第二节  乳腺化生性病变
   

乳腺疾病中常见有化生，包括上皮性及间叶性化生两大类，传统化生的概念是从组织细胞水平定义的，是指疾病中同类成熟型细胞的转化，如乳腺固有腺上皮转化为鳞状上皮。现今，特别是肿瘤化生的概念有了更宽泛的含义，细胞的化学成分发生了转变（如胞质内出现了原来没有的黏液、神经内分泌成分等），以及肿瘤细胞特征发生了跨组织类别的转化（如上皮细胞具有间叶细胞的某些特点），都可以归入化生（异向分化）的范畴。

一、上皮性化生

（一）透明细胞化生

透明细胞化生( clear cell metaplasia)又称透明细胞变，其原因尚不清楚。

【光镜】  发生在终末导管小叶单位腺上皮，呈灶状分布，腺上皮胞质透明或淡染。细胞核小、圆形和深染，常向中央移位，核仁不明显，一般无核分裂。常有腺腔，腔内可有分泌物。肌上皮常不明显（图13—1）。

    图13-1透明细胞化生

小叶腺泡膨大不明显，部分腺泡有腺腔，细胞质透明，核小，深染

【特染和免疫组化】  奥辛蓝和黏液卡红阴性。CK和S-100蛋白阳性，GCDFP-15、肌上皮标记和α-乳球蛋白阴性。

【鉴别诊断】①透明细胞型小叶原位癌：腺泡明显膨大，界限清楚，无腺腔。核稍大，可有小核仁，奥辛蓝可阳性，E-cadherin阴性。②妊娠样改变：有时细胞质呈透明，但有明显分泌性改变，腺腔面存有“脱落性”分泌。③胞质透明的大汗腺化生：细胞质可呈淡染泡沫到透明，其透明细胞只是局部表现，其他区域具有大汗腺化生的典型特征，GCDFP-15阳性。④肌上皮腺病：肌上皮可增生而且胞质透明，其位于腺上皮和基膜之间，有时腺管腔狭小闭塞，腺上皮不易辨认。肌上皮p63、calponin、SMA等肌上皮标记物阳性。

（二）泌乳细胞化生

泌乳细胞化生( lactating cell metaplasia)又称假泌乳性增生及妊娠样变。发生在非妊娠期和哺乳期的妇女。

【光镜】  累及终末导管小叶单位，通常为灶性分布。

其腺泡呈妊娠／哺乳期乳腺改变。增生时上皮层数增多，可呈簇状、乳头状或实性。亦可发生不典型增生，细胞形态和组织结构出现不典型性。可伴有囊性高分泌性增生（图13-2）。

   图13-2泌乳细胞化生

纤维腺瘤内有局灶性泌乳腺改变，腺腔内衬细胞呈“鞋钉”状，部分细胞核有多形和不典型性，胞质内有分泌空泡，腔内有分泌物

【特染和免疫组化】奥辛蓝和黏液卡红阴性。α-乳球蛋白和S-100蛋白阳性。

【鉴别诊断】  泌乳细胞化生增生在冷冻切片常可见较多印戒样细胞，特别是在有不典型增生时容易误诊。

①妊娠和哺乳期乳腺：有妊娠和哺乳史，弥漫性分泌性增生改变；②复旧不全：小叶变形、不规则，上皮扁平或消失，基膜增厚呈锯齿状，周围通常无乳腺增生症改变；③分泌性癌：缺乏小叶和腺泡状结构及分泌性增生的特点，呈浸润性生长，没有肌上皮，黏液染色阳性；④小叶原位癌：腺泡高度实性扩大变形，缺乏典型分泌性改变，黏液染色常阳性。

（三）柱状细胞化生

柱状细胞化生( columnar cell metaplasia)又称柱状细胞变，是柱状细胞病变谱系的一种，柱状细胞病变还包括柱状细胞增生、平坦上皮不典型性增生及黏附性导管内癌（见导管内增生性病变），，乳腺许多良恶性病变都可具有柱状细胞特点，近年其检出率日益增多，引起了关注。

【光镜】终末导管小叶单位增大，腺管有程度不同的扩张，形状不规则，被覆1-2层柱状上皮细胞，扩张明显的腺管内衬立方-扁平化上皮，细胞大小一致，核呈卵圆-长圆形，排列规则有极向，核仁不明显，核分裂象罕见，腔缘可见胞突，核可在胞突内，腺腔内常有絮状分泌物，也可伴有腔内钙化，肌上皮层通常清晰可见（图13-3）。可伴有其他上皮增生性病变。柱状细胞化生增生伴轻度不典型性时称平坦上皮不典型性，伴明显不典型性和出现复杂结构时称不典型导管增生。

