三、导管内乳头状肿瘤
   

导管内乳头状肿瘤能发生在乳腺整个导管系统（乳头到终末导管小叶单位）的任何部位，包括一组异质性肿瘤性病变，其共同特征源于导管壁，导管内生长，具有乳头状、树枝状生长模式，其中央为纤维血管轴心，表面被覆不同增生状态的上皮，有或无肌上皮层。

（一）导管内乳头状瘤

严格说来，导管内乳头状瘤是指导管内生长，呈具有纤维血管轴心的乳头状、树枝状，被覆上皮和肌上皮两型细胞的良性肿瘤。不包括没有纤维血管轴心的开窗式的导管增生和微乳头状增生。可分为两类：①中心型：发生在大导管，常单发，故又称孤立性。②外周型：发生在终末导管小叶单位，常多发，故又称多发性。WHO( 2003)专家小组建议应该避免使用“乳头状瘤病”的诊断名称，类似病变可归入普通型导管增生（如腺病）或多发性乳头状瘤。

1．中心型   又称大导管内乳头状瘤、主导管内乳头状瘤、孤立性导管内乳头状瘤。其直径通常<lcm，也可较大。

多发生在中年妇女。大多数患者有血性或浆液性乳头溢液。较少触及肿物。少数可在乳晕区扪及肿块。影像学可有异常图像。发展成乳腺癌的风险与普通乳腺增生病相似（约为2倍）。需手术切除病变。

【大体】导管扩张呈囊状，内含清亮或血性液体，肿瘤位于导管内，呈绒毛乳头状，一般小于lcm，常有蒂与导管壁相连，瘤组织软脆，红色或褐色。

【光镜】导管囊状扩大，上皮呈乳头状增生，外形宽而钝圆，中间有丰富、疏松纤维血管轴心，形成分树枝状复杂结构。乳头表面衬以立方／柱状腺上庋和肌上皮两层细胞（明显或不明显），导管周围有肌上皮及基膜。肌上皮亦可有显著增生，细胞大，呈上皮样或梭形，胞质通常透明（可呈腺肌上皮瘤样）。可伴大汗腺、鳞状上皮和（或）柱状细胞化生。通常核分裂少见（少数可增多）及缺乏钙化。部分病例可发生梗死（可出现明显反应性改变和上皮埋陷）。乳头间质及导管壁可有程度不同的纤维化透明变（图13-67、图13-68）。

【组织学亚型】  ①复杂型：可有不同程度乳腺增生病的形态表现，乳头表面的细胞及轴心内腺管增生，形成柱状上皮及普通导管增生的各种表现（乳头状、旺炽性增生等）（图13-69、图13 -70）；②硬化型：间质（包括乳头及导管周围间质）发生明显纤维化／透明变，使腺管埋在纤维组织内，受压变形，呈硬化性病变改变，形成假性浸润图像。   

图13-67  中心型导管内乳头状瘤

导管囊状扩大，上皮呈乳头状增生，外形宽而钝圆，中间有丰富、疏松纤维血管轴心，形成分树枝状复杂结构

图13-68  中心型导管内乳头状瘤

    肌上皮p63阳性

图13-69  中心型导管内乳头状瘤（复杂型）

    乳头状瘤中见有导管增生，呈复杂结构

图13 -70 中心型导管内乳头状瘤（复杂型）

    示旺炽性导管增生，肌上皮亦有增生

【免疫组化】  肌上皮标记物(如p63、calponin、SMMHC、SMA、CD1O)染色乳头内及导管周围有肌上皮，CK5/6阳性。

2．外周型   又称镜下乳头状瘤。其发展为浸润性癌的危险性高于中心型。多见中年妇女。通常无肿块和乳头溢液。影像学可有微钙化。较中心型似乎有较高的复发及进展到乳腺癌的风险。需完全手术切除和进行随访。

【光镜】  起源于终末导管小叶单位，可延伸到较大导管。通常为多发性病变。组织学和中心型类同。乳头状结构更多样化和不规则，乳头大小不等，长短不一，亦可为腺型或假腺乳头状。常伴有更明显的导管／小叶增生、平坦上皮不典型性、不典型增生、导管原位癌和浸润癌。可伴有硬化性腺病、放射状瘢痕等增生性病变。可有胶原小体病。

