二、小叶性肿瘤
   

二、小叶性肿瘤

小叶性肿瘤（lobular neoplasia，LN）又称小叶上皮内瘤变，包括传统的不典型小叶增生及小叶原位癌，是指终末导管小叶单位腺小叶型肿瘤性增生的系列性病变，增生细胞常以经典小叶型肿瘤细胞为特征（细胞小而黏附性差），有或无终末导管的Paget样累及。这种意见的优点是把“癌”字从原位性病变中剔除，为了去避免临床的过治疗。也避免了病理医生从形态学上区分不典型小叶增生和小叶原位癌（两者常难以区分），从而减少了风险。但也有人认为，这种意见的主要缺点是把不同患癌风险的2组病变合并成一种病变类型，因此，区分两者仍具有临床意义。笔者认为，因为目前小叶性肿瘤的名称并未得到公认，所以采用小叶性肿瘤的诊断系统时，应同时注明是不典型小叶增生还是小叶原位癌。小叶性肿瘤是发生浸润性癌的危险因素，很少一部分病例是浸润性癌前驱病变。有小叶性肿瘤的患者发展为浸润性癌（导管或小叶型浸润性癌）是没有小叶性肿瘤的6.9 - 12倍。如果切除标本的边缘或接近边缘的部分有小叶性肿瘤（特别是有旺炽、多形性和印戒细胞型小叶原位癌时），需要进一步手术治疗。

（一）不典型小叶增生

不典型小叶增生( atypical lobular hyperplasia，ALH)是一种小叶内的肿瘤性增生，往往只是单个小叶单位受累，有小叶原位癌的某些形态特点，但又不具备足以诊断小叶原位癌的全部标准。有人认为，小叶原位癌样改变达不到1个小叶的50%-75%时诊断为不典型小叶增生。或累及1个小叶的所有腺泡，但腺泡无明显膨大诊断不典型小叶增生。

【光镜】①早期：结构改变不明显，小叶单位没有明显膨大，许多腺泡的腺腔仍存在。随病变发展，某些增生的腺泡的上皮被类似于小叶原位癌的异常细胞所替代（图13-59、图13-60）。②晚期：腺泡膨胀扩大，呈圆-卵圆形。腺泡内充满一致的圆-多边形细胞，细胞界限不清，核温和，胞质少。腺泡及小叶内导管的界限不清。有时病变可累及终末导管，上皮下可有Paget样细胞浸润，纵切面呈苜蓿叶样。

（二）小叶原位癌

小叶原位癌（lobular carcinomain situ）与不典型小叶增生均为小叶型肿瘤性增生，但累及终末导管小叶单位的范围及程度不同。最常发生在绝经前的妇女。30%为多灶性（一个以上小叶原位癌发生于同一象限），70%-80%为多中心性（一个以上小叶原位癌发生于不同象限），30%-60%有双侧乳腺受累。患者多无自觉症状，常缺乏阳性体征和影像学表现。

【光镜】经典型（实体型）：①病变位于1个或多个终末导管小叶单位内；小叶结构型存在或大致保存。②腺泡有不同程度扩张；增生的细胞均匀分布，充塞管腔，不形成微腺管或其他构型。③可伴有终末导管的Paget样浸润（图13-61、图13-62）。④增生的细胞可分为A型和B型，亦可混杂存在。A型：细胞较小，多为圆形（亦可多角形），呈单形性，胞界欠清，排列松散，甚至分离（缺乏黏附性）。胞质少，嗜酸或淡染，胞质内常见有小腔（腔内常有黏液性小红球）。核圆形，形态一致，染色质细，分布均匀，核仁不明显，核分裂象少见（图13-61、图13-62）。B型：细胞较大，轻度大小不一。偶见较多颗粒状嗜伊红染胞质。核形轻度不一致，核体积较大，染色质分布欠均匀，可见核仁（图13-63）。⑤肌上皮层通常保存。坏死罕见。

    图13-59不典型小叶增生

具有正常的小叶结构，腺泡上皮细胞肿瘤性增生，部分腺泡稍有扩大，无显著膨大

图13-60不典型小叶增生

  增生细胞p120胞质阳性

  图13-61小叶原位癌（经典型）

示A型细胞：小叶扩大变形，腺泡呈实性明显膨大，细胞比较小  温和而一致，可见胞质内空泡，核染色质细，核仁不明显

  图13-62小叶原位癌‘经袭裂间见

呈Paget样浸润：在导管上皮和肌上皮之间见小叶型癌细胞浸润

    图13-63小叶原位癌（经典型）

示B型细胞，圆形中央膨大腺泡周围细胞及邻近腺泡增生细胞较大，轻度大小不一，胞质嗜酸性或空泡状，有的核偏位（小肌样细胞），核染色质呈颗粒状，可见核仁。中央为    A型细胞

【组织学亚型】①旺炽型（巨腺泡型）：在实体型基础上，腺泡极度膨大，常见数个巨大实体性腺泡紧密贴近。可有中央坏死和钙化（低倍镜类似于低级别实体性导管原位癌）（图13-64）。

