（七）结外淋巴瘤
    发生于淋巴结以外的淋巴瘤统称为“结外淋巴瘤”。
它包括虽然部属淋巴结和／或骨髓受累，但主瘤块位于结
外者。发生在淋巴结以外的淋巴瘤是很多的，约占25%~
40070，通常在器官系统病理学中叙述，而一般病理学中没
有作详细的讨论。20世纪八十年代以来对结外淋巴瘤的
认识取得了长足的进步，从对淋巴结病变发展到对结内外
并重成为淋巴瘤病理的一个重要趋向‘75 7。
    “结外”和“结内”淋巴瘤的区别不仅仅是解剖学的
概念，更重要的是它们存在着生物学行为的差别。同为低
度恶性的淋巴瘤，结外者发现时绝大多数为I期E，而结
    内者可能为Ⅳ期。分子遗传学研究也发现许多结外淋巴瘤
    和结内淋巴瘤不同，前者bcl-2重排较少，c-mve重排较
    多。
    结外淋巴瘤可见于消化道、呼吸道、腮腺、唾腺、甲
    状腺、脾、胸腺、Waldyer环、口腔、鼻腔、眼眶、脑、
    骨、软组织、生殖腺、泌尿生殖道、乳腺、皮肤、肝、
    肾、心、肾上腺等。在正常并无淋巴组织存在的部位发生
    淋巴瘤是基于所谓的“获得性黏膜淋巴组织”，如胃冈炎
    症而产生了黏膜淋巴组织。
    “黏膜相关淋巴瘤”和“结外淋巴瘤”是两个不全等
    同的概念。前者仅指发生于结外诸多部位中一部分特定的
    B细胞低恶淋巴瘤。问题的复杂性还在于腮腺、甲状腺发
    生的淋巴瘤和消化道、呼吸道的淋巴瘤无论病理上还是临
    床上（转移晚，预后好）都很相似，所以虽然它们并不
    是黏膜组织，但是它们的淋巴瘤也归在“黏膜相关淋巴
    瘤”的范围内。近年来的报道认为眼眶、泪腺、胸腺、
    皮肤、软组织、乳腺、舌、扁桃体、胆囊、泌尿生殖道等
    都可以发生“黏膜相关淋巴瘤”。总之，“结外淋巴瘤”
    和“黏膜相关淋巴瘤”两者在概念上既有区别又有重叠。
    “黏膜相关淋巴瘤”( MALToma)的概念源自“黏膜相
    关淋巴组织”( Mucosal Associated Lymphoid Tissue MALT)：
    七十年代对肺和胃肠道淋巴组织的研究形成了“支气管
    伴随淋巴组织”(Bronchial Associated Lymphoid Tissue
    BALT)和“肠道伴随淋巴组织”(Cut Associated Lymphoid
    Tissue GALT)的概念，后来合称为“黏膜淋巴组织”
    ( Mucosal Associated Lymphoid Tissue MALT).
    黏膜相关淋巴组织中有一种具有特征性的“中心细
    胞样细胞”（Centrocyte Like Cell CCL细胞）。它约为小淋
    巴细胞的1.5～2倍。核形不规则，或有切迹。染色质致
    密，核仁不明显。免疫组化表达B细胞的特点，CD19+、
    CD20+、CD22+、CD79a+。但是CD5  （有别于B-CLL和
    外套细胞淋巴瘤），CD10 -（有别于生发中心细胞淋巴
    瘤），cyclin Dl -（有别于外套细胞淋巴瘤）。表面免疫球
    蛋白(Slg) IgM、IgA阳性，IgD阴性。胞浆免疫球蛋白
    ( CIg)约40%阳性。中心细胞样细胞受到抗原刺激后离
    开淋巴滤泡经淋巴管到达部属淋巴结，再经胸导管进入rfrr.
    循环，最后这些细胞又定位到黏膜组织，此即所谓的
    “回归”现象( homing)，CCL细胞具有回归的特点可能
    和它发生的淋巴瘤往往长期限于黏膜等原发部位而不扩
    散，因而预后良好密切有关（图14-63）。
    黏膜相关淋巴瘤( MALToma)仅指从黏膜淋巴组织
    发生的低恶B细胞淋巴瘤，并不泛指从黏膜组织发生的
    所有淋巴瘤。过去曾把黏膜相关淋巴瘤分为“高恶”和
    “低恶”，近年来不将“高恶”的B细胞淋巴瘤称为“黏
    膜相关淋巴瘤”。
    在结外淋巴组织活检诊断工作中最关键的问题足界定
    良、恶性的标准。实际上大多数的结外淋巴瘤是“大细
  图14-63小肠黏膜相关淋巴瘤
病变在黏膜和黏膜下层弥漫浸润，形成瘤块
胞淋巴瘤”，所以一般诊断上没有怀疑[除非活检组织极
小，需要与未分化癌鉴L-26可用LcA和角CD43免疫组化  ／_
染色）。主要的困难在一些由小淋巴细胞为主要成分的活
检。诊断淋巴瘤的传统标准，如依赖于细胞的“一致性”
和细胞学的“非典型性”在小细胞结外淋巴组织活检诊
断中就需要具体分析。瘤性浸润伴随组织结构破坏的深度
和范围具有很重要的意义，如胃的黏膜相关淋巴瘤，瘤组
织侵及黏膜下、肌层或胃壁全层。浸润成分的一致性，浸
润的疏密程度，细胞的非典型性，腺体／腺泡受侵（淋巴
上皮病变）和腺体／腺泡消失都是恶性的提示，假如上述
所见都模棱两可时，则免疫组化成为必不可少的手段。瘤
细胞同时表达B细胞（L一26）和T细胞(CD43)标志是
肯定性的证据。如果结果不够明确，则诊断为“小淋巴
细胞增生”为妥。“再活检”及“分子遗传学检测”当然
是可取的选择。通过近年来分子遗传学技术的日益普及，