【免疫组化】  肌上皮标记物(如p63、calponin，SMMHC、SMA、CD1O)染色乳头内及导管周围有肌上皮。不典型增生或低级别导管内癌区CK5/6阴性，ER单克隆性表达：

3．不典型导管内乳头状瘤及导管内乳头状瘤伴导管原位癌   为导管内乳头状瘤中，出现不同程度的不典型增生／低级别导管内癌的特征，或肌上皮减少、缺失。其周围导管如有不典型增生，有中-高度发展为浸润癌的风险。最好完全切除病变和评价其周围组织状况，应紧密随访。

【光镜】  ①不典型导管内乳头状瘤：表现为不典型柱状增生，局部（< 1/3或<3mm）有肌上皮减少或局部缺失。或局部（<1/3或<3mm）类似不典型导管增生／低级别导管内癌改变。两种型病变可混合存在，亦可出现小灶性坏死。②导管内乳头状瘤伴导管原位癌：不典型导管增生／低级别导管内癌改变区域较大（> 1/3或>3mm）。③导管内乳头状瘤伴局灶不典型增生：不典型导管增生／低级别导管内癌的改变呈灶性，范围小（不足1/10）。

有人认为，具有不典型导管增生／低级别导管内癌特征的区域一旦出现（不管大小如何），均应诊断为导管内乳头状瘤伴导管原位癌。也有人认为，如果不典型导管内乳头状瘤中出现肿瘤性坏死（导管内乳头状瘤内极少出现坏死），就应该诊断为导管内乳头状瘤伴导管原位癌。也有人持保守态度，认为应尽量避免诊断导管内乳头状瘤伴导管原位癌，这样既可简化病理医生的工作，又能满足临床需要。

【免疫组化】  肌上皮标记物(如p63、calponin、SMMHC、SMA、CD1O)染色乳头内的肌上皮局部缺失，导管周围有肌上皮，低级别导管内癌区CK5/6阴性，ER单克隆性表达。

4．幼年性乳头状瘤病( juvenile papillomatosis)  又称瑞士干酪病（因病变切面有大量大小不等的囊腔，形似瑞士干酪而得名）。常见于25岁以下的年轻妇女。多为孤立性肿块，活动，质硬。部分病例有乳腺癌家族史。10% -15%的病例伴有乳腺癌。应手术完全切除病变及密切随访。

【光镜】扩张的导管和囊腔，其内有浓缩分泌物及泡沫状组织细胞。上皮常呈明显旺炽性增生，可呈筛状、乳头状，可有不典型增生和局灶性坏死。可有大汗腺化生和硬化性腺病等增生性病变。也可伴有导管癌、小叶癌或分泌性癌等。

