴瘤白血病在内多种肿瘤好发的因素。在NBS也发现
    存在DNA修复的缺陷。CVID时慢性抗原刺激导致肺及消
    化道显著淋巴组织增生，这是淋巴瘤发生的前置因素。
    淋巴组织增生是随后发生淋巴瘤的先前病变。例如
    WAS常常存在血清单克隆丙球蛋白病，部分病例其淋巴
    结浆细胞大量单克隆性增生。高IgM综合征常在消化道、
    肝、胆囊等结外部位产生IgM的浆细胞显著增生。这种病
    变可能不发展为淋巴瘤即可致死。
    伴发于这些疾病的淋巴瘤中最多见者为弥漫性大B
    细胞淋巴瘤，此外还有Burkitt淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍
    奇金淋巴瘤及与移植后淋巴增生性疾病相似的多形性淋巴
    增生。它们的预后取决于原来的免疫病和淋巴瘤的类型。
    致死性传染性单核细胞增生症( Fatal Infecctious
    monomucleosis，FIM)主要见于Duncan综合征和SCID。由
    于缺乏有效的免疫监视导致EBV阳性B细胞的增生。累
    及淋巴器官及非淋巴器官，尤以回肠末端最常见。增生呈
    现十分多形性，浆细胞分化及免疫母细胞分化非常明显，
    还可见RS样细胞增生。本病还常合并噬血细胞综合征，
    在骨髓最容易看到。它所造成的全血细胞减少及并发感染
    常常成为致死的原因。EBV感染的B细胞经常导致B细
    胞抗原的下调，故CD20、CD79a等可能阴性或仅表达于
    少数细胞。
    伴随于共济失调毛细血管扩张症的淋巴增生疾病中T
  细胞淋巴瘤／白血病多于B细胞淋巴瘤。但比T细胞淋巴
  瘤更多的是良性T细胞增生，这种T细胞增生可以非常显
  著，因此在诊断T细胞淋巴瘤时要十分注意。除共济失调
毛细血管扩张症以外，CVID也曾报告过克隆性T细胞增
生和少数T细胞肿瘤。
    （二）伴随于人免疫缺陷病毒感染的免疫增生性疾病
    HIV阳性患者非霍奇金淋巴瘤的发生率要高60~ 200
倍，在应用高效抗反转录病毒治疗( highly active antiretro-
viral therapy HAART)之前原发性中枢神经系统淋巴瘤及
Burkitt淋巴瘤高于一般人群达1000倍，霍奇金淋巴瘤高8
倍。这是由于对EBV、HHV8/KSHV等致瘤病毒的免疫监
视的缺陷，慢性抗原刺激以及免疫调节有缺陷。这种情况
下发生淋巴瘤是多因素造成的。
    所伴发的淋巴瘤品种有Burkitt淋巴瘤、弥漫性大B
细胞淋巴瘤（常累及中枢神经系统）、此外还有少数原发
性体腔积液淋巴瘤[可伴发Kaposi肉瘤和多中心Castle-
man病]、口腔浆母细胞淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤[主要为
混合细胞性及淋巴细胞衰减型经典霍奇金淋巴瘤]。特别
好发于结外，尤其中枢神经系统、胃肠道、肝及骨髓。还
可发生于口腔、颌骨、体腔、肺、皮肤、睾丸、心、乳腺
等不常见的部位。起始时累及淋巴结者仅约三分之一。
    预后除了和淋巴瘤的类型及病期以外，还与免疫缺陷
的程度[如CD4细胞数特别低]有关。
    （三）移植后免疫增生性疾病
    器官移植带来的问题是免疫监视缺陷及移植物的慢性
抗原刺激。移植后淋巴增生性疾患( Post-transplant lym-
phoproliferative disorder PTLD)是一个疾病谱系，包括和
传染性单核细胞增生症相似的EBV驱动的多克隆增生至
EBV阳性或阴性的B细胞淋巴瘤及少数T细胞淋巴瘤。
接受肾移植的受体PTLD的发生率最低（小于1010），高
于一般人群约20倍。接受肝及心移植者PTLD发生率居
中( 1010~ 2t70)，接受心肺或肝肠联合移植者PTLD发生