  图13-3柱状细胞化生

柱状细胞化生，囊状扩大的腺腔被覆单层柱状上皮，可见大汗腺顶浆分泌型胞突

【免疫组化】  Bcl-2及ER阳性，CK5/6通常阴性。

【鉴别诊断】柱状细胞化生经常和其他病变共存，它的存在并不影响对其他病变的诊断。①平坦上皮不典型性（见导管内增生性病变）。②囊性高分泌增生：腺管的囊状扩张更显著，腔内充满明显匀质甲状腺胶质样分泌物，钙化少见。③大汗腺囊肿：胞质嗜酸性颗粒状，腔面更为突出，核圆中位，核仁明显一Bcl-2及ER通常阴性。④黏液囊肿样病变：囊腔内为黏液，缺乏柱状上皮和胞突，常有间质黏液湖。

（四）大汗腺化生

大汗腺化生( apocrine metaplasia)是指组织细胞水平的一种细胞类型的改变，形态上具有大汗腺细胞的所有特征：胞质丰富、嗜酸性颗粒状，可有胞突；泡状核、中等大，核膜厚、核仁明显。在乳腺疾病中十‘分常见。大汗腺化生是大汗腺病变谱系的一种，其他还包括大汗腺增生、大汗腺不典型增生、大汗腺型导管原位癌及浸润性大汗腺癌。

【光镜】  ①细胞呈柱状、锥形或立方形，单层排列，细胞间有黏附性，均匀分布。②细胞质丰富、均匀，呈嗜酸性颗粒状，于腔缘侧浓集，带有胞突。偶有较大核上空泡。有时胞质淡染一透明，呈泡沫颗粒状或小空泡状（和皮脂样细胞类似）（常出现在不典型大汗腺病变中）。③细胞核增大、呈圆一卵圆形泡状，染色质呈均匀颗粒块状，核膜增厚光滑，有明显一致的核仁。少数情况核可较小深染、核仁不明显。④细胞无坏死，核分裂象罕见。

乳头状大汗腺化生( papillary apocrine metaplasia)，扩大的腺管内有乳头状结构，乳头纤维血管轴心表面被覆单层柱状大汗腺细胞，细胞核及核仁一致，缺乏淡染泡沫状胞质，局部稍拥挤但没有明显的细胞增生。

【特染和免疫组化】  黏液卡红局灶阳性，奥辛蓝阴性：AR、AE1/AE3、EMA、CEA、催乳素(prolactin)和大囊肿病液体蛋白-15( GCDFP-15)阳性，ER（ER的p亚型部分阳性）、PR、CK5/6、α-乳球蛋白、Bcl-2和S-1OO蛋白阴性。

【鉴别诊断】  ①具有嗜酸性颗粒状胞质的非大汗腺细胞：某些导管内衬细胞及导管内癌细胞可具有嗜酸性颗粒状胞质，但缺乏大汗腺细胞核的基本特征（核大、淡染，染色质块状，核仁明显）。②柱状细胞化生：柱状细胞常有大汗腺细胞样胞突，但不具有大汗腺细胞的全部特点，其核小深染，染色质细，核仁不明显，也无明显嗜酸性颗粒状胞质。③斜切假象：组织细胞斜切可造成人为假象，上皮细胞丰富、折叠，貌似复层排列，细胞核呈假复层排列，貌似核不在基底侧。也可使乳头（有纤维血管轴心）看似细胞团（无纤维血管轴心），产生大汗腺细胞增生／不典型增生的错觉。④不典型大汗腺腺病（见不典型大汗腺腺病）。⑤大汗腺细胞不典型性增生／低级大汗腺型导管内癌：两者的鉴别尚无标准可循，有时十分困难（见导管内增生性病变）。

⑥“大汗腺样异型性”：十分少见，可能是上皮增生的退变现象，出现在终末导管小叶单位，通常为小群奇异细胞，邻近管，腔界限不清，核大、不规则折叠状，染色质深染模糊，胞质宽红染。

（五）鳞状细胞化生

鳞状细胞化生（squamous cell metaplasia）较大汗腺细胞化生少见，亦可见于乳腺各种病变，包括某些炎症、反应（如医源性病变）和增生性病变、良恶性肿瘤等。