【鉴别诊断】①中心型导管内乳头状瘤与外周型：结合部位、大小及数量多数不难区别。基于以下原因，部分病例不容易截然划分两者，中心型少数可多发，某些时候不太容易判断其与终末导管小叶单位的关系，而且两型可同时发生。外周型导管内乳头状瘤常保留固有小叶间质，导管壁缺少弹力纤维。中心型导管壁存有弹力纤维，更常见乳头及管壁的胶原化透明变及假浸润现象。②外周型导管内乳头状瘤与乳头状瘤病型乳腺增生病：后者有显著的乳腺增生病的表现。③管内乳头状瘤、不典型导管内乳头状瘤与导管内乳头状瘤伴导管原位癌：导管内乳头状瘤的乳头表面上皮的旺炽性增生，外层细胞小，核皱缩，胞质嗜酸性，少数细胞相互分离、脱落于腺腔内，有退行性改变（过度成熟现象）。有时腔内可见松散排列的细胞，胞质丰富嗜酸性，常有胞质空泡，有时出现色素。核外形及核膜不规则，核仁显著，常有双核（可能是大汗腺细胞的一种退变表现）。这些缺乏黏性的细胞不要误认为癌细胞。乳头轴心腺管的增生，形成非常拥挤的腺泡结构和细胞团，生长活跃的细胞通常表现为细胞体积增大，细胞核略微增大，给人有“细胞不典型性”的感觉，而且，乳头状瘤的结构复杂，很容易出现增生腺体的斜切面假象，形成筛孔样结构，形成细胞和组织结构异型性的假象，容易误诊为癌。诊断低级别导管原位癌，必须观察到大片完全没有间质的腺体增生，还必须找到细胞及组织结构异型性的确凿证据。另外，确定导管内乳头状瘤内的不典型增生／低级别导管内癌区域的大小并非容易事。由于取材、切面及测量方法及判断指标等原因，常不能准确地估算其大小。④外周型导管内乳头状瘤与貌似导管内乳头状瘤的增生性病变：有时乳腺增生病小叶外层腺泡扩张融合，形成类似小导管的腺腔，中间脉管背靠背紧密排列，小叶间质陷入其中，形成分支状结构，貌似导管内乳头状瘤的纤维血管轴心。其纤细的间质像是导管内乳头状瘤的轴心。⑤幼年性乳头状瘤病与乳头状导管增生：后者无明显的囊腔、腔内分泌物及大汗腺化生等。⑥导管内乳头状瘤与导管内乳头状癌（见导管内乳头状癌）。

（二）导管内乳头状癌

导管内乳头状癌( intraductal papillary carcinoma)又称乳头状导管原位癌，是指导管内恶性乳头状病变，纤维血管轴心被覆恶性腺上皮细胞，缺乏肌上皮。理论上讲此诊断名称是指纯导管内乳头状癌，与起源于导管内乳头状瘤的癌是不同的概念，因为其没有残存导管内乳头状瘤。多数导管内乳头状癌属于低级别，如周围没有导管原位癌和浸润性癌，其预后极好。处置类似于导管原位癌，完全切除病变和周围组织是必需的。

【光镜】病变位于有不同程度扩大的导管内：①I型：≥90%的肿瘤性乳头缺乏肌上皮，无论是否出现明显的上皮增生。其乳头较导管内乳头状瘤更纤细，有清晰的树枝样结构或呈管状腺瘤样生长模式。被覆1层至数层柱状上皮，可有胞突。细胞核多数为低-中级别，少数为高级别（图13-71、图13-72）。②Ⅱ型：≥90%的区域表现为低级别导管内癌的形态改变，不管是何种组织学构型。乳头之间可充实有形态明显一致的增生细胞，排列呈实性、筛状或微乳头状（图13-73、图13 -74）。③两种类型改变可同时出现。④可存在双态性肿瘤细胞，第2种细胞胞质丰富、淡染，位于基底部。

【免疫组化】  根据其不同的构型模式，肌上皮可完全缺乏和有少数存在，肌上皮标记物(如p63、calponin、SMMHC、SMA、CD1O)染色乳头内的肌上皮全部缺失或有少数散在阳性，导管周围有肌上皮，CK5/6、CK14阴性，ER单克隆性表达。

