八    浸润前病变
   

 一、导管内增生性病变

导管内增生性病变( intraductal proliferative lesions)是一组主要发生在终末导管小叶单位，细胞学和组织结构呈多样性的上皮增生性病变。其传统和新名称的对照见表13-1。应用现行的组织病理学标准，虽然可以区别大部分导管内增生性病变，但某些不典型导管增生(ADH)和低级别导管原位癌( DCIS)的鉴别仍存在问题。为避免不必要的过治疗，WHO工作小组的一些成员建议用导管上皮内肿瘤( DIN)代替传统的名称。但工作小组的大部分成员认为，至少是目前还应该沿用传统的诊断名称。如果应用DIN诊断系统，应该注明相应的传统诊断名称，以便临床处置和档案编码。

表13-1导管内增生性病变的分类比较

注：DIN：导管上皮内肿瘤；不少学者认为，平坦上皮不典型性边缘／切缘阳性者，需要扩大切除病变进一步评估。

导管内增生性病变的诊断及鉴别诊断是一个难点问题，其形态学特征由几个相互影响的基本要素构成，只有全面理解以下几个基本概念，才能更好地掌握上皮增生性病变的组织细胞学及免疫表型特征，建立正确的诊断思路。

1．上皮细胞增生( cellular proliferation)  绝大多数乳腺上皮细胞增生病变发生于终末导管小叶单位的终末导管和小管内，少数发生在大和（或）中等导管。上皮细胞增生主要有两种不同模式。上皮细胞增生的通常模式是，细胞层次增多，出芽桥接，细胞团充填腺腔，腺体膨胀扩大(图13 -27)。另一种平坦模式：细胞为柱状，单层或少数几层排列，并不堆积形成腺腔内细胞团，但腺管体积增大、腺腔扩张，形似小囊肿（图13-28）。另外，还有大汗腺细胞的化生与增生。存在细胞增生是诊断导管上皮增生性病变的先决条件。

图13-27导管上皮细胞增生（通常模式）

细胞层次增多，出芽桥接，中央形成细胞团，腺体膨胀扩大

图13-28导管上皮细胞增生（平坦模式）

细胞为柱状，单层或几层排列，腺腔扩张、体积增大形似小囊肿

传统认为终末导管小叶单位衬覆腺上皮及肌上皮2种细胞。近年研究提示，终末导管小叶单位衬覆定向干细胞（仅表达CK5/6、CK14）、腺中间细胞（既表达CK5/6、CK14，也表达CK8/18）、腺终端细胞（仅表达CK8/18）、肌上皮中间细胞（既表达CK5/6、CK14，也表达肌上皮标记物）及肌上皮终端细胞（仅表达肌上皮标记物）5种细胞。普通性导管增生是一种定向干细胞病变，大量的定向干细胞出现于相应的中间及终端细胞中间，CK5/6呈拼花状表达。大汗腺化生、柱状细胞变、透明细胞变、微腺性腺病及分泌性小叶的腺上皮，均属腺终端型细胞，故不表达CK5/6及CK34βE12，仅表达CK8/18。肿瘤性上皮细胞可能有独立的肿瘤干细胞及相应的分化阶段。但其细胞的免疫表型可与上述定向干细胞及其某种分化细胞相同。平坦型上皮不典型增生、不典型导管增生、小叶内肿瘤和低级别导管原位癌CK5/6阴性，CK8/18阳性，与腺终端型细胞免疫表型类似。少数高级别导管原位癌（基底样亚型）CK5/6阳性或CK34βE12阳性。

2．细胞间黏附性( cohesion)  是指细胞之间相互黏附的能力。上皮增生性病变的某些形态学特征可归因于细胞黏附性的不同。普通型（良性）导管增生细胞黏附性强，形态学表现为：细胞排列紧密界限不清，分布无规律，细胞相互挤压、形状各异，细胞核重叠、形状大小不一致，腺腔内缺乏散离脱落细胞。而肿瘤性（恶性）增生细胞黏附性较差或缺乏黏附性，形态学表现为：细胞松散界限清楚，细胞核无挤压重叠、形态大小均匀一致、排列规则，常相互分离散落于管腔内。

3．细胞极化( cellular polarization)  又称为细胞极性或细胞极向，是一种腺腔形成的能力，腺细胞处于有序排列的组织状态。形态学表示为：腺腔圆而整齐．腺细胞核位于远离腔面侧，呈放射状排列，细胞质聚集于腺腔侧。所有正常腺上皮细胞都存在极性，低级别导管原位癌细胞也常有极性（图13 -29）。而普通型导管增生和小叶性肿瘤均缺乏极性（图13 -30）。因此，从这种意义上讲，存在极性不能作为区别肿瘤细胞与正常细胞的依据，而极性消失也不是区别良恶性细胞的依据。但日常乳腺疾病的病理诊断中，我们经常遇到的问题是普通型导管增生、不典型导管增生和低级别导管原位癌之间的鉴别，普通型导管增生常缺乏极性，而不典型导管增生和低级别导管原位癌常有极性，在此种情况下，分析细胞极性是否存在，仍然能为确定导管内增生性病变的性质提供重要的信息。