认识到结外多克隆性淋巴组织增生不像以前所想像那样多
见，然而单克隆性细胞群的发现说明它具有演变为侵袭性
肿瘤的危险性，不等于临床上的恶性行为。
    “结外”淋巴组织的反应性增生与淋巴瘤有时是非
常}昆淆的。反应性增生一般其中的淋巴细胞呈现不同的
转化阶段，核分裂较多，免疫母细胞散在地分布于小细
胞、中细胞和浆细胞之间。生发中心的存在不是“良性
病变”的证据。例如在胃溃疡基础上发生的淋巴瘤的周
围往往可见生发中心，它们好似“停靠”在瘤组织边
上。在低恶B细胞黏膜淋巴瘤的瘤性浸润中看到生发中
心也是十分平常的，如甲状腺和唾腺的黏膜相关淋巴瘤。
这些生发中心常常被淋巴瘤细胞浸入（“滤泡克隆化”），
外套层不完整或消失。总之，切莫把这些病变认为是
“良性”的根据。
    1．消化道淋巴瘤  胃肠道淋巴瘤居结外淋巴瘤的首
位，而且它可以作为结外淋巴瘤的雏形和典型来阐明有关
结外淋巴瘤的一些特点。在消化道中胃淋巴瘤占第一位，
其次为小肠，但是在中东小肠淋巴瘤比胃淋巴瘤多。在儿
  童小肠常发生伯基特淋巴瘤，其发病率可能高于胃：大肠
  和直肠淋巴瘤是少见的，可合并于AIDS患者或溃疡性结
  肠炎及克隆氏病。
    消化道淋巴组织占全身淋巴组织总量的70%，但它
  发生的淋巴瘤却比淋巴结的淋巴瘤少。胃肠道中肠末段
  的淋巴组织最丰富而发生的淋巴瘤却较少。胃在正常状
  态下无淋巴滤泡，淋巴组织极少，但发生的淋巴瘤却比
  小肠多（在消化道淋巴瘤中胃占48%、小肠占37%、阑
  尾占2 010、大肠占1010）。这些都是有待深入研究的问题。
  是否因为消化道内抗原刺激通过管腔与管壁接触的时间
  短暂，而淋巴结内抗原停留并经浓缩从而刺激增强的缘
  故。
    【临床要点】  胃淋巴瘤发生于成人，高峰在七十岁
  至八十岁。男性较多，两性之比为1.5：1。症状完全非特
  异，表现为上腹部不适／疼痛。绝大多数就诊时为I期E，
  骨髓很少累及，约仅占1%。晚期者扩散到部属淋巴结，
  还播散至其他结外部位，如唾腺。胃肠道淋巴瘤和预后有
  关的因素有：①诊断时的分期。②组织病理学分类。③浸
  润深度。④愈近远端愈差，故直肠淋巴瘤的预后最差。内
  镜见非特异性炎或溃疡。
    【病理所见】  胃肠道原发性淋巴瘤有众多类型，见
  表14 -6。
    表14-6原发性胃肠道淋巴瘤分类
    B细胞    低恶B细胞黏膜淋巴瘤( MALToma)
    弥漫性大B细胞淋巴瘤8
    ——伴有低恶B细胞黏膜淋巴瘤成
    分
    ——不伴有低恶B细胞黏膜淋巴瘤
    成分
    外套细胞淋巴瘤（淋巴瘤性息肉症）
    免疫增生性小肠病
    伯基特和伯基特样淋巴瘤
    滤泡中心细胞淋巴瘤
    浆细胞瘤
  T细胞/NK细胞肠病伴随T细胞淋巴瘤
    不伴随肠病的其他T细胞淋巴瘤
    间变性大细胞淋巴瘤（T细胞型或裸细
    胞型）
    血管中心性淋巴瘤
    其他非特异性外周T细胞淋巴瘤
    罕见类型  真性组织细胞淋巴瘤
    交指状齿突细胞肉瘤
    滤泡齿突细胞肉瘤
    8原发于胃肠道的霍奇金淋巴瘤几乎不存在
    +弥漫性大B细胞淋巴瘤相当于既往的“高恶B细胞黏膜相
    在消化道的不同节段好发不同类型的淋巴瘤(表
14—7)．
    表14-7消化道不同节段好发的淋巴瘤娄型
食道    极少发生
胃    弥漫性大B细胞淋巴瘤
    低恶B细胞黏膜相关淋巴瘤
小肠    弥漫性大B细胞淋巴瘤
    免疫增生性小肠病（地中海和中东区域）
    伯基特淋巴瘤（儿童）
大肠    弥漫性大B细胞淋巴瘤
    低恶B细胞黏膜相关淋巴瘤
    各型的病理特点详见结内淋巴瘤，在此仅对“低恶B
黏膜相关淋巴瘤”作重点叙述。
    【大体】  可表现为消化性溃疡样、糜烂、黏膜皱褶
增厚或“颗粒性”。呈现为瘤块或息肉者少见。
    【镜下所见】  累及的深度不等。病变特点可归纳为
下列四项的结合：一，中心细胞样细胞：大多数病变由于
小核裂生发中心细胞相似的中心细胞样细胞构成，混杂有
少数单核样B细胞、转化淋巴细胞和个别RS样细胞，这
些细胞都是中心细胞样细胞的变异型。二，浆细胞：在约
三分之一的病例浆样分化和浆细胞在病变中往往相当明
显，尤其在黏膜下固有膜的浅层数量更多，过去曾诊断为
“浆样淋巴细胞淋巴瘤”和“浆细胞瘤”，实际上都是这
种黏膜淋巴瘤。它可呈现不同程度的非典型性，Dutc,her
小体/Russell小体均可能找见，还可能Ig在胞浆内积聚形
成包涵体，将核挤向一侧，状如印戒细胞。三，淋巴上皮
病变：瘤细胞侵入和破坏黏膜上皮和腺上皮，此乃“淋
巴上皮病变”（正常肠道黏膜上皮内是有T细胞存在的，
“上皮内淋巴细胞”中的绝大部分属此，它单个散在而且
不破坏上皮。淋巴上皮病变里是B细胞）。有一种特殊的
淋巴上皮病变，呈小堆印戒细胞，与癌相似"6。。四，滤
泡：病变周围和病变内常有反应性滤泡，而且滤泡发生
“滤泡克隆化”。
    在低恶淋巴瘤病变中还需要注意：①其中有没有大细
胞成分。如果大细胞只是散在存在对预后没有意义，如果
