三、巨细胞瘤

（一）巨细胞瘤

巨细胞瘤(giant cell tumor)又称破骨细胞瘤(osteoclastoma)，因肿瘤中大量的破骨细胞型多核巨细胞而得名。巨细胞瘤在我国为一种较常见的肿瘤，其发生率仅次于骨软骨瘤和骨肉瘤，位居第三。在地理分布上，亚洲较欧洲更多见。巨细胞瘤发生率在中国、日本和欧美国家分别为13c70 - 15%、9% - 10%和5% -8%。发病年龄21-40岁，15岁以下、55岁以上少见。患者中女性多于男性。半数以上的病变位于膝部。巨细胞瘤特发部位是长骨的骺端，尤以股骨下端、胫骨上端、桡骨下端多见，脊椎、盆骨、骶骨也可发生。颅面骨的巨细胞瘤常伴Paget病；颌骨的巨细胞病变多是巨细胞修复性肉芽肿；巨细胞瘤很少发生在手、足的短管状骨，且绝少见多发病灶，当多发性富于巨细胞病变时，应考虑甲状旁腺功能亢进的棕色瘤的可能。巨细胞瘤具有局部侵袭性和术后复发的特点，偶见远处转移，通常是肺转移，而组织学不能预测侵袭程度。随病变发展可累及干骺端，或破坏皮质，侵及软组织，以致穿破关节面。

【影像学】病变区在长骨骺端靠近骺板，为偏心性、膨胀性、溶骨性病变，周围缺乏反应性骨硬化，溶骨区中可有条索状阴影，形成不完整间隔，呈多房状。

【大体】  因治疗方法多用刮除植骨术，故外检见到的多为灰褐色掺杂棕褐色，质软易碎，常伴坏死出血囊性变。若为截除的大标本则可见骺端偏心性膨胀，骨皮质变薄，病灶通常大于5cm，切面为实性，可见灶性囊变区，在实体肿瘤中有纤维性或骨性分隔，分隔多不完整，将肿瘤挖出后，其骨壳内面因受肿瘤压迫而形成的痕迹与胡桃壳内面形态相似。

【光镜】  巨细胞瘤具有两种基本成分：单核基质细胞( mononucleate  stromal  cell)和多核巨细胞(multinuclealegiant cell)，单核基质细梭形或卵圆形，胞浆红染，胞核圆形或卵圆形，淡染．有时可见核分裂象，但无病理性核分裂象；多核巨细胞类似破骨细胞，体积大，胞浆嗜酸，细胞中央聚集数个到数十个淡染或固缩的核，不见核分裂象。多核巨细胞大多由单核基质细胞融合而成。多核巨细胞数量众多，均匀分散，遍布肿瘤组织中，间质富含薄壁小血管。肿瘤周边有时见少量新生的骨小梁（图16-26）。有的病例灶状或大片泡沫细胞、车辐状排列的梭形细胞，且多核巨细胞数量少，体积小，此现象被称作老化的巨细胞瘤。  

图16-26  巨细胞瘤

A．多核巨细胞均匀遍布于肿瘤组织中，单核基质细胞是肿瘤的主质细胞；B．多核巨细胞体积大，胞浆宽，数十个核集中在细胞中央

关于巨细胞瘤的两种基本成分，早期认为多核巨细胞是肿瘤细胞，并因此得名。研究发现，单核基质细胞中可见核分裂象，且体外繁殖传代接种可以致瘤，多核巨细胞则没有此能力。现代观念认为，单核基质细胞才是巨细胞瘤主质，其间变程度决定巨细胞瘤的良恶性。过去强调巨细胞瘤中无成骨，近年来，有报道巨细胞瘤出现骨样组织沉积的现象。巨细胞瘤中的成骨现象分为两种：一种是肿瘤的纤维间隔化生形成的成熟骨组织，诊断不会因此困惑；另一种是在罕见情况下，典型的巨细胞瘤间质中出现少量骨样基质，使诊断者疑为骨母细胞瘤或骨肉瘤。结合临床资料、影像学，最终得到结论。

【鉴别诊断】  许多骨疾患含有多核巨细胞，故巨细胞瘤须与这些肿瘤或瘤样病变相鉴别：

1. 软骨母细胞瘤  早先该肿瘤曾被认为是巨细胞瘤的亚型，1942年才被列为独立类型。二者均好发于长骨骺端，富含多核巨细胞，肿瘤易复发，偶见转移，具有侵袭性行为；不同之处：软骨母细胞瘤患者多见于青少年，而巨细胞瘤多见于中年人；影像学：与巨细胞瘤瘤体较大、纯溶骨病灶相比，该肿瘤病灶周边常见硬化缘；镜下：特征性软骨母细胞形似谷粒，可见格子钙化，多核巨细胞较小，分布不均。