    图13-29导管原位癌

示腺腔形成，圆形整齐，细胞一致整齐，远离腺腔缘呈放射状排列

    图13-30普通型导管增生

示不规则腔隙，细胞排列紊乱，紧贴腔缘平行分布，可见细胞核内嗜酶件旬涌体

4．细胞异型性( cytologic atypia)  是肿瘤细胞不同于正常细胞的形态学差异。常指出现在恶性细胞，而不出现在正常细胞的细胞形态学改变。普通型（良性）导管增生细胞形态温和缺乏异型性，肿瘤性（恶性）增生细胞有不同程度的异型性。细胞异型性的一个共同特征是细胞体积增大。其主要原因是细胞核增大、出现异型性，而在一些低级别导管原位癌中，细胞质增多则是细胞体积增大的唯一原因。根据细胞异型的程度，可分为低、中、高3个级别。低度异型：细胞较正常细胞稍有增大，外形平滑，核卵圆-圆形，大小一致，染色质细颗粒状，分布均匀，核仁不明显，细胞质丰富、呈嗜酸性（图13-31）。高度异型：细胞明显增大；细胞核亦增大，大小不等且形状不规则，多形性明显。核染色质通常呈凝块状和粗颗粒状，常有1个或多个突出不规则的核仁。高度异型细胞的细胞质增多，但是细胞核增大常常更明显，而掩盖细胞质的改变（图13-32）。中度异型：细胞介于低、高二者之间，其形态特征变化较大。典型者核增大，形状规则或不规则，核轮廓光滑或锯齿状，染色质可淡染也可深染，呈粗颗粒状或者细腻，核仁可小可大（图13 -33）。在分析导管内增生性病变的诸多形态学表现中，细胞异型性是最重要的鉴别指标，如果没有细胞异型性，就不能把导管内增生性病变诊断为不典型导管增生或导管原位癌。

   图13-31  低级别导管原位癌

细胞较正常稍有增大，核卵圆一圆形，大小一致，细胞质丰富，界限清楚，染色质细颗粒状，分布均匀，核仁不明显   

图 13-32  高级别导管原位癌

细胞明显增大，大小不等且形状不规则，核多形性、异型性明显，核显著增大，染色质粗大，见有1个或多个核仁，亦有坏死

    图13-33  中级别导管原位癌

细胞介于低、高二者之间，核大，核轮廓光滑，染色质淡染核仁可见

5．结构异型性( architectural atypia)  是指肿瘤组织结构与相应的正常组织之间的差异，即：不同于正常乳腺上皮双层结构的改变。广义上理解，结构异型性即是出现不同于普通型导管增生构型的结构。导管内增生性病变导致不同的结构模式( structural  pattern)，根据细胞增生程度、细胞黏附性和细胞极性可分为不同类型。普通型（良性）导管增生：细胞有黏附性、缺乏极性，所产生的结构模式称为典型结构（一般或普通结构），如细胞的多样性和不一致性．柔性细胞桥，不规则状裂隙样及边窗样腔隙等（图13-30、图13-34、图13-35）。肿瘤性（恶性）导管增生：细胞缺乏黏附性、极性存在，所形成的结构称为不典型结构（异型结构），如细胞单一性均匀分布，刚性细胞桥，整齐的筛孔状、菊形团样，车辐状、梁带状、石拱桥状及微乳头状等（图13-29、图13-36 -图13-38）。导管内增生性病变出现不典型结构就可认定为有结构异型性。

鉴于对以上论述的理解，有人提出了以下的诊断思路：首先评估增生程度，然后再分析细胞学特点。如果细胞有明显异型性，即可诊断为高级别导管原位癌，无论其他形态学表现如何。如果细胞仅有低度异型性，那么必须评估组织结构特征。筛孔状结构、小梁状结构、罗马桥结构以及细胞均匀分布等均为结构异型性的证据。细胞有低度异型性加上充分发育成形的结构异型性，应诊断为低级别导管原位癌。如果细胞仅有低度异型性，而没有明确的结构异型性常归入不典型导管增生。呈平坦型生长的细胞（柱状细胞）出现低度异型性，分类为平坦型上皮不典型增生。普通型导管增生应该是指那些不具有细胞异型性的增生性病变。

    图13 -34普通型导管增生

增生细胞大小不等，排列紊乱，形成柔性细胞桥

    图13-35  普通型导管增生

形成边窗样腔隙，增生细胞排列紊乱、拥挤，形状不规则见嗜酸性核内包涵体  

图13-36导管原位癌

索、带状刚性细胞桥，细胞垂直于桥排列

图13-37导管原位癌

整齐的筛孔状极性排列

    图13-38导管原位癌

呈茎块状、微乳头状及拱桥样结构

（一）普通型导管增生

  普通型导管增生( usual ductal hyperplasia)又称导管内增生、导管型增生、上皮病、单纯型导管增生等。是一种良性导管型增生性病变（或一种定向干细胞病变）。WHO(2003)认为是一种非肿瘤性增生，因而没有归入导管上皮内肿瘤谱系，而AFIP( 2009)则认为是导管上皮内肿瘤低危型。其演变为浸润性癌的危险性为正常的1.5 -2倍。