成灶出现则预后要严重得多。②淋巴上皮病变中的淋巴细
胞是小细胞还是大细胞，若为大细胞则预后较差：
    约50a/o～70L70病例胃淋巴瘤是大细胞型，所以可能
需要与癌作鉴别。淋巴瘤细胞是弥漫而非“黏附”的，
黏液染色阴性，角蛋白阴性，LCA阳性，腺体虽可见瘤细
胞侵入，但腺体是完整的，也看不到恶性的腺体。
    分期：当前通用的胃肠道淋巴瘤分期是经Musshoff改
良的Ann Arbor分期系统（表14-8）。
  2．皮肤淋巴瘤：皮肤淋巴瘤的类型众多，包括T细
胞淋巴瘤和B细胞淋巴瘤，而且在不少病例良恶的界线
非常模糊。现择要叙述两种发生于皮肤的淋巴瘤。
    表14-8  胃肠道淋巴瘤分期
    I期E-l    单灶／多灶淋巴瘤    限于黏膜／黏膜下    淋巴结未受累
    I期E-2    单灶／多灶淋巴瘤    超过黏膜下    淋巴结未受累
‘    Ⅱ期E-l    单灶／多灶淋巴瘤    在胃／肠壁内    部属淋巴结受累
    Ⅱ期E-2    单灶／多灶淋巴瘤    在胃／肠壁内    部属和／或非连续组淋巴结受累
    Ⅲ期E    除Ⅱ期E外还累及非部属淋巴结和／或一个其他器官，如脾播散至骨髓或其他非淋巴器官
    Ⅳ期E
    (1)蕈样霉菌病：经典的蕈样霉菌病可分为“红斑
期（霉菌病前期）”、“斑块期”和“瘤块期”。1938年
Sezar和Bouvrian又描写了红斑、淋巴结肿大、脾肿大以
及皮肤和末梢血里有“鬼怪”细胞存在的组合，即后来
将红斑、淋巴结肿大和末梢血里有非典型细胞存在的三联
症命名的“Sezary综合征”。嗣后又陆续提出了“大疱
性”、“色素沉着性”和“色素脱失性”等临床变异型和
“蕈样霉菌病伴有毛囊黏液变”、“派杰特样网状细胞增生
症”和“肉芽肿性松皮症”等特殊病理类型。近年来又
注意到两种罕见类型——“单病变蕈样霉菌病”和“纤维
黏液性蕈样霉菌病”。
    【临床要点】  主要累及中老年，男性较多，经过缓
慢，可大致分为红斑期（霉菌病前期）、斑块期（浸润
期）和瘤块期（霉菌病后期）三个阶段；
    霉菌病前（红斑或湿疹）期的皮肤病变和许多慢性
皮肤病相似，无论临床上还是病理上都不能确定诊断。它
表现为在脸、躯干、或四肢圆形境界清楚的红色扁平丘
疹，常融合而成斑块，伴有鳞屑和强度瘙痒，可持续或反
复出现达几年之久。
    斑块期以红色，带有鳞屑的硬化斑为特征。可发生在
原先病变的基础上，也可发生在原来正常的皮肤上。
    瘤块期时出现大结节，高出皮面，直径常大于一厘
米。结节常常破溃，形成溃疡。一般都发生在原来病变的
基础上。极少可自发消退。
    红皮疹表现为广泛红斑伴有强瘙痒及鳞屑。在此基础
上可再出现斑块或肿块。指甲常常增厚，手掌脚掌高度角
化过度并恽裂，头发和眉毛脱失都不少见。由于严重瘙痒
可能并发继发感染等并发症。
    本病总是以皮肤病变为先导，后来累及淋巴结和肝、
脾、肺等内脏。病程可长达几年至十余年。一旦进入瘤块
期、出现溃疡、淋巴结肿大则病程加速。若末梢血出现肿
瘤细胞与皮肤出现剥脱性红斑、严重瘙痒、并伴有瘤细胞
浸润则称为Sezary综合征（1938 Sezary和Bouvrian）。疾
病终期可发生大细胞淋巴瘤，也有并发霍奇金淋巴瘤的报
告。
    根据累及范围制定的TNM分类如下（表14-9）：
    表14-9  MF/SS的TNM分类
    T【皮肤累及的范围）
    T-O    可疑病变（临床或病理）
    T-l    斑块期（累及体表<10%），组织学证实
    组织学证实    T-2    斑块期（累及体表>10 010或广泛累及）
    T-3    瘤块
    T-4    广泛全身红斑
    N（淋巴结累及范围）
    N-O    淋巴结未触及，“随意”活检正常
    N-l    淋巴结可触及，但病理组织学正常
    N-2    淋巴结未触及，但病理组织学异常
    N-3    临床及病理均受累
    M（内脏累及范围）
    M-O    内脏无累及
    M-l    内脏累及，病理证实
    只有皮肤病变，而且属Tl或T2，平均存活12年
以上。Tl或T2伴有淋巴结或血液累及，甚至T3或
T4，则平均生存5年。内脏累及则平均存活只有2.5
年。
    病理所见：皮肤活检比淋巴结容易作出诊断。由于
各处病变不尽相同，应该多处取材。取材深度要足够，
才能全面观察。表皮增生或萎缩，常可见灶性角化不全。
瘤细胞呈强嗜表皮性，在真皮浅层和表皮深层形成致密
带状浸润如苔藓样，或围绕在血管周围。浸润与表皮密
切相接，可伴有基底细胞液化，一般其间无“豁免带”，
浸润的成分常杂有组织细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞和
噬黑色素细胞等。瘤细胞侵入表皮层，在表皮内单个散
在或形成“Pautrier小脓肿”（小团非典型肿瘤细胞处在
表皮及毛囊里的空腔内，低倍下容易看到），这是几乎
具有特征性的病理现象（除本病外还可见于成人T细胞