    图13-71导管内乳头状癌I型

乳头纤细，有清晰的树枝样结构，被覆1层至数层柱状上皮   

图13 -72导管内乳头状癌I型

细胞密集有胞突，细胞核复层、为中-高级别，无肌上皮

    图13-73导管内乳头状癌Ⅱ型

乳头之间充满形态一致的增生细胞，排列呈实性、筛状和微乳头状（导管原位癌图像）

图13 -74导管内乳头状癌Ⅱ型

  示导管原位癌，中级别核级

【鉴别诊断】  ①导管内乳头状癌和导管内乳头状瘤：前者直径常>3cm。纤维血管轴心少、细、疏松或缺乏，肌上皮缺失或残留少量肌上皮。上皮呈复层，核拉长深染，与导管腔垂直，核分裂象增多。局部可有实性、网状、筛状、微乳头状导管原位癌改变。缺乏大汗腺化生，常见坏死。②导管内乳头状肿瘤的真假浸润：一般说来，只有导管内乳头状癌的诊断成立，才能考虑硬化病灶中的变形腺体是埋陷还是真浸润。绝不能根据硬化病灶中的变形腺体来推断此病变是乳头状癌。假浸润埋陷的上皮巢由良性细胞组成，虽然形状不规则，但细胞巢的轮廓光滑，有肌上皮。其排列方向与纤维胶原束平行，围绕导管壁呈“流水样”分布。在纤维化明显的病例，也可呈紊乱排列。变形腺体与间质之间是一种放置关系，通常无硬化区以外间质和（或）脂肪组织内浸润。真浸润癌细胞具有恶性细胞学特征，缺乏肌上皮，毁损性破坏纤维胶原束，常有周围正常组织浸涧。免疫组化CK5/6及肌上皮染色对鉴别两者有帮助。③导管／小叶原位癌在导管内乳头状瘤中的Paget样浸润：导管内乳头状瘤周围可有导管或小叶原位癌，癌细胞可在乳头状瘤腺上皮下Paget样扩散。另一种情况，导管内乳头状瘤肌上皮可增生活跃，细胞增大形成明显细胞层，甚至聚集成细胞团，其胞质丰富透明，细胞核居中，有明显核仁。这些细胞出现在上皮细胞下方，类似于原位癌Paget样累及导管内乳头状瘤。通常需要免疫组化染色进行区别。④伴大汗腺／鳞状细胞癌变的乳头状瘤和伴有化生改变的乳头状瘤的鉴别：乳头状瘤中的大汗腺／鳞状细胞化生增生癌变极罕见，其鉴别也更加困难。不典型大汗腺细胞> 1/3区域，肌上皮缺失，特别是出现间质或血管浸润时是癌的特点。有广泛鳞化时要考虑是否有癌变。

【病理与临床联系】  导管内乳头状肿瘤的鉴别经常遇到困难，是乳腺病理诊断难点之一。第一，导管内乳头状肿瘤不应做冷冻切片检查（特别是病变较小时），因为冷冻切片良、恶性鉴别更加困难，很容易误诊。如行冷冻诊断，建议采取保守态度，而且必须至少留出一半组织做石蜡切片，因为冷冻后石蜡切片常很难区别良、恶性。第二，对怀疑有导管内乳头状肿瘤的标本要采用正确的取材方法（沿病变导管纵向剪开，暴露出整个肿瘤），切勿随意切割标本，而且应要求外科医生在最接近肿瘤的一侧受累导管末端做缝线标记（或亚甲蓝标记导管走向）。第三，要判断肌上皮是否存在及分布情况，是导管内乳头状病变正确诊断的最有帮助的特征之一，必须紧密结合HE组织学形态正确地判断染色结果。第四，粗针穿刺活检诊断：有学者认为，特别是影像学检查与粗针穿刺活检诊断一致的良性导管内乳头状瘤的患者，不需要进一步手术切除。鉴于国内状况，笔者赞同一些学者的意见，因其所获标本有限，不一定代表全貌。再有，导管内乳头状病变的诊断在大标本上就常遇到困难，小标本上就更困难。所以，即便粗针穿刺活检诊断为良性，也需要完全切除病变进一步全面评估。

  （三）实体型导管内乳头状癌

实体型导管内乳头状癌( solid papillary carcinoma)认为是一种有明确临床（好发于老年女性）病理特征的导管原位癌变型，因常有神经内分泌分化，又称神经内分泌型导管原位癌。近年文献因部分病例“导管”周围缺乏肌上皮，而趋向使用实体型乳头状癌。不伴有明确浸润性癌的导管内实体型乳头状癌的预后很好，偶见局部复发。

【光镜】病变为结节状，导管明显膨胀性扩大，呈圆-卵圆形或不规则形。瘤细胞呈实性增生，其中有纤维血管轴心网（呈实性乳头状结构），其周围细胞常呈栅状排列或呈假菊形团。细胞较温和，呈圆-卵圆形、梭形（流水状排列）或印戒样，胞质嗜酸性颗粒状、淡染或有黏液，核低-中级别，染色质细腻，可见小核仁。细胞外黏液多少不等(图13 -75、图13-76)。