【光镜】增生细胞黏附性强，缺乏极性、细胞异型性及结构异型性。①柔性细胞桥：增生细胞成复层、小丘状突起、条带状相互连接，形成跨越管腔纤细弯曲的细胞桥索（图13-27、图13 -30、图13-34）。②不规则窗孔及边窗：导管内增生细胞常呈“肾小球”样细胞团，其内形成大小不等、形状不规则的网孔状或裂隙状腔隙，腔面不整齐，其周围常有新月形边窗样裂隙(图13-30、图13 -34、图13-35、图13-39)。③流水状排列：部分增生细胞核呈短梭形一梭形，常于局部呈流水样或旋涡状排列，或沿细胞桥或腔隙周围平行排列（图13-40）。④成熟现象：导管基膜侧细胞体积大，排列较松散，胞质丰富淡染，核大空淡，核仁明显，可有核分裂象。中央细胞较小，排列紧密，胞质少嗜酸性，核不规则、小而深染（图13-41）。⑤异质性细胞增生：增生细胞拥挤、形态温和，界限不清呈合体细胞样外观，细胞形状、胞质着色和核大小各异（图13 -27、图13 -30、图13-35）。⑥细胞核多样性：核卵圆形、肾形、梭形或不规则形，互相重叠，染色质颗粒状，常可见核折叠、凹陷及核沟及核内嗜酸性包涵体，核仁易见，核分裂象罕见（图13 -30、图13-35、图13-39、图13-40）。⑦其他特点：可有大汗腺细胞化生、柱状细胞变及泡沫状组织细胞等。钙化少见，偶见有坏死。

    图13-39普通型导管增生

导管内增生细胞呈“肾小球”样细胞团，细胞核有核沟亦见裂隙样边窗   

图13-40普通型导管增生

增生细胞核呈短梭形一梭形，呈流水样或旋涡状排列细胞核有核沟

  图13-41  普通型导管增生

成熟现象，即导管基膜侧细胞体积大，胞质丰富淡染，核大空淡、核仁明显，有核分裂象；中央细胞较小，排列紧密（线盘样），核小而深染

根据其增生程度可分为轻度、中度和重度（旺炽性增生）三个等级。轻度：上皮增生不超过4层；中度：上皮增生超过4层，可形成乳头和细胞桥；重度（旺炽性增生）：管腔明显扩大，充满增生的细胞。

【免疫组化】ER呈多克隆性表达，CK5/6呈镶嵌样阳性表达（柱状细胞、大汗腺细胞及不成熟增生细胞阴性），Ki-67指数通常低。CK34βE12、E-cadherin阳性。

【鉴别诊断】  ①低级别导管原位癌（见导管原位癌）。②中级别导管原位癌：某些细胞学和（或）结构特征与普通型导管增生有重叠（如细胞不规则，排列紊乱，流水状排列，缺乏极向排列等），但中级别导管原位癌细胞及细胞核均较普通型导管增生细胞大，其多形性及不规则性更明显，可有坏死和更多的核分裂象。免疫组化染色CK5/6通常阴性。③不典型导管增生：具有普通型增生和低级别导管内癌两种细胞形态和结构，不典型增生细胞CK5/6阴性（对模棱两可病例通常倾向保守性诊断）。④平坦上皮不典型性：可单独存在，也可和导管增生并存（不典型导管增生）。

（二）柱状细胞增生和平坦上皮不典型性 

柱状细胞病变是谱系性导管内增生性病变，主要包括柱状细胞变（见化生性病变）、柱状细胞增生和平坦上皮不典型性，广义上讲还包括黏附型导管原位癌（见导管原位癌）。

1．柱状细胞增生( columnar cell hyperplasia，CCH)是除普通型导管增生外的另一种良性导管增生，与普通导管增生模式不同，柱状细胞增生主要表现为腺管的扩张，柱状细胞拥挤、核复层化。

【光镜】①终末导管-小叶单位增大，腺泡不同程度扩张且外形不规则；②腺管内衬柱状细胞，细胞拥挤，核卵圆-细长，呈现复层化（>2层），大部分垂直于基膜排列（极向），也可有部分紊乱（图13 -28）；③局部细胞核过染、拥挤和重叠，增生柱状细胞可呈小丘状、簇状或流产型微乳头状；④腔缘常有明显的大汗腺顶浆分泌样胞突，部分细胞呈鞋钉状，细胞核可游离在管腔内；⑤腔缘表面常见少数扁平细胞，常呈平坦生长和复层生长构型混合出现；⑥管腔内常见有丰富的絮状分泌物和钙化，有时可见砂粒体样钙化（图13-42）；⑦亦可伴有其他上皮增生性病变。