淋巴瘤／白血病），虽然并非作此诊断所必须。瘤细胞中
等大，核深染，具有深沟而如脑回，故又称“脑回核”。
光镜下因核形虽不规则但轮廓仍旧保持而不易辨认，过
染或过厚的切片尤难看到。但在塑料包埋的薄切片可以
清晰地看到。电镜下核被线状分割而呈蜿蜒盘曲，甚为
典型。此外还杂有多少不等的大细胞、转化细胞、RS样
细胞。在疾病后期可发生母细胞转化，大细胞成分可占
据优势，这些大细胞可丢失某些T细胞膜抗原。(图14-
64)。
    图14-64蕈样霉菌病
瘤细胞浸润与表皮密切相接，其问尤“豁免带”，
瘤细胞侵入表皮层，在表皮内形成“小脓肿”
    约70%患者在诊断时淋巴结可触及，尤其腋下淋巴
结和鼠鼷淋巴结。淋巴结包膜完整，质软，直径可达三厘
米。镜下诊断相当困难。大致可有三种情况：①非特异反
应性滤泡／窦组织细胞增生或部分纤维化。②皮病性淋巴
结炎。淋巴结结构可能因副皮质区的增生而模糊。③淋巴
结部分或全部被MF/SS累及。脑回核细胞可能不明显，
而大细胞及转化细胞占相当比例，甚至出现R-S细胞，如
果再混有嗜酸性粒细胞和浆细胞，很容易误诊为霍奇金淋
巴瘤。此时应注意其中的小淋巴细胞，如果具有明显的不
典型性则为MF/SS。
    内脏累及在尸体解剖时累及率约70%，但生前并不
常见。
    【鉴别诊断】  MF/SS诊断时需要与众多疾病鉴别，
其中包括一些累及真皮浅层血管周围和毛囊的炎性皮肤病
及淋巴增生性疾病。前者有牛皮癣型皮炎（如过敏性接
触性皮炎，寻常性牛皮癣，扁平苔藓等）和几种毛囊炎。
鉴别要点在于掌握MF/SS的诊断要点。Cox制定的MF'/SS
组织病理标准如（表14 -10）
    表14-10  MF/SS的病理组织学诊断标准
1．多发性Pautrier氏小脓肿
2．多数非典型淋巴细胞弥漫地侵入表皮
3．少数表皮内由少量非典型淋巴细胞构成的细胞团
4．表皮内少数散在的非典型淋巴细胞
5．致密的表皮／真皮交界面（真皮浅层）浸润
6．轻至中度上部真皮内多形性浸润，局部累及表皮／真
  皮交界面
7．浸润扩展至真皮深层
1；2；3 +4 +5；3+4+6+7一一一……诊断性
3 +5;3+6；4+5；4+6+7一一一一…，符合MF
 3；4；5；6一一…．    ．．提示MF
对“提示MF”的病例每三至六个月复查一次
    (2)皮下脂膜炎性（样）T细胞淋巴瘤(Subcutane-
ous Panniculitic T Cell Lymphoma SPTCL)‘7”：在REAL分
类里SPTCL作为一种“暂定型”归在非特殊性T细胞淋
巴瘤中。然而本肿瘤具有很显著的特点，与一般结内非特
殊型T细胞淋巴瘤不同，而且发病率不低，现在已经积累
了相当病例和经验，可以确定本瘤确为一种独立的临床病
理单元。
    【临床要点】  患者以儿童及青中年为主，性别无差
异。表现为深在的，境界不清的皮下结节和肿块，常伴有
皮下水肿及皮下出血。肝脾肿大，全血减少。
    病理所见：本瘤特征性地浸润于皮下脂肪组织，可以
累及真皮深层（图14~65）。脂肪细胞间及脂肪小叶间隔
内大量非典型小至中等大淋巴瘤细胞浸润，伴有少量小淋
巴细胞和浆细胞。其中散在多数组织细胞为一突出特点，
并胞浆内吞噬细胞碎片，形成所谓“豆袋细胞”( bean
bag cell)。瘤细胞表达细胞毒颗粒蛋白，并且显示TCR基
因重排都提示可能来自活化的细胞毒淋巴细胞。
    图14-65皮下脂膜炎性（样）T细胞淋巴瘤
    病变主要在皮下脂肪，真皮深层有轻微受累
    过去对本病缺芝认识，1928年所描述的Weber-Chris-
tian病，亦即通常称为“复发性，结节性，热病性，非化
脓性脂膜炎”与之具有相同之处，两者之间存在什么关
系需要深入探讨。1980年报道的“组织细胞性吞噬细胞
性脂膜炎伴有出血性素质”可能就是本病。本病病程发
展迅速，一般都在半至一年内死亡。死于消化道出血或感
染等。
    SPTCL有αβ和γ8之分，大多数为表达a(3TCR，表
  达./8TCR者仅占18 010。后者CD56阳性。
    3．上呼吸道和韦氏环淋巴瘤：上消化道和上呼吸道
  交汇处，即口咽和鼻咽腔，分布有大量淋巴组织。其中形
  成大体结构的有三部分：①扁桃体，位于U咽两侧。②腺
  样体，位于鼻咽后壁。③舌根淋巴组织，位于舌根表面。
  上述三部分构成韦氏环[ Waldeyer氏环]。它起着保护上
  消化道和上呼吸道免受外来抗原侵犯的作用78'，
    这些部位的黏膜内都散在分布有T/B淋巴细胞、郎
  格汉斯细胞、CDla阴性的齿突细胞以及“M”细胞。后
  者是一种带有多数皱褶( microfold)的网状细胞，起到将
  外来抗原传递给淋巴细胞的作用。
    韦氏环淋巴瘤的发病率在结外淋巴瘤中仅次于胃肠
  道。韦氏环可发生众多的淋巴网状组织疾病。除淋巴瘤以
  外有：HIV感染、传染性单核细胞增生症、窦组织细胞增
  生伴有大块淋巴结肿大等。
    HIV感染是全身性疾病，可能累及韦氏环。这时局部
  的淋巴组织增牛，临床上可表现为发热、鼻咽部肿块、鼻
  塞、听力障碍、中耳炎、扁桃体肿大（常对称性）、或可