率最高(5%)。通常骨髓移植受体发生PTLD的危险率仅
1%，但是接受HLA不合或应用防移植物抗宿主的免疫抑
制治疗者处于最高危险族，发生淋巴瘤的几率高达20%。
    骨髓移植后发生的PTLD常广泛累及淋巴结和结外
（包括肝，脾，胃肠道及肺），多发生在五个月之内。器
官移植后发生的PTLD常侵犯结外，但是具体部位及发生
的时间随所用的免疫抑制药物而定。如用azathioprine为
主的治疗方案则常累及移植器官及中枢神经系统，平均发
生在移植后48个月。如果用cyclosporine或Tacrolimus为
主的治疗方案常累及淋巴结和胃肠道，发生在移植后15
个月。如果移植器官发生PTLD，活检标本的诊断中存在
“排异”和“PTLD”的鉴别问题。
    PTLD中部分病例EBV阳性，其中大部分是宿主的
EBV(+)细胞逃脱了机体的免疫监视机制而发生的。少
数属供体来源，随移植物带来的淋巴细胞残存下来并恶性
变而演变为肿瘤，这种病例仅占10%。部分PTLD病例
EBV阴性，EBV阴性者往往发病较晚，发生于移植后4—
5年；而EBV(+)者发生于移植后6～10个月。EBV阴
    性的PTLD是如何发生的尚不清楚。
    PTLD的形态类型：
    1．早期病变一浆细胞增生和传染性单核细胞增生症样
    PTLD:前者表现为淋巴组织结构保存，大量浆细胞增生
    并伴有少数免疫母细胞。后者则呈现为副皮质区扩展，大
    量免疫母细胞存在于T细胞及浆细胞的背景中，和典型的
    传染性单核细胞增生症相似。关键在于结构仍然保存
    （淋巴结仍可见淋巴窦和反应性滤泡，扁桃体仍可见隐窝
    和反应性滤泡）而不同于后者。
    早期病变的发病年龄较低。可自发地或减少免疫抑制
    后消退，或转为多型性或单型性PTLD。
    2．多型性PTLD（又称多形性B细胞增生及多形性B
    细胞淋巴瘤）：本型以浆细胞、免疫母细胞以及介于自小
    淋巴细胞直至浆细胞各中间阶段细胞的大量增生，并以结
    构破坏为特征。它与早期病变的区别在于结构破坏，与淋
    巴瘤不同者在于增生成分的多样性（看来似为一例“混
    合性大细胞／小细胞淋巴瘤”）。病变中可见坏死、异形的
    大细胞和较多的核分裂。过去曾根据非典型的免疫母细胞
    及坏死再分为“多形性B细胞增生”和“多形性B细胞
    淋巴瘤”，现在认为既不实际也无必要，因为两者都是单
    克隆性而且临床上也相似（图14-69）。
    图14-69肝移植后淋巴瘤
瘤细胞中，大，核不规则．似大中心细胞
    多形性PTLD的发生率各家不一。免疫抑制减少后可
以消退，也可能进展。
    （四）并发于应用甲氨蝶呤的淋巴增生性疾病
    甲氨蝶呤常常是用来治疗一些自家免疫性疾病[如
类风湿性关节炎、牛皮癣、皮肌炎等]。药物本身可以导
致免疫抑制，同时本来的自家免疫性疾病也是高发淋巴瘤
的原因。文献中大约85%合并于类风湿性关节炎、6%见
于牛皮癣、合并于皮肌炎者也为60/0。看来在类风湿性关
节炎患者中应用甲氨蝶呤者要比不用者发生淋巴瘤的危险
性要高2~20倍。平均用药时间约三年[0.5~5.5年]。
    40%患者的淋巴瘤发生在结外[胃肠道、皮肤、肺、
肾、软组织等]。其中淋巴浆细胞淋巴瘤1 00qo发生在结
外，弥漫性大B细胞淋巴瘤中约一半发生在结外，霍奇
金淋巴瘤中只20%发生在结外。这些肿瘤中大约一半和
EBV相关。病理类型包括有弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍
奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等，还有少数为伯基特淋巴瘤
及外周T细胞淋巴瘤等。在撤出甲氨蝶呤治疗后一部分肿
瘤可能退化。