    图13-42柱状细胞增生

腺腔不规则扩大，被覆1-2层柱状上皮，有顶浆分泌样胞突，局部上皮增生呈丘状、簇状和流产型微乳头状管腔内絮状分泌物及有钙化

2．平坦上皮不典型性( flat epithelial atypia，FEA)  是一种肿瘤性导管内增生性病变，呈平坦型生长模式，细胞有轻度不典型性。又称单形性黏附型导管原位癌、不典型性囊性小叶、A型不典型小叶、不典型柱状细胞变。WHO分类(2003)属导管上皮内肿瘤la级，AFIP( 2009)为导管上皮内肿瘤平坦型。

【光镜】①终末导管小叶单位的腺管不同程度扩张（明显扩张的腺体的最大直径常达1-2mm），扩张的腺体状不规则，腔内常有多少不等的絮状分泌物。②扩张的腺腔被覆单层立方-柱状（其高度常是宽度的数倍）-假复层（核位于细胞内不同的位置）上皮，常有较明显顶浆分泌型胞突，失极向或有极向排列。③增生细胞一致，有轻度异型性，胞质可呈嗜酸性颗粒状或均质嗜酸性，核轻度增大，圆-卵圆形，核浆比轻度增加，核染色质均匀深染或呈颗粒状或凝聚边集，核仁不清或有核仁（甚或明显），可见核分裂象。④可有小丘、簇状或流产型微乳头状增生，缺乏复杂结构（图13-43）。⑤肌上皮细胞相对减少。⑥扩大的腺腔内常有程度不同的钙化，部分呈砂粒体样钙化。间质内亦可见钙化及多少不等的淋巴细胞浸润。⑦出现复杂结构（如微乳头状、梁带状、筛状）即为不典型导管增生。⑧可伴有导管原位癌和某些类型的浸润性癌（特别是小管癌）。

    图13-43  平坦上皮不典型性

增生柱状细胞排列紊乱，有轻度异型性，核轻度增大、染色质深染，核仁不清，肌上皮不明显

【免疫组化】  CK8/18、ER、PR及Bcl-2阳性，CK5/6阴性，CK34βE12少有表达，Ki-67低增殖指数，腺管周围有肌上皮。

【分子遗传学】50%在染色体11q有杂合子丢失。

【鉴别诊断】在出现平坦上皮不典型性时，一定要多切片，不要遗漏了不典型导管增生，特别是导管原位癌成分。①柱状细胞变／增生（包括盲管腺病）：柱状细胞变／增生细胞表面常见少数扁平细胞，平坦生长和复层生长构型混合出现，细胞核与普通导管增生相似，形状不规则拥挤，极向不一致，染色质颗粒状，常有小核仁，缺乏异型性。平坦上皮不典型性增生细胞规则，间隔均匀，细胞核有轻度异型性，缺乏平坦生长和复层生长构型混合出现的模式。②不典型导管增生和低级别导管内癌：出现结构的不典型性时（如乳头状、筛状）应考虑不典型导管增生或低级别导管内癌的诊断。不典型导管增生具有增生和导管内癌两种细胞形态学特点，而低级别导管内癌必须具备导管内癌的全部特点，累及2个以上甚至更多的导管(>2mm)。③多形性黏附型导管原位癌：具有高级别核级，多形性和异型性更明显。先前诊断的单形性黏附型导管原位癌和平坦上皮不典型性的鉴别十分困难，WH0(2003)乳腺肿瘤病理与遗传学分类中视平坦上皮不典型性与单形性黏附型癌为同一类病变。④囊性高分泌增生／癌（见柱状细胞化生）：可见有其他类型的导管内癌。⑤小叶性肿瘤：传统的不典型小叶增生具有普通增生和小叶原位癌两种细胞形态。小叶原位癌缺乏腺沲囊性扩大和衬覆柱状细胞的特点。⑥小叶癌化（具有顶浆分泌胞突）：细胞多形性和异型性明显，核染色质粗糙，核仁明显，核膜增厚不规则。⑦假分泌增生伴囊性高分泌增生（见柱状细胞化生）。⑧黏液囊肿样病变（见柱状细胞化生）。⑨大汗腺病变：大汗腺细胞较柱状细胞更富于嗜酸性颗粒状胞质，核更大、圆而且有明显的核仁。鞋钉样细胞及超乎寻常的长胞突可见于平坦上皮不典型性，而在大汗腺病变缺乏。平坦上皮不典型性增生细胞ER、Bcl-2阳性，大汗腺细胞阴性。⑩纤维囊肿病中的微囊：微囊肿被覆的上皮呈稀疏立方状或为大汗腺上皮，而且没有不典型性。