  伴有颈淋巴结肿大。若手术切除，大体呈黄白色，质软或
  稍硬。镜下与淋巴结HIV感染所见相同，滤泡高度增生，
  形状不规则，外套层不完整甚至消失，小淋巴细胞侵入滤
  泡，生发中性崩解。滤泡间可见浆细胞、免疫母细胞浸
  润，单核B细胞增生。此外可见一种巨细胞，不规则地
  分布在淋巴组织里。晚期则呈复旧和萎缩。
    传染性单核细胞增生症只在临床症状和血液学检查不
  典型，发病年龄偏大(>30)而怀疑淋巴瘤或嗜异抗体
  阴性等情况下才会作活检。镜下滤泡增生，滤泡间区扩
  展，正常结构有所破坏，免疫母细胞著明增生，所以和淋
  巴瘤有相混淆的病变。还可出现R—S样的细胞，但其胞浆
  是嗜碱性的，核旁有空晕( hof)，亦没有嗜酸性大核仁。
    “窦组织细胞增生症伴有大块淋巴结肿大”病例中约
  十分之一伴有鼻腔／鼻窦病变，其中的五分之一患者淋巴
  结并没有病变。鼻受累的病例中不少伴有眼眶、眼睑、皮
  肤和口腔等病变。病变处黏膜增厚或呈息肉样，局部组织
  因并无淋巴窦故镜下表现为弥漫性多形性浸润，一般无生
  发中心，亦不形成肉芽肿。具有特征性的是吞噬有多数单
  个核细胞（主要为T/B小淋巴细胞，有时也噬有浆细胞、
  中性粒细胞和红细胞的组织细胞）。
    (1)扁桃体／腺样体淋巴瘤：原发于口腔的淋巴瘤中
  如果除去了韦氏环淋巴瘤和下颌的Burkitt淋巴瘤是很少
  的。它们可发生于上颚、牙龈等处。大多数为B细胞淋
巴瘤。扁桃体淋巴瘤占韦氏环淋巴瘤的70 010。大多为中
老年。
    (2)结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型79 -：发生在“中
线”（鼻腔／鼻咽／副鼻窦）的T/NK细胞淋巴瘤在中国人
和其他亚洲人远比西方人多见。无论在大陆还是港台都是
一种重要的肿瘤，而在西方国家相当少见。它的形态也比
较复杂，和一般的结内淋巴瘤大体和镜下都有很不相同的
特点，因此长期以来诊断中存在很多问题，对它的本质更
是认识不清。这反映在诊断名称上相当}昆乱。本瘤过去曾
用名有：“致死性中线肉芽肿( lethal midline granuloma)”、
“恶性中线网状细胞增生症(malignant midline reticulosis
MMR)”、“多形性网状细胞增生症(polymorphic reticulo-
sis)、“中面部坏死性病变(rrudfacial necrotizing lesion)”、
“特发性中线破坏性病变”  (idiopathic midline destructive
lesion)”等。综上所述可见：①本瘤的特定部位在中线面
部。②是一种恶性破坏性坏死性病变。③对它的本质认识
不清，“病变”？“肉芽肿”？“网状细胞增生症”？“特发
性”？……经过二十余年来的工作现在对一些问题已比较
清楚。这是一种和EB病毒密切相关，免疫表型为T/NK
细胞，病变具有“血管中心性”特点的淋巴瘤。
    本瘤在REAL分类中归入“血管中心性淋巴瘤”，没
有独立叙述。世界卫生组织2001年分类把它称为“结外
NK/T细胞淋巴瘤，鼻型”。认为大多数病例是NK细胞
[ CD56+，EBV+]所发生，一部分则为细胞毒性T细胞
[ CD56 -，EBV+]表型。将“鼻型”在命名中加以注明
是因为鼻腔是本瘤最常见的部位。
    发生在鼻腔、鼻窦、鼻咽、软／硬腭等所谓“中线”
部位的又称为“鼻区T/NK细胞淋巴瘤”。发生在鼻区以
外其他部位者[皮肤、胃肠、睾丸、软组织、肝、脾、唾
腺、中枢神经系统等]称为“鼻型T/NK细胞淋巴瘤”。
尚有个别T/NK细胞白血病的报告。
    【临床要点】  男性较多，年龄自12至67岁（平均
40岁）。常有发热等全身症状，病程迅速，预后恶劣，如
果没有免疫组化检查，既往可能诊断为“恶网”等疾病。
在局部形成肿块只是一部分病例，不少表现为溃疡、坏
死、鼻中隔穿孔、鼻梁塌陷。有些病例因眼的症状而来就
诊，个别病例表现为一侧面部水肿和面神经麻痹。患者因
局部病变而鼻塞、出血、疼痛、肿胀。往往伴随有全身症
状如发热及体重下降。本瘤不同于一般淋巴结的淋巴瘤，
它发生于“面部”，患者有很重的精神负担，并且常有疼
痛和出血，还影响进食、呼吸和语言，十分痛苦。
    病理所见：由于病变局部常常有溃疡坏死，而且其所
在部位深在，活检十分困难，难以取得满意的标本，活检
材料微小并严重挤压，有时难以完成免疫组化，故多次活
检才获诊断者不在少数，有多达十余次者。
    非典型的瘤性淋巴细胞大小范围甚大。瘤细胞呈多形
性。从小淋巴细胞到中等大甚至大而间变的怪形细胞，常
常不能归入一般淋巴瘤分类的某个具体类型。核分裂多见。
其中的小淋巴细胞核形可仅略不规则而已，犹如小核裂生
发中心细胞（故曾称“小核裂样T细胞”）。少数病例大细
胞占有相当比例，有时伴有著明的核分裂相和凋亡。
    多数病例肿瘤成分复杂，炎症背景明显，有小淋巴细
胞、浆细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、组织细胞等。
由于瘤细胞的多形性，再加细胞成分多样，所以难下肿瘤
