四、Ewing肉瘤／原始神经外胚层肿瘤
    （一）Ewing肉瘤
    可分为传统Ewing肉瘤和不典型Ewing肉瘤。
    1．传统Ewing瘤(Ewing sarcoma)：好发于儿童和青
    少年，10~30岁最常见，2/3患者发生在20岁以下，
    88%患者发生在30岁以下，男多于女，男女性别比为
    2:1。临床症状除局部肿、痛、热外全身反应明显，表现
    体温、白细胞升高，血沉加快及贫血。56%患者发生在长
    管状骨，股骨、肱骨和胫骨是最好发的部位，多发生在骨
    干也可在干骺，发生在骨干者多居中心，发生在干骺者常
    为偏位，发生在长骨的肿瘤有2%~5%伴骨折，x线病
    变在骨干中部的因肿瘤浸润骨膜可产生葱皮样骨膜反应，
    但此类骨膜反应在其他骨中并不常见。
    【大体】  肿瘤灰白色质地柔软，有灶性出血坏死，肿
    瘤大多破坏骨皮质形成软组织肿块。
    【光镜】  由弥漫分布的小圆细胞组成，形态一致，
    排列成索状、假乳头状或片状，其间有纤维分隔，有时细
    胞绕血管分布形成假花环状。细胞胞浆狭小境界不清，核
    浆比例大。胞核圆形，核膜清楚，染色质细致，间质血管
    丰富，网织纤维很少，常有出血坏死，肿瘤细胞内有丰富
    糖原，PAS阳性，常规甲醛固定的标本不利糖原保存，故
    即使PAS阴性也不能除外Ewing瘤，此时电镜检查对诊断
    很有价值，尽管PAS阴性的标本在电镜下仍可见明显糖
    原颗粒，足以证实诊断。肿瘤细胞内细胞器稀少，示胚胎
    性较强，缺乏向神经分化的证据。
    【免疫组化】  Vimennn阳性，有时Keratin也阳性，
    故有人提出Ewing瘤来自神经外胚叶，而不是来自原始骨
    髓成分的肿瘤。近年来分子生物学的进展已揭示Ewing瘤
    基因有变化，主要表现为第11、12号染色体异位t
    ( 11. 12)此点对诊断上有新的意义。
    2．不典型Ewing瘤：
    【光镜】  由较大的肿瘤细胞组成，大小为传统Ewing
    瘤细胞的2倍，核大形态不规则，核分裂相多（每高倍视
    野多于2），PAS阴性，在肿瘤边缘处可见梭形细胞或形
    态构象似腺泡状结构，以上表现不同于传统Ewing瘤故
    名。
    【电镜】  下细胞核较传统Ewing瘤更不规则，细胞内
    细胞器较多，缺乏糖原。
    【鉴别诊断】  上述两型肿瘤诊断上均较困难需与神
    经母细胞瘤、恶性淋巴瘤、小圆细胞型骨肉瘤及小细胞癌
    鉴别。
    Ewing瘤恶性程度较高，以往用手术或放疗的5年生
    存率仅5%~8%，此瘤对放射治疗敏感，近年来用手术、
    大剂量放疗及多种药物联合化疗等综合治疗，5年生存率
    明显提高已达75%。本瘤晚期可转移到肺、胸膜、其他
图16-22传统Ewing瘤（中倍）H．E．
细胞为小圆形弥漫分布，胞核大圆形，胞浆狭小
  细胞间有纤维分隔，左侧可见坏死区的边缘
    图16-23传统Ewing瘤（高倍）H.E
肿瘤细胞为圆形，密集，形态较一致，核浆比例大，核膜清楚
    染色质细，间质血管丰富，纤维成分很少
图16-24传统Ewing瘤电镜
  示细胞内糖原颗粒(f)
骨（特别是颅骨）、中枢神经和局部淋巴结。
    （二）原始神经外胚瘤
    原始神经外胚瘤(Primitive neuroectodermal tumor/
PNET)是高度恶性的小细胞肿瘤，罕见。1984年Jaffe首
次报告骨PNET，1993年已被WHO收入骨肿瘤新的分类
中。临床主要发生在躯干，尤其是椎旁区、胸壁、肢体和
腹膜后，发生在胸肺区的特称为Askin瘤。好发在20岁
左右，男性稍多。
    图16-25 PNET（低倍）H．E．
肿瘤细胞呈圆或卵圆形，均匀一致，胞质少，核大而不规则，