【临床与病理联系】  有限资料提示，在粗针穿刺标本中遇到柱状细胞变或柱状细胞增生时，无需进一步扩大切除病变。然而，对于粗针穿刺标本内及切取活检组织切缘存在平坦上皮不典型性增生病变时，是否需要进一步切除病变进行全面评估的意见并不一致，仍需要广泛深入研究．目前有人提出，平坦上皮不典型性增生与某些导管原位癌（微乳头及筛状亚型等）及浸润性小管癌有较密切的关系，而且有可能是它们的前期改变（虽然还没有充分证实）。最近有资料显示，粗针穿刺标本中发现平坦上皮不典型性增生者，约有1/4 - 1/3的病例在随后切除的标本中，发现更加严重的病变，鉴于此种情况，应推荐手术切除病变作为常规治疗措施。笔者认为，目前国内对平坦上皮不典型性增生的认识还不够深入，鉴别诊断也时常遇到困难，而且平坦上皮不典型性增生常与导管／小叶原位癌及浸润性小管癌伴发。所以，如果粗针穿刺标本中存在平坦上皮不典型性增生，或切除活检标本切缘阳性时，有必要扩大切除病变进一步病理评估。

（三）不典型导管增生

不典型导管增生( atypical ductal hyperplasia，ADH)是一种肿瘤性导管内增生性病变，增生细胞与低级别的导管原位癌细胞相似，但范围和（或）程度上达不到诊断导管原位癌的全部标准。WHO( 2003)分类属导管上皮内肿瘤lb级，AFIP( 2009)为导管上皮内肿瘤1级，≤2mm。发展成为浸润性癌的危险性为正常的4-5倍。

【光镜】  具有低级别导管原位癌及普通型导管增生2种细胞学及构型特点：①部分增生细胞形似低级别导管原位癌，增生细胞缺乏黏附性，存有极性、细胞异型性及结构异型性。呈低乳头状、簇状、棒状、拱形、僵硬桥状、筛状、实性和（或）腺样排列。细胞较小，形态单一，边界清楚，胞质淡染，可见胞质内空泡，细胞核常为圆形，均匀分布，染色质细，核仁不清，核分裂少见。②部分呈普通型导管增生改变，增生细胞黏附性强，缺乏极性、细胞异型性及结构异型性（见普通型导管增生），或残留正常上皮（图13-44）。③多少不等的钙化。

    图13-44不典型导管增生

可见普通导管增生（导管周围），亦可见低级别导管原位癌细胞形态及结构（细胞单一型，均匀分布），质上达不到诊断导管原位癌标准

有人将具有低级别导管内癌全部特征但范围局限的病变也包括在不典型导管增生中，用病变大小区分两者(图13-45)：认为诊断不典型导管增生的定量标准是：①1个或多个完全受累及的导管或小管横切面的合计长度≤2mm（有人建议2 - 3mm）；或②只有2个以下导管或小管在完全具备低级别导管内癌的特征。笔者更认同主要依据质的标准，结合量的标准对不典型导管增生和导管原位癌进行鉴别诊断。要有足够的取材，必要时要观察更多的切面进行评估。

    图13-45  不典型导管增生

为硬化性腺病，局部（右侧）可见低级别导管原位癌（细胞一致、筛状和极性排列，大小约1mm），量上达不到诊断导管原位癌标准

【免疫组化】  不典型增生细胞ER呈单克隆性表达，Ki-67指数较低，CK5/6、CK34 βE12、HER2、P53通带阴性。多数肌上皮存在，少数可缺失。

【分子遗传学】50%的病例与浸润性导管癌相同，在16q、17p和llq13有杂合子丢失。

不典型大汗腺型导管增生  良性增生的大汗腺细胞的特性与普通型导管增生细胞并不十分相同，由于缺乏明显的黏附性，因此，良性大汗腺病变并不形成流水状排列和梭形细胞桥。肿瘤性大汗腺细胞缺乏极性，所以与不典型导管增生-低级别导管原位癌不同，一般不会出现典型结构上的异型性（如筛孔状、条带状和拱形结构）。大汗腺肿瘤性增生的结构异型性表现为：细胞拥挤、复层排列以及形成疏松的微乳头状细胞簇，亦可形成细胞小梁和腔隙，但腔隙周围的细胞无明显极性（和腔缘接触）。细胞异型性表现为：细胞变圆、位置异常，核增大3倍，染色分布紊乱，核仁增大，细胞质泡沫化，出现空泡（图13-46）。此外，管腔内出现明显脱落散离的细胞、坏死及核分裂象增多（特别是在有结构异型性时），都可能是肿瘤性增生的证据。除注意大汗腺细胞增生细胞的结构及细胞异型性外，某些时候还必须考虑到病变的范围，虽然并没有公认的阈值范围(2mm或是4mm)。如小灶性轻微不典型病变，也许可以忽略不计。对于那些有明显细胞增生的较大病灶，可能要考虑不典型大汗腺型导管增生的诊断。再有，不典型大汗腺型导管增生常伴有不典型导管增生和不典型小叶增生，一旦发现不典型大汗腺病变，就应仔细寻找其他类型不典型增生。

【鉴别诊断】  ①低级别导管原位癌（见导管原位癌）；②普通型导管增生：没有导管原位癌的结构特点，为多种细胞混杂，排列拥挤紊乱，有流水状排列，可见周边开窗腔隙，常有大汗腺化生；③乳腺发育的导管增生：具有乳腺发育的其他特点；④细胞性纤维腺瘤的导管增生：具有细胞性纤维腺瘤的其他特点；⑤不典型泌乳样增生：通常无复杂结构，有泌乳性改变；⑥不典型大汗腺型导管增生与低级别大汗腺型导管原位癌：两者的鉴别没有公认的标准，常出现困难。