的决心，病理学家之间也常意见分歧。
    “血管中心性病变”，即小动静脉和毛细血管肿瘤性
淋巴细胞浸润和破坏血管壁（血管周围的淋巴细胞浸润
不属血管中心性病变），以及有时伴有血栓形成对此瘤具
有相对特异性；并出现大小不等的带状( zonal  pattern)
凝固性坏死灶[坏死的原因可继发于血管的破坏，亦可
由于EBV感染所致]。坏死几乎见于所有病例（广泛坏死
常常伴有明显的症状，如红斑、水肿）。在病变中如能找
到，对诊断有重要意义，问题是活检很小未必存在，大约
见于二分之一病例（图14-66）。
  图14-66  结外NK/T细胞淋巴瘤，血管中心型
肿瘤累及血管，浸润血管周围及管壁，管腔变窄，组织坏死
    看到血管中心性病变和发生在某些特殊的部位如鼻腔
等，只能怀疑是否自然杀伤细胞淋巴瘤．但要作出明确的
诊断必须经CD56/CD57阳性证实（图14-67）。
    【免疫组化】  CD2恒定阳性，而CD5、CD7、CD4、
CD8的反应变化多端。CD3在石蜡切片上胞浆阳性而冷冻
切片上细胞膜阴性是NK细胞的特点。CD56阳性见于约
三分之一病例。TIA-1和粒酶B在胞浆内呈颗粒状阳性。
EBV在本肿瘤的阳性率很高，不仅如此，而且在各国的
材料都显示了相似的结论。可应用免疫组化( L,MPl，
EBERl/2，mRNA)、免疫印迹、原位杂交、PCR等多种
方法证明。
    诊断应结合组织学、临床、免疫表型、基因重排
（无克隆性TCR重排）和EBV检测等综合考虑。
    【鉴别诊断】  要考虑①Wegerner氏肉芽肿。②淋巴
瘤样肉芽肿。坏死、血管中心性病变和伴随EBV感染在
图14-67  结外NK/T细胞淋巴瘤
    CD56阳性
两者都存在，但淋巴瘤样肉芽肿多见于肺并为B细胞表
型。③鳞癌。由于本瘤溃疡的边缘常有鳞状上皮假瘤性增
生同时活检又小，所以容易误认为鳞癌。其鉴别点在于增
生的上皮是分化良好的。④一般的细菌和霉菌感染。
    本瘤的突出特点为在Ciemsa染色或Wright染色中，
瘤细胞胞浆中具有粗细不等的嗜天青颗粒。免疫组化显示
CD56( NKHl)阳性，CD2阳性，少数病例兼有CD16和
CD57阳性，而B细胞标记(CD19，CD20，CD22)皆阴
性。．卜-述免疫表型提示乃自然杀伤细胞( NK)。淋巴造血
组织肿瘤中瘤细胞出现嗜天青颗粒除某些淋巴瘤外，来自
粒细胞者胞浆内也町具有颗粒，但通过氯乙醯酯酶
( CAE)和／或溶菌酶阳性，很容易与大颗粒淋巴瘤相鉴
别。淋巴瘤细胞胞浆中出现大嗜天青颗粒者不多见，
CD56（NKH-1）(+)淋巴瘤是其中之一，其他还可见于
鼻腔多形T细胞淋巴瘤、成人T细胞淋巴瘤／白血病和T
淋巴增生性疾病。在消化道T免疫母细胞淋巴瘤近年也有
报道，根据其免疫组化表型，主要为抑制性T细胞
（T8+，T4 -），所以考虑是来自黏膜内的“上皮内淋巴细
胞”(Intraepithelial Lymphocyte,  IEL).  IEL中80%—90%
为T细胞，其中抑制性T细胞占80%—90%，而辅助性T
细胞占10%~ 20qe。
    本瘤中出现与血管中心性免疫增生性( AlL)病变相
同的血管病变，可能属同一种疾病。因为既往所报道的血
管巾心性免疫增生性病变( AIL)并没有作CD56、CD16、
CD57等方面的观察。NK细胞淋巴瘤与血管中心性淋巴瘤
既往是分别叙述的，即使1994年的“REAL分类”“m管
中心性淋巴瘤”是作为四种特殊型T细胞淋巴瘤的一类
分在T细胞淋巴瘤中的。它的来源认为来自“未知的某
外周T细胞亚类”，是否NK细胞不能确定。目前趋向于
两者中相当部分为同一个疾病。
    NK细胞淋巴瘤与淋巴瘤样肉芽肿(lymphomatoid
granuloma LYG)之间当前也有一元性的提法，认为两者
都属于同一“疾病谱系”…一“血管中心性病变”。其共
同点有：①都是“外周”T细胞增生。②都伴随有血管病
变和凝固性坏死。③侵犯“结外”的倾向。④伴发“噬
血细胞综合征”的危险性。⑤无克隆性TCR重组。⑥在
非典型细胞中可检出EB病毒。但是淋巴瘤样肉芽肿是一
EBV(+)伴有著明T细胞反应的B细胞增生，把两者
完全等同看待未必恰当。而且，LYG很少发生于亚洲人，
LYG的细胞成分不如NK细胞淋巴瘤那样“多样性”，在
结外侵犯中LYG常主要累及肺，其他为皮肤及胃肠道等。
LYG很少累及肾和中枢神经系统。
    4．胸腺淋巴瘤（详见胸腺章）  胸腺虽然是一个大的
淋巴器官，然而最常见的胸腺肿瘤是上皮性来源。各类型
的淋巴瘤都可能继发地累及胸腺，其中最为常见者为从纵
隔淋巴结淋巴瘤直接浸润而来。
    胸腺是一个由上皮和淋巴组织混和构成的器官。上皮
细胞构成的网络从被膜下区延伸到皮质，进入髓质。在髓
质，上皮细胞构成“Hassall小体。这些鳞状上皮的卷窝
合成IgA和分泌成分(secretory component SC)，与见于胃
肠道的情况相似。
    胸腺的主要功能和T细胞分化相关。皮质里充满着
增生的T细胞。免疫表型的研究显示从外皮质向髓质T
细胞逐渐成熟。髓质的T细胞分化为CD4+或CD8+成熟