 2．甲旁亢的棕色瘤该病呈多骨受累及，广泛骨质疏松，PTH、AKP升高，高钙低磷，镜下见出血囊性变及纤维结缔组织反应增生性改变，病灶周边骨组织有破骨细胞吸收现象。

3．动脉瘤样骨囊肿  该病变好发于青少年的长骨干骺部或椎体及其附件处，影像学呈囊性膨胀性改变，镜下见腔隙性血窦，小型多核巨细胞沿囊壁分布。

4．非骨化性纤维瘤  该病变表现于青少年长骨干骺部的较小病灶，镜下梭形细胞呈车辐状排列，黄瘤细胞及小型多核巨细胞灶性分布。

5．富巨细胞的骨肉瘤  该肿瘤好发于青少年长骨的干骺部，患部明显肿痛，影像学示病灶界限不清，镜下：大量破骨细胞型的巨细胞背景可见少量异型的肿瘤细胞直接成骨。

【预后】Jaffe曾根据巨细胞瘤的单核基质细胞的分化程度从组织学上将巨细胞瘤分为Ⅲ级，I缎属良性，具低度侵袭性，可局部复发、恶变；Ⅱ级属低度恶性，具高度侵袭性，可复发、恶变、转移，Ⅲ级即恶性巨细胞瘤。经长期临床观察发现，这种形态学分级标准与肿瘤生物学行为存在不一致。近年来通过DNA研究也发现骨巨细胞瘤的二倍体偏离指数分布广泛，呈明显异质性，其两端分别与良性和恶性肿瘤交壤。2002年新版WHO骨肿瘤分类认为巨细胞瘤属具有局部侵袭性的良性肿瘤。除去少数恶性巨细胞瘤外，组织学不能预测侵袭程度，I、Ⅱ级区分已无意义。不当的首次治疗是导致肿瘤复发的直接原因，有报道，经刮除植骨术后25%肿瘤复发，而广泛切除仅7%。巨细胞瘤有2%发生远处转移，转移几乎都发生在手术之后。巨细胞瘤中血管出现瘤栓与预后无平行关系，与一般血行转移概念不同。不多见的转移病灶其组织学图像与原发瘤一致，肺转移最多见，转移瘤周边纤维化、骨壳包绕，生长缓慢，被称作“良性转移（benign metastases）”。

（二）巨细胞瘤中的恶性肿瘤

巨细胞瘤中的恶性肿瘤较少见，分为原发性和继发性两种：

1．原发性恶性巨细胞瘤（即原来的Ⅲ级巨细胞瘤）缺乏良性巨细胞瘤的经过，影像学肿瘤呈侵袭性表现，肿瘤穿破骨皮质形成软组织包块；镜下，荜核基质细胞呈现高级别梭形细胞肉瘤，多核巨细胞体积小，分布不均，可以表现为局部恶性或全部恶性（图16-27）。 

图16-27恶性巨细胞瘤

A、B．多核巨细胞之间的单核基质细胞呈高级别肉瘤表现，易见病理性核分裂象

2．诊断巨细胞瘤恶变必须有恶变前同一部位良性巨细胞瘤的诊断依据，经过一段时间转变为恶性，通常恶变为骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤等，放疗后肉瘤变则多为骨肉瘤。原发恶性巨细胞瘤较巨细胞瘤恶变相对少见，且预后好于后者。

【分子遗传学】

1．巨细胞瘤中染色体的畸变主要为染色体末端缺失、端端易位形成双着丝粒染色体、环状染色体等；有染色体畸变的病例组中复发率高。

2．流式细胞术测得巨细胞瘤的肿瘤细胞中DNA含量增高，恶性巨细胞瘤中多为异倍体，而少数巨细胞瘤也可有异倍体肿瘤细胞，说明有恶性潜能。

3．恶性巨细胞瘤和巨细胞瘤复发病例可有P53蛋白高表达，可能是P53基因突变的结果，常提示预后较差，可作为估计预后的参考。

最近对肿瘤内微血管密度与肿瘤恶性程度及预后的研究在巨细胞瘤中也已展开，发现双膦酸盐不但抑制破骨细胞引起的骨吸收，还可延缓破骨细胞的生成，并诱导破骨细胞凋亡。依此认为双膦酸盐可作为辅助治疗巨细胞瘤的方法。此外RECK基因中PTEN蛋白，MMP-2、7及VEGF的袁达与巨细胞瘤的预后都有关系。特别是PTEN、MMP-7及VEGF三者联合检查对巨细胞瘤的预后估计颇有意义。