图13-46不典型大汗腺型导管增生

大汗腺细胞体积明显增大，胞质嗜酸性颗粒分布不均匀，出现泡沫化胞质，核增大3倍，核膜粗糙，核仁显著

【临床与病理联系】有研究显示，近60%粗针穿刺活检诊断为不典型导管增生的患者，在之后手术切除病变标本中证实有癌（通常是导管原位癌）。再有粗针穿刺标本有限且常为碎块，切片中常出现不完整的导管。因此，在使用定量标准评估这些标本时，更要慎重思考，尽量避免在小标本上过诊断。

（四）导管原位癌

导管原位癌( ductal carcinoma in situ，DCIS)又称导管内癌、导管上皮内肿瘤lC-3（DIN1C-3）。是局限于乳腺终末导管小叶单位内（未突破基膜）的导管型肿瘤性增生。发展为浸润性癌的危险性为正常的8 - 11倍。通常采取保守性手术治疗（完全性局部切除）。

【大体】切面可有不太明显的实性、小结节状或颗粒状区，粉刺型可见管腔内淡黄色坏死，挤压有粉刺样溢出物。

【光镜】终末导管小叶单位明显扩张，原有的腺上皮被肿瘤细胞取代。增生细胞通常缺乏黏附性，常存有极性，有程度不同的细胞异型性及核级（低、中、高），以及具有不同及结构异型性，排列成不同的组织学构型。可有或无坏死。可腺管内浸润（Paget样）式完全替代小叶腺泡衬覆细胞（小叶癌化）。肌上皮层存在或部分甚至完全缺失。基膜保存或偶有灶性不连续。导管周围可有不同程度毛细血管增生、纤维化及炎细胞浸润。间质内无癌细胞浸润。传统分为：①粉刺型：各种构型（多见于高级别实体型）的导管原位癌的中央带有明显的凝固性坏死（可有鬼影细胞及核碎片），常有无定形坏死性钙化。坏死面积通常超过病变导管的50%，也可只残存1-2层癌细胞。瘤细胞有明显多形性和异型性，常为高核级，核分裂象多见。常有小叶癌化和（或）微小浸润。②筛状型：导管原位癌中有大量整齐极性排列的腺腔（筛孔），筛孔多呈圆形，腔缘平滑（或可有小的胞突），呈“冲凿( pauched-out)”样。变异型筛孔亦可呈车辐状、罗马桥状、梁状等。瘤细胞形态一致，有轻-中度异型性，细胞核常与腔缘（或梁或桥长轴）垂直。可有灶状坏死及钙化。③实体型：导管呈实性膨大，常由形态单一、界限清楚同核级的瘤细胞组成，核通常为轻-中度异型性。中央坏死可见。④微乳头型：瘤细胞沿导管壁呈微乳头状（无纤维血管轴心）生长，可为短粗的小丘状，茎状、指状、仙人掌或细长棕榈叶状。细胞有不同程度的异型性及核级（图13-47）。⑤乳头状型（见导管内乳头状癌）。

【组织学分级】  近年有学者提出主要根据核级别和（或）坏死进行分类，将导管原位癌分为低、中和高三个级别。笔者赞同将两种分类系统相结合进行应用，主要根据核级别对导管原位癌进行分类，同时也注明其结构类型和是否存在粉刺样坏死。

图13-47  高级别微乳头型导管原位癌

癌细胞呈微乳头状，核呈高级别核级，核仁易见

1．核级别①低核级：核的形态单一，常为圆形、卵圆形。核大小一致，略有增大（正常红细胞或导管上皮细胞核的1.5 -2.0倍）。核染色质细，分布均匀，核仁及核分裂象罕见。无瘤细胞坏死。常有细胞极向化现象（图13 -31、图13 -36 -图13-38）。②高核级：核呈明显多形性，分布不规则。核显著增大（正常红细胞或导管上皮细胞核2.5倍）。核染色质呈块状或泡状，核仁大或多个，核分裂象易见。常见瘤细胞坏死。无细胞极向化现象(图13 -32、图13-47)。③中核级：介于低核级和高核级之间。核有轻-中度多形性，大小略有差异，核染色质粗，核仁及核分裂象可见。可有瘤细胞坏死。偶见细胞极向化现象(图13-33)。

2．坏死  ①粉刺样坏死：导管中央带坏死（坏死面积占50%以上 ，纵切面为线形模式）；②斑点状坏死：非带状坏死，纵切面为非线形模式。

3．低级别导管原位癌相当于导管上皮内肿瘤1C级(WHO，2003)和导管上皮内肿瘤l级，>2mm( AFIP，2009)。其特征为：①瘤细胞具低级别核的特征；②可呈筛状型、微乳头型、实体型等构型；③常有瘤细胞极向化现象；④通常无坏死，罕见粉刺样坏死；⑤常有钙化。免疫组化染色：ER、PR弥漫阳性，Ki-67低增殖指数，HER2、CK5/6阴性。