【光镜】伴随其他病变，通常为局灶性，少数病变比较广泛。常为成熟性的鳞状上皮，可有不同程度的角化，亦可出现不典型改变。

【免疫组化】  CK5/6、p63等阳性。

【鉴别诊断】  病变广泛时要想到是否有鳞癌可能。①鳞状细胞癌：鳞状细胞化生可有不典型性（如导管内鳞化、乳晕下脓肿等），亦可分布在反应性或胶原化的间质中，呈假浸润图像（如硬化型导管内乳头状瘤伴鳞化等），特别是在冷冻切片容易和鳞状细胞癌混淆。后者呈浸润性生长，细胞有更明显的异型性和反应性间质，亦可出现肿瘤性坏死。②梭形细胞癌：梭形细胞癌的梭形细胞比较温和，而且常有鳞化，容易和反应性纤维肉芽组织伴鳞化等病变混淆，特别是后者增生十分显著且有不典型性时，两者的鉴别可能会遇到困难。免疫组织化学染色前者梭形细胞AEl/AE3和p63阳性，后者阴性。③低度恶性腺鳞癌：肿瘤由拉长或不规则的腺样结构组成，细胞分化好，常有不同程度的鳞化和角囊肿形成，在乳腺实质内浸润性生长，常有较明显的间质反应。此癌容易误诊为良性增生性病变。

（六）其他化生病变

包括皮脂腺细胞化生( sebaceous cell metaplasia)，黏液细胞化生( mucous cell metaplasia)及神经内分泌细胞化生( neuroendocrine cell metaplasia)，均很少见。

【光镜】①皮脂腺细胞化生：化生细胞类似皮脂腺细胞，常伴有鳞化。②黏液细胞化生：一般病变局限，腺管衬覆细胞质内出现黏液，核受压靠边，细胞呈印戒样。③神经内分泌细胞化生：通常没有细胞学的明显改变，但细胞质化学成分发生了改变，出现了神经内分泌颗粒。

【特染和免疫组化】  ①皮脂腺细胞化生：AB/PAS阴性,EMA不同程度阳性，CK5/6/7/14、GCDFP-15、p63阴性。②黏液细胞化生：黏液卡红、奥辛蓝阳性，CK5/6常阴性。③神经内分泌细胞化生：神经内分泌标记物阳性，CK5/6常阴性。

【鉴别诊断】①黏液细胞化生：乳腺正常和增生的导管-腺泡上皮缺乏细胞内黏液。如果观察到增生细胞内出现含有黏液的印戒样细胞、细胞质内空泡（特别是大空泡或空泡内有小红球）和（或）黏液染色阳性，均提示病变有恶性转化，这时需要仔细观察黏液细胞的范围及其他细胞和组织学特征，来判断是单纯性黏液细胞化生还是肿瘤性改变（不典型增生或原位癌）．如果含有黏液的细胞很局限且细胞和组织学特征均支持普通导管增生，一定不要轻易作出癌的诊断。②神经内分泌细胞化生：正常乳腺和良性增生性上皮病变通常缺乏神经内分泌分化细胞。如果证实增生细胞有比较明显的神经内分泌分化细胞，就要警惕病变是否有恶性转化。提醒有神经内分泌分化的形态学改变有：导管增生呈实性乳头状，细胞一致而温和，出现梭形细胞、含有黏液的细胞及胞质呈嗜酸性颗粒状的细胞，细胞围绕间质轴心排列整齐呈栅栏状。

二、间叶性化生

间叶性化生( mesenchymal metaplasia)是指间质中出现了异源性间叶成分，如平滑肌、脂肪、骨和软骨等。乳腺疾病中的间叶性化生和上皮性化生相比十分少见，良性化生主要发现在纤维腺瘤、导管内乳头状瘤、管状腺瘤和肌纤维母细胞瘤及叶状肿瘤等。恶性叶状肿瘤中的肉瘤性异源性成分（如脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤、骨软骨肉瘤等）也是化生现象。伴有间叶性化生的肿瘤需与肉瘤、化生性癌鉴别。

乳腺化生性癌常出现肉瘤样成分，这些间叶样成分和上皮成分有同样的克隆性，而且可具有上皮性免疫表型，一般认为是癌跨胚层化生的结果，所以在诊断肉瘤前，必须排除化生性癌的可能性。