图13-64小叶原位癌（旺炽型）

2个巨大实体性腺泡紧密贴近，类似实体型导管原位癌

②多形型：组织学特征与经典型类似。瘤细胞有明显多形性、异型性（类似于高级别导管原位癌）。可见瘤细胞坏死，钙化少见（图13-65、图13-66）。

图13-65小叶原位癌（多形型）

瘤细胞有明显多形性及异型性，胞质丰富嗜酸性，核大泡状，可见巨核细胞，核仁显著（类似导管型癌细胞）

图13-66小叶原位癌（多形型）

    p120主要为胞质阳性  

③透明细胞型：由胞质透明的瘤细胞构成。④印戒细胞型：组织学特征与经典性类同。瘤细胞呈印戒状，胞质内有黏液物质聚集。⑤坏死型：实性膨大的小叶性肿瘤内出现粉刺样坏死。钙化常见（易与中间级导管原位癌混淆）。⑥复合型导管-小叶原位癌：在彼此分离的不同终末导管小叶单位内，同时有导管原位癌及小叶原位癌。⑦导管-小叶原位癌：导管原位癌及小叶原位癌见于同一个终末导管小叶单位内。

【特染和免疫组化】  AB/PAS常阳性。ER、PR阳性；p120胞质阳性，Ki-67低增殖指数，E-cadherin、CK5/6（极少数阳性）、HER2和P53通常阴性。多形型Ki-67增殖指数高，HER2和P53常阳性。

【分子遗传学】  50%在染色体17q和30%在染色体16q有杂合子丢失，常有16q22上的E-cadherin基因缺失。

【鉴别诊断】  ①人为变化：如组织没处理好等，可造成细胞缩小、胞质空化／嗜酸化、黏附性不佳、有不典型性等假象，可导致过诊断为小叶原位癌（或不典型小叶增生）。导管原位癌也可类似小叶原位癌。②导管原位癌：特别是实性小叶原位癌与实性小细胞型导管原位癌的区别、多形型小叶原位癌与高级别导管原位癌的区别、坏死型小叶原位癌与粉刺型导管原位癌的区别常遇到困难。注意小叶癌细胞具有黏附性差、多见胞质内空泡及结构上缺乏极性腺腔的特点。辅以免疫组化染色，绝大多数可以加以区分。小叶原位癌通常E-cadherin阴性（少数不同程度阳性），p120胞质阳性。导管原位癌通常E-cadherin及p120胞膜阳性。笔者认为用CK34βE12鉴别两者不可靠。有些病例即使经过仔细的组织学观察及免疫组化染色仍不能明确区分是小叶原位癌还是导管原位癌。对这些伴有不确定特征的原位癌，考虑为导管原位癌可能是一个比较合适的选择，因为两者有不同的风险和临床处置方法。③小叶不典型增生：两者细胞学特征相同，其鉴别主要依靠判断累及终末导管小叶单位的程度及范围。对于经典型小叶原位癌来说，如果具有小叶原位癌形态的腺泡数量达不到1个小叶的50%，或1个小叶的腺泡均受累，但没有明显膨大时，宜诊断为小叶不典型增生。④小叶癌化（导管原位癌累及小叶腺泡）：腺泡内为导管型细胞，细胞大，细胞界限清楚，黏着性强，核多形性、异型性明显。E-cadherin及p120胞膜阳性。腺管周反应性纤维组织和炎细胞常比较明显，小叶周围可见导管原位癌。⑤浸润性小叶癌：一种情况是将小叶原位癌考虑为不典型小叶增生，从而忽略了对微浸润癌的检查。第二种情况是浸润性小叶癌的癌细胞少、温和、散布在间质中，容易被认为是炎细胞、纤维母细胞、血管内皮等。免疫组化CK和GCDFP-15阳性，有助于确定诊断。另一种情况是小叶原位癌累及硬化性腺病、复杂硬化性增生等时，可类似于腺泡型浸润性小叶癌。p63及SMMHC阳性，有助于鉴别。⑥透明细胞化生（见透明细胞化生）。⑦妊娠样增生（假泌乳性增生）：具有分泌乳腺的典型特点，如上皮肿胀，胞质内空泡，腺腔内分泌物等。缺乏实性膨大的腺管。AB染色阴性。⑧放射性小叶不典型增生：小叶硬化和萎缩，腺泡基膜增厚，上皮虽有不典型性，但具有退变的特点。⑨小叶原位癌累及胶原小体病与筛状型导管原位癌：前者筛孔无极向，内为有特殊结构的基膜样物及黏液样物。周围有形态一致的小叶型瘤细胞。免疫组化染色显示筛孔周围有肌上皮细胞，瘤细胞E-cadherin阴性，p120胞质阳性。⑩Paget样导管原位癌：导管原位癌也可呈Paget样累及导管，与小叶原位癌的Paget样浸润的鉴别可出现困难。导管癌细胞有黏附性及常有中-高级别核级，E-cadherin及p120胞膜阳性。小叶癌细胞黏附性差和胞质内常有空泡，E-cadherin阴性（少数不同程度阳性），p120胞质阳性。⑨良性细胞的假Paget样浸润：有时腺管的肌上皮可呈上皮样形态，富于淡染-透亮的胞质和明显的圆形细胞核，类似于小叶原位癌的Paget样浸润。但肌上皮缺乏小叶原位癌细胞黏附不佳的变化及胞质内空泡。p63、SMMHC阳性。上皮内的反应性组织细胞可和小叶原位癌的Paget样浸润类似。组织细胞具有泡沫状-颗粒状胞质，缺乏胞质内空泡，核小深染。CK阴性（少数可阳性），CD68阳性。