  图13-75实体型导管内乳头状癌

病变为结节状，导管明显膨胀性扩大，呈圆-卵圆形或不规则形

图13-76实体型导管内乳头状癌

瘤细胞呈实性增生，其中有纤维血管轴心网，其周围细胞栅状排列，细胞较温和，呈圆-卵圆形，胞质嗜酸性颗粒状，核低-中级别，染色质细腻，可见小核仁

【组织学亚型】  ①移行细胞型：其纤维血管轴心被覆的实性增生的胂瘤细胞类似于尿路上皮（移行细胞）。局部区域呈明显流水样排列。②分泌期宫内膜样癌型：Fadare等(2005)报道了l例。镜下肿瘤由复杂的分支状乳头构成，乳头被覆细胞具有成行排列的核下空泡，偶呈核上空泡，类似于分泌早期宫内膜。

【免疫组化】  神经内分泌标记物（如Syn、CgA等）阳性，ER、PR单克隆性表达，肌上皮标记物(如p63、calponin、SMMHC)纤维血管轴心及导管周围有阳性肌上皮，部分病例阴性。肿瘤细胞CK5/6、HER2阴性，Ki-67低增殖活性。组织化学黏液染色( AB/PAS)常见多少不等的阳性细胞。

【鉴别诊断】  ①普通型导管增生（旺炽性）；实体型导管内乳头状癌细胞形态一致，常见器官样排列，常有细胞内外黏液及神经内分泌分化（CgA、Syn等阳性），CK5/6阴性，ER、PR单克隆性表达；②膨胀浸润性癌：有报道部分病例结节状肿瘤细胞巢（膨大的导管）周围缺乏肌上皮，认为至少有部分病例可能为膨胀浸润的癌细胞巢。

  （四）囊内乳头状癌

囊内乳头状癌( intracystic  carcinoma)通常认为是导管内乳头状癌的变型，现又称为包裹性乳头状癌（包囊壁无肌上皮），其主要特征是在肉眼可见的囊内出现乳头状癌。目前认为甚少，某些病例可能是一种膨胀性生长的低级别浸润性癌。多见于老年人，临床表现为乳头溢液或乳晕下肿块。

【光镜】  ①肉眼：乳头状或圆形肿物（0.4-lOcm，平均2cm）位于囊腔内，基底常广泛附着于囊壁；②镜下：囊内乳头状肿瘤，形态与导管内乳头状癌类似（见导管内乳头状癌）。癌细胞还可呈双（形）态性改变（具有上皮、肌上皮分化的特点，但肌上皮标记物阴性）。可有细胞内和（或）外黏液。囊壁通常为厚层纤维性组织，缺少内衬上皮及肌上皮。囊壁纤维组织内可有埋陷上皮巢（类似于浸润性癌）。周围常见低级别导管原位癌（筛状、微乳头型）。可伴有浸润性癌。可有出血及反应性改变(图13-77、图13-78)。

【免疫组化】  瘤细胞及囊壁通常缺乏肌上皮（如p63、calponin、SMMHC、SMA等）阴性。CK5/6阴性。

【鉴别诊断】囊性（包裹性）乳头状癌可伴有明确的浸润性癌（最常为浸润性导管癌）区域，浸润范围可从微小浸润至较大病灶。为了避免与陷入的上皮混淆，浸润灶应明确地出现于病变的纤维囊壁之外的组织内，才能判断为真浸润。

【病理与临床联系】有学者以为，囊内（包裹性）乳头状癌周围组织内出现导管原值癌及浸润性癌与局部复发及转移率增高有关，在进行TNM分期时，应考虑浸润性癌的大小。笔者认为，病理报告也应对囊性（包裹性）乳头状癌周围是否存在导管原位癌及浸润性癌进行描写，并报告浸润癌的大小。有临床研究证实，仅局部完全切除病变即可获得很好的预后，因此应避免将这类病变直接诊断为浸润性乳头状癌。

图13-77囊内乳头状癌

大囊内有真性乳头状肿物，有囊内积血

     图13-78囊内乳头状癌

癌细胞呈双态性改变（具有上皮、肌上皮分化的特点），有细胞内和外黏液