4．中间级别导管原位癌   相当于导管上皮内肿瘤2级(WHO，2003)和导管上皮内肿瘤2级，注明范围(AFIP，2009)。其特征为：①瘤细胞具中间级核的特征；②多呈实体型、筛状型、微乳头型及粉刺型等构型；③可有细胞极向化现象；④可无坏死，或有点状坏死及粉刺样坏死；⑤常有钙化。免疫组化染色：ER、PR及HER2不同程度阳性，Ki-67指数介于中间，CK5/6阴性。

5．高级别导管原位癌  相当于导管上皮内肿瘤3级(WHO，2003)和导管上皮内肿瘤3级，注明范围(AFIP，2009)。其特征为：①瘤细胞具高级别核的特征；②多呈粉刺型、实体型，亦可为微乳头型、筛状型、贴壁型及基底（细胞）样；③常缺乏细胞极向化现象；④常见广泛的粉刺样坏死，但也可无坏死；⑤常有钙化、管周纤维化和炎细胞浸润（图13-32、图13-47）。免疫组化染色：ER、PR常阴性，也可阳性，Ki-67高增殖指数，HER2常阳性，CK5/6可阳性。

【组织学亚型】一些少见类型的导管原位癌具有独特的特征，不能仅以核级别来进行分类。①梭形细胞型：瘤细胞主要呈梭形、短梭形，形态较温和，核级常为低-中级别，通常实性排列，坏死少（图13-48）。

图13-48梭形细胞型导管原位癌（低级别）

导管实性增生，细胞呈短梭形-梭形，形态比较温和一致核低级别

②大汗腺型：病变范围大，90%以上的瘤细胞显示大汗腺细胞的细胞学特征。瘤细胞大，含有丰富的嗜酸性胞质，通常为低、中或高级别核级，常有一个或多个明显的核仁。常呈实性、筛状或微乳头状构型，可见坏死（点状或粉刺状），管腔内可见钙化（图13-49）。免疫组化染色：GCDFP-15和AR阳性，ER和PR阴性。

图13-49大汗腺型导管原位癌（中级别）

导管内实性增生细胞为大汗腺样绌胞，细胞胞质丰富，嗜酸性颗粒状或淡染泡沫状，亦可见两者的过渡细胞，核较大、空泡状，有核仁，中级别核级

③神经内分泌型：50%以上的瘤细胞具有神经内分泌分化。细胞呈多边形、卵圆形或梭形，胞质嗜酸性颗粒状或淡染，可有胞质黏液，通常为低-中级别核级，呈实性乳头状、实性，可有微腺腔或菊形团，可有程度不同的坏死。免疫组化染色：CgA、Syn、CD56阳性(图13-50、图13-51)。

图13-50神经内分泌型导管原位癌（低级别）

导管内增生细胞形态温和，胞质均匀嗜酸性，核深染偏位（类似浆样细胞），核低级别

图13-51神经内分泌型导管原位癌（低级别）

    >50%的瘤细胞Syn阳性

④黏液／印戒细胞型：前者扩大的导管腔内充满黏液，瘤细胞呈单层、复层或乳头状。印戒细胞型主要由印戒样瘤细胞组成，胞质含有黏液，通常为中级别核级(图13-52)。AB/PAS组化染色阳性，由于浸润性印戒细胞癌侵袭强，因此一般将印戒细胞型视为高级别导管原位癌。

图13-52印戒细胞型导管原位癌（中级别）由实性增生的印戒样细胞组成，胞质含有黏液，有 的呈印戒样，中级别核级

⑤透明细胞型：基本由胞质透明的细胞构成，界限清楚，核级不一致，呈实体或筛状构型，可见中央型坏死（图13-53）。糖原组化染色可阳性。一般认为，此型宜归入中间级导管原位癌。

图13-53透明细胞型导管原位癌（中级别）

由胞质透明的细胞构成，界限清楚，呈实体性，中级别核级

⑥囊性高分泌型：含多数囊样结构，被覆不同增生状态的上皮细胞，局灶性筛状或微乳头状排列，囊内充满形似甲状腺胶质的嗜酸性分泌物（图13-54）。

图13-54囊性高分泌型导管原位癌（低级别）

导管腔明显扩张呈囊状，其内充满甲状腺胶质样的嗜酸样分泌物，被覆上皮有一定异型性，低级别核级

⑦多形性平坦型（黏附型）：管壁附着1-4层明显多形性、异型性瘤细胞，常有高级别核级，腔内有或无坏死（图13-55）。一般认为此型为高级别导管原位癌。

图13-55多形性平坦型（黏附型）导管原位癌（高级别）

扩大的导管贴附l -2层有较明显多形性及异型性的细胞，有胞突，高核级

⑧鳞状细胞型：由鳞癌细胞构成，核级中-高级别，呈实性可有明显角化，偶见中央性坏死（图13-56）。

图13-56鳞状细胞型导管原位癌（中级别）

 由鳞状细胞组成，中间角化，核为中级别

⑨基底样（细胞）型：常为高级别导管原位癌，核级高，多数是粉刺型，亦可是实体型、微乳头型，可有粉刺样坏死（图13 -57、图13-58）。免疫组化染色：ER、PR、HER-2阴性，CK5/6、EGFR阳性，Ki-67高增殖指数。

