过去10年间，靶向治疗给携带有EGFR、ALK等基因异常的非小细胞肺癌（NSCLC）病人的治疗带来了颠覆性的变化。今年，诸多关于MET基因变异的文章发表，都预示着MET基因可能是下一个重要的非小细胞肺癌潜在治疗靶点。

• MET基因突变机制

c-MET是肝细胞生长因子（hepatocytegrowth factor, HGF）的酪氨酸激酶受体，其胞内的近膜区部分有MET基因14号外显子编码，包含重要的调节元素。HGF-MET信号异常激活的主要方式包括：HGF过表达、MET扩增、MET蛋白过表达以及MET基因突变。2014年7月，美国癌症基因研究组（The Cancer Genome Atlas, TCGA）在Nature杂志上发布了230例可切除肺腺癌的包含DNA, mRNA, miRNA水平的综合基因谱分析结果。通过对mRNA和DNA高通量测序结果及序列比对分析，发现4%（10/230）肺腺癌因MET基因DNA水平第14号外显子剪接区域的突变导致MET EX14在mRNA水平出现部分或完全跳跃缺失（exon 14-skipping）。

• MET 14外显子缺失发生率

2015年5月，Paik et al.在178例肺腺癌中发现8例MET exon 14缺失（发生率约4%），4例患者接受Crizotinib或Cabozantinib1获得1例CR和3例PR。Frampton et al.通过综合癌基因谱分析在38028例肿瘤中发现224例（发生率0.6%）发生了MET exon 14可变剪接。其中，发生率最高的属肺腺癌（3%），其他肺肿瘤（2.3%）次之，最低的是脑胶质瘤（0.4%）和原发灶不明癌（0.4%）。MET exon 14-skipping主要发生于肺非鳞癌中，在肺腺癌中的发生率约3-4%，在晚期非鳞癌及高侵袭性肺癌亚型（如肺肉瘤样癌）中发生率更高。

• 最新研究结果解析

为了研究多癌种中MET exon 14的突变情况，来自Dana-Raber癌症中心的研究人员利用二代测序技术分析了6376例实体瘤和血液肿瘤标本，研究结果已在JCO杂志在线发表。在933例非鳞的非小细胞肺癌（873例为腺癌）中，28例（3%）具有MET exon 14突变。在132例鳞癌、41例小细胞癌、20例类癌和15例神经内分泌癌均未见该突变。MET基因突变比例与ALK重排相似，高于ROS1, RET, NTRK1重排。

研究人员进一步分析突变病例的临床病理特征，并与EGFR和KRAS突变的病人进行比较。MET exon14突变的28例病人的中位年龄为72.5岁，显著高于EGFR-mutated(61岁）和KRAS-mutated（65岁）的患者。28例突变病例中，17例为缺失突变，缺失范围从2个碱基对到193个碱基对不等。所有的28例MET突变均与KRAS, EGFR, ERBB2基因突变及ALK, ROS1, RET重排互斥。其中，有一例在76%的测序reads中检测到移码突变，同时伴有3%的测序reads具有BRAF V600E突变，提示BRAF突变出现在亚克隆肿瘤细胞群。MET exon14突变病例中，有14例伴有高低不同水平的拷贝数增加，相较于I-III期，IV期肺癌病例更易发生MET基因扩增和MET蛋白高表达。

【案例报道】对Crizotinib敏感

一位64岁的不吸烟女性患者，诊断IV期低分化的非小细胞肺癌，倾向腺癌。采用二代测序技术对肿瘤标本进行基因组测序，测序结果显示患者携带MET exon 14突变，而没有EGFR, ALK等其他常见的驱动基因突变，同时伴有高水平的MET基因扩增。定量PCR证实该患者具有14号外显子跳跃。一线化疗出现疾病进展后，该患者开始口服Crizotinib（克唑替尼）250mg，一天两次，8周后复查显示全身多处病灶均显著缩小（治疗前后胸部CT见下图），治疗反应持续了8个月。目前c-Met抑制剂的疗效仍需要前瞻性的临床试验进一步验证，但已证实MET exon 14突变可作为NSCLC的治疗靶点。

【参考文献】

• Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma. Nature 2014; 511:543-50.

• Paik PK, Drilon A, Fan PD, et al. Response to MET inhibitors in patients with stage IV lung adenocarcinomas harboring MET mutations causing exon 14 skipping. Cancer Discov 2015;5