T细胞。同时，髓质和皮质相比较“增生部分”要低得
多。直到1987年，Issacson等发现在正常胸腺皮质还具
有相当数量的B细胞，由它们可以发生纵隔B细胞淋巴
瘤80,81,82。它们分布在Hassall氏小体的周围并向髓质放
射。“胸腺B细胞”不同于常见于某些正常人和重症肌
无力患者的反应性滤泡的B细胞，后者见于血管周围。
“胸腺B细胞”( CD19+、CD20十)是活跃增生的细胞
群，“增生部分”约为10%，它们不伴随有滤泡齿突细
胞。
    5．乳腺及女性生殖道淋巴瘤：原发性乳腺淋巴瘤仅
  占结外淋巴瘤的0.3~2.2%。在所有乳腺的恶性肿瘤中
  占0.04%~0.5%，远比乳癌为少，然而正确的诊断仍十
  分重要，因为手术切除是首选治疗。
    本瘤几乎只见于女性。发病年龄自31至76岁。多数
发生在一侧，个别双侧原发，约占5%。临床上表现为乳
房包块，与乳癌没有区别。前来就诊时多处于临床I—E
或Ⅱ一E期。
    绝大多数都是高度恶性弥漫性大B细胞淋巴瘤，其
中一小部分可以找到淋巴上皮病变，考虑这些病例是由低
恶的黏膜相关淋巴瘤( MALToma)演变而来。个别为极
少见的病理类型，如富于T细胞之B细胞淋巴瘤。
    “淋巴细胞乳腺病”是1990年Schw'artz和Strauchen
报道的一种淋巴组织增生为特征的乳腺良性疾病
 1991年Lammie等描述的“乳腺硬化性淋巴细胞小叶炎”
与前者是同一种疾病。主要表现为小叶内、小叶周围和血
管周围形态规则的小淋巴细胞浸润，大多是B细胞，个
别可出现淋巴滤泡。同时，乳腺囊性增生及导管扩张的病
变必须都不存在才能诊断。本病需要与乳腺淋巴瘤鉴别。
它可能是一种自身免疫性疾病。唾腺Sjogren综合征和桥
本氏甲状腺炎与唾腺、甲状腺淋巴瘤的关系已被广泛接
受，淋巴细胞性乳腺病是否是乳腺淋巴瘤的瘤前病变应予
重视，事实上乳腺淋巴瘤的肿瘤周围往往可见淋巴细胞乳
腺病的痕迹。
    在女性生殖道发生恶性淋巴瘤是极其少见的，仅占女
性结外淋巴瘤的2%。发生于宫颈者比宫体者要多得多。
主要表现为阴道出血，其次为腹痛、背痛和会阴部不适。
发生于宫体者发病年龄为46—78岁（平均年龄63岁），
发生于宫颈者年龄较轻为30~ 71岁（平均年龄53岁）。
一般均通过活检获得诊断。宫颈表现为弥漫性肿大，或许
伴有糜烂或息肉样肿块。病理分类在所报告的病例均为B
细胞来源，而且几乎都是大细胞。预后不良，一般死于一
年之内。
    宫颈淋巴瘤时其血管内皮细胞HLA-DR强表达，这在
宫颈癌和肌瘤等均不出现，其意义不明。这和桥本氏甲状
腺炎和淋巴细胞性乳腺病时甲状腺上皮及乳腺导管上皮表
达HLA-DR有所相似。这两种病都和淋巴瘤的发生有关。
    1989年报告的“子宫肌瘤伴有淋巴细胞浸润”与子
宫的淋巴瘤极为相似。“]。
    6．唾液腺淋巴瘤：唾液腺淋巴瘤约占唾腺肿瘤总数
的1. 7%，唾腺非上皮肿瘤的50%.，主要见于腮腺。唾
液腺淋巴瘤长期以来概念}昆乱，人们被“良性淋巴上皮
病变”，“肌上皮涎腺炎( myoepithelialsialadenitis ME-
SA)”，“米古里兹[Mikulicz]病”，“米古里兹[Miku-
licz]综合征”等名词搞得不知所措。同时，又对黏膜相
关淋巴瘤的形态诊断标准掌握不稳。腮腺内又可埋藏有
淋巴结，从它既可以发生唾腺的淋巴瘤，又可发生淋巴
结的淋巴瘤。
    唾腺中本来没有像小肠集合淋巴结（Payer氏板）那
样有构造的淋巴组织，在某些条件下可出现“获得性淋
巴组织”：伴随于唾腺结石的慢性炎时扩张的导管周围可
出现许多滤泡，导管内可有化脓性渗出物；而伴随于口眼
干燥综合征时的慢性炎与此不同，早期时导管扩张，周围
出现许多淋巴滤泡，而且中心细胞样的B细胞（比钋套
层小淋巴细胞稍大）侵入导管上皮，后来导管管腔逐渐
闭塞，形成“肌上皮一上皮岛”（导管上皮聚集成团，其
中有数量不等之B细胞，同时腺泡萎缩，几乎完全为淋
巴组织所取代）。肌上皮一上皮岛的出现与Sjogren综合征
并不完全一致，亦即相似的病变除Sj ogren综合征外还可
见于其他自家免疫性疾病及没有疾病相伴随的情况。因
此，现在不再将这种病变称为Sjogren综合征，而称为
“良性淋巴上皮病变”或“肌上皮涎腺炎MESA”。MESA
中有一特殊的临床病理类别，称为“淋巴一上皮性囊肿”，
它是并发于人免疫缺陷病毒阳性病例的一种病变，多见于
    青年男性。它以唾腺导管扩张成囊（上皮有时鳞化）以
    及囊壁滤泡增生，导管上皮内著明B细胞浸润为特征。
    MESA是多发性常常相互融合的淋巴细胞聚集，伴有
    完整的滤泡形成。腺泡和导管常被破坏，出现数量不等的
    上皮一肌上皮岛。1971年Azzopardi等和Anderson等均注意
    到了MESA与后来发生的淋巴瘤存在着密切关系，不仅如
    此后来还发现它和淋巴结的淋巴瘤之间也有关。在MESA
    和Sj ogren综合征病例中发生淋巴瘤的危险性较一般人群
    高43.8倍，虽大多数病例并不发生在唾腺。MESA是一