图13-57基底样（细胞）型导管原位癌（高级别）

    实体型，高级别核级

图13-58基底样（细胞）型导管原位癌（高级别）

    瘤细胞CK5/6阳性

⑩分泌型：导管内成分呈分泌性改变，有明显细胞内外分泌物。⑪小细胞型：通常为实性导管内癌，细胞小而一致。

【分子遗传学】50% - 80%在染色体16q、17p和17q有杂合子丢失。约30%的病例FISH检测有HER2癌基因扩增。

【鉴别诊断】  ①低级别DCIS与高级别DCIS的鉴别（见前组织学分级）。②低级别导管原位癌与不典型导管增生的鉴别：两者的鉴别常遇到困难，免疫组化的鉴别价值也不大。目前比较公认的鉴别诊断标准如下：质的标准：有普通型导管增生和导管原位癌两种细胞形态及结构特点。量的标准：必须在2个以上的导管内具有低级别导管内癌的全部特征时，才能诊断为导管原位癌。否则诊断为不典型导管增生。有人认为≤2mm的导管内癌也应划入不典型导管增生。③低级别导管原位癌与普通型导管增生的鉴别：普通型导管增生的结构呈多样性而且杂乱，腔隙呈不规则的裂隙状，腔面粗糙，常有流水状排列的梭形细胞，胞核和细胞桥长轴平行。增生细胞呈异质性，细胞拥挤界限不清，可有局灶性大汗腺化生。通常缺乏坏死（少数可出现坏死）。管周纤维化和炎细胞浸润通常不明显。免疫组化染色CK5/6阳性（少数高级别导管原位癌可阳性）。④微浸润癌：有时确定有无导管基膜外的微小（早期）浸润是十分困难的。高级别导管原位癌（特别是病灶大和伴有淋巴结转移者）更要多切片仔细寻找浸润癌灶。导管原位癌周围常有大量淋巴细胞浸润也是造成诊断困难的原因之一。免疫组化肌上皮标记物（如p63、SMMHC、calponin）染色阴性，有助于确定微小浸润性癌灶。⑤导管原位癌与浸润性癌的鉴别：某些浸润性癌（如浸润性筛状癌、腺样囊性癌）及呈膨胀性浸润的癌可呈现导管原位癌的生长模式。某些导管原位癌（如筛状型）周围的纤维组织可显著增生，胶原瘢痕化，致使导管明显变形，而类似于浸润性癌。浸润性癌细胞巢密集，形状多样而不规则，免疫组化染周边缺乏肌上皮和基膜。导管原位癌累及小叶及硬化性病变（如腺病及复杂硬化性增生）可貌似浸润性导管癌，通常需免疫组化肌上皮标记物（如p63、SMMHC、calponin）染色，瘤细胞巢周边有肌上皮支持导管原位癌的诊断，而缺少肌上皮则是浸润性癌。⑥实性导管原位癌和小叶原位癌的鉴别（见小叶原位癌）。⑦囊性高分泌癌和囊性高分泌增生、假泌乳样增生、黏液囊肿样病变的鉴别：后三者内衬细胞缺乏多形性和异型性，没有导管内癌的各种形态，亦无浸润性病变。假泌乳样增生有泌乳改变。黏液囊肿样病变囊内（导管内）的分泌物为黏液，常破入间质形成黏液湖。⑧筛状型导管原位癌和胶原小体病的鉴别：后者亦呈筛状，但缺乏极性排列，筛孔内为有结构的基膜样物质，周围有肌上皮细胞。免疫组化肌上皮标记物（如p63、SMMHC）染色阳性。⑨导管原位癌和脉管内癌栓的鉴别：脉管内癌栓可形成充满管腔界限清楚的细胞巢，类似于导管原位癌。细胞巢内如出现粉刺样坏死，就更增加了诊断的困难。低倍镜下病变的分布呈脉管的分布特征（如位于导管周围），相关区域内见有良性导管。免疫组化脉管（如CD34）及肌上皮（如p63、SMMHC）标记物染色有助于确定诊断。⑩青少年导管原位癌：青春期乳腺生长发育活跃（国内不乏少男少女乳腺发育者），上皮细胞拥挤，甚至出现复层排列及乳头状增生，细胞核的特征可类似于中年妇女的不典型导管增生细胞。另外，由于腺体结构较小，组织切片时容易出现斜切现象，从而貌似结构异型性。所以，必须十分严格掌握青少年患者的导管原位癌诊断标准，必须观察到病变完全具有可靠的上皮增生，确定无疑的细胞异型性及结构异型性才能诊断。