    核仁不明显，可见Homer-Wright菊形团
图16-26  PNET（低倍）H．E．
    示O13阳性
    【光镜】  由形态一致的小圆细胞组成，弥漫分布或
呈分叶状结构，细胞为圆或卵圆形，胞质少，核不规则，
核仁不明显，可见Homer-Wright菊形团，仅少数细胞有
PAS阳性物。
    【电镜】  瘤组织有丰富的、相互交织的长胞质突
起，细胞内有致密的50-250ym的核心颗粒，有一外晕，
细胞内还有中间丝、微管等。菊形团和核心颗粒是神经
外胚瘤的形态特征，此瘤预后差，2年内多死于肿瘤转
移。‘”]
    诊断病理学第2版
    通过免疫组化与分子遗传学研究来看Ewing与PNET
之间的关系：Ewing/PNET在组织形态学表现均为圆型细
胞肿瘤，临床与形态上难以区别，近年来通过免疫组化
和分子遗传学研究发现这两个肿瘤不仅有相同的细胞表
面抗原，且具有一致的细胞遗传学上的异常，据此认
为它们是同一族起源于神经嵴细胞的肿瘤，肿瘤分化
谱的一端为仅呈Vimentin阳性间叶表型的Ewing瘤，
另一端为具NSE等神经标记的外周原始神经外胚瘤，
故对E wing瘤及PNET的免疫组化及分子遗传学一并描
述。
    【免疫组化】
    (1) p30/32 MIC2: Ewing瘤和PNET都表达细胞膜抗
  原p30/32 MIC2强阳性，这是一个由异染色质MIC2基因
  编码的细胞表面糖蛋白，亦称为CD99抗原。MIC2是位
一于X、Y性染色体上的异染色质基因，MIC2X位于X染色
  体短臂末端，MIC2Y位于Y染色体的常染色质区域。
  MIC2基因逃避了X染色体的灭活，基因产物p30/32
  MIC2是细胞表面的糖蛋白，对p30/32 MIC2糖蛋白反应
  的单抗包括12E7、RFB-1、HBA71和013。1 30。
    (2)其他神经标记物：其他神经标记物包括NSE、
    S-IOO、CD57(I。eu7)、NF、CFAP、突触素、嗜铬蛋白。
    这些标记物有时结果还不太确定故需结合形态共同判定，
    支持Ewing瘤的证据以均匀一致的小圆细胞和PAS阳性
    最可靠，仅NSE阳性者常不可靠。支持PNET的最主要
    的证据是有菊形团形成以及两项或两项以上的神经标记
    物阳性。
    (3)另外Ewing瘤和pPNET共同表达Vimentin。有时
    PNET局部灶性表达上皮性抗原（如CK和EMA）、desnun
    及actm。
    归纳起来Ewing瘤对p30/32 MIC2、Vimentin阳性，
    PNET对p30/32 MIC2、NSE及另一些神经标记物如S一
    100、NF阳性。
    【分子遗传学】  EWS和PNET显示相同的染色体组
型异常。
    (1)90%的EWS/PNET存在11号和22号染色体易
位t   (11; 22)(q24；q12)，导致22q12的EWS基因5’
氨基末端与llq24的转录因子基因FLI-1的3’羧基末端融
合，EWS基因的RNA结合域缺失并由FLI-l的DNA结合
域取代，形成EWS/ FLI-1融合基因。
    (2) 5%~10%的EWS/PNET还可见t(21；22)
(q22; q12)易位‘341，t(7; 22)(p22; q12)易位35，t
(17; 22)( q12;  q12)易位及t(2; 22) (q33; q12)
易位，后三种较少见。这些染色体重排都是把22号染
色体上的EWS基因融合到转录因子ETS家族的FIJI-1、
ERG、ETV1、EIAF及FEV基因成员中，从而产生EWS/
FLI-1、EWS/ ERC、EWS/ ETVI、EWS/ EIAF及EWS/  .
FEV融合基因。
    (3)除上述染色体异常外EWS还可有8号、12号染
    色体3体及t(1；16)染色体易位。