    种进行性疾病，人们推断Sjogren综合征时辅助性T细胞
    活性过度，持续地对B细胞慢性刺激，最后出现克隆性B
    细胞，逐渐演变为淋巴瘤。其间间隔的时间长短不等，从
    数月至二十九年(实际上可能要比此短，因为低恶黏膜
    相关淋巴瘤( MALToma)可长期限于腺内而不扩散）。
    (1)低恶B黏膜相关淋巴瘤：绝大多数原发性唾液腺
    淋巴瘤属此。
    【临床要点】  与Sjogren综合征相似多为老年女性。
    最多见于腮腺，常常双侧累及，也有从小唾腺发生和多腺
    体（小腺体／大腺体）累及的。大多数具有Sjogren综合征
    或长期腺体肿大的历史。患者有时伴有类风湿．系统性红
    斑狼疮及桥本氏甲状腺炎等。如果腺体突然迅速增大则是
    高恶淋巴瘤的征兆。
    【病理所见】  常常可见自良性MESA至明显的淋巴
    瘤之间的移行状态。淋巴瘤性浸润在唾腺内有两种方式：
    ①肿瘤弥漫浸润于唾腺，将腺组织取代，但仍保留腺小叶
    的构造。②肿瘤以多灶性浸润分布，其余的腺体基本正
    常。腺体导管有时扩张而呈多囊性改变。瘤细胞与其他各
    处的黏膜相关淋巴瘤相同，中心细胞样细胞（CCL细胞）
    表现为自小淋巴细胞，中心细胞直至单核样B细胞等各
    种形态，它们混合存在或以某一种形态为主，其间常散在
    少数母细胞及浆细胞。
    诊断中挑战性的难题是在唾腺中出现大量淋巴组织时
    诊断为MESA，还是淋巴瘤。当在淋巴组织中围绕在腺泡
    或导管周围在低倍下出现由边缘带细胞（核中位，胞浆
    宽广，浅染）构成的浅染带是早期黏膜相关淋巴瘤的特
    征，亦是划分MESA和早期黏膜相关淋巴瘤的界线。随着
    疾病进展，CCL细胞占据的范围逐渐扩大，并互相融合。
    滤泡减少。增生的CCL细胞把肌上皮一上皮岛的上皮破坏，
    有时上皮只剩围绕于CCL细胞团周围薄层细胞。
    “滤泡克隆化”（滤泡被CCL细胞取代并增大而形成
    由CCL细胞构成的结节状构造）在唾腺要比消化道和甲
    状腺的黏膜淋巴瘤少得多。它需要和滤泡性淋巴瘤相鉴
    别。偶尔肿瘤中出现大量组织细胞团和硬化。
    唾液腺淋巴瘤往往多年以后才扩散，累及颈淋巴结。
    腮腺淋巴瘤尚可累及腺内的淋巴结。瘤细胞围绕滤泡分
    布。随后一方面向滤泡内侵蚀（滤泡克隆化），另一方面
    瘤组织在滤泡间融合成片：后者形态上与淋巴结的单核样
B细胞淋巴瘤不能区别。因此，当在外周淋巴结看到单核
样B细胞淋巴瘤时应该考虑是否有某部位（唾腺？）原发
性黏膜相关淋巴瘤存在。总体而言，本肿瘤预后良好，局
部治疗可以奏效。除扩散到颈淋巴结外还可扩散到肺、结
合膜及胃等结外器官。
    如果肿瘤主要为大细胞时则提示向高恶转化，其中淋
巴上皮病变和滤泡一般不复存在或极少出现。作此诊断时
必须在以转化的大细胞为瘤组织的主要构成的病变中找到
典型的低恶黏膜相关淋巴瘤区域。如果找不见时则很难作
此诊断，除非肿瘤严格地限于唾腺，而且具有确切的
Sjogren综合征既往史，或过去患有MESA的证据。、
    【免疫组化】  显示瘤细胞的轻链限制性是区别MESA
和唾腺低恶黏膜淋巴瘤的重要标志，肿瘤中浆细胞的胞浆
Ig (CIg)单克隆性也是极有帮助的诊断标准。肿瘤中大
量T细胞浸润是不少的，不要因此而动摇黏膜相关淋巴瘤
的诊断。
    分子生物学：与其他部位的B细胞淋巴瘤一样，PCR
等显示IgH基因重排在诊断唾液腺淋巴瘤，鉴别MESA和
淋巴瘤之中都具有举足轻重的意义。在即使病变长期局限
而不扩散的MESA中发现单克隆的B细胞群不应再认为是
一良性过程，而应视为淋巴瘤的证据。
    (2)其他原发性唾液腺淋巴瘤：唾液腺淋巴瘤除1r
绝大多数为黏膜相关淋巴瘤外，还曾有过T细胞淋巴瘤、
发始于腺淋巴瘤中淋巴组织成分的淋巴瘤、血管中心性免
疫增生性病变等个案报道。唾腺原发性霍奇金淋巴瘤的报
告是极少的，实际上大多数是颈淋巴结的霍奇金淋巴瘤累
及腮腺。
    其他部位淋巴结的淋巴瘤播散时腮腺内淋巴结常常受
累，这往往被误诊为原发性唾液腺淋巴瘤。如果肿瘤局限
于腮腺内淋巴结的被膜以内，则不容易混淆。肿瘤侵及到
了淋巴结被膜以外进入了腮腺组织则区分就会发生困难。
两者在下列方面有所不同，肿瘤不体现黏膜相关淋巴瘤的
特点而且腺组织内没有MESA病变，都提示肿瘤来自腮腺
内淋巴结。
附：米古力兹病( Mikulicz's disease)和米古力
兹综合征( Mikulicz syndrome)
    这是以波兰外科医生Mikulicz（1850-1905）命名的泪
腺及唾腺的炎症性疾病，泪腺及唾腺的止常腺体组织被淋
巴组织取代所致的良性肿胀。当时称为“米古力兹病”，
后来“米古力兹病”被“米古力兹综合征”的名称所取
代。后者指不论何种原因引起的泪腺及唾腺肿大，除
Sjogren综合征外，还有类肉瘤、白血病、淋巴瘤及其他
肿瘤。近年此两名称已经很少使用。
    7．其他少见部位：肌肉、软组织、骨、中枢神经系
统、眼、睾丸、肝等都可以发生结外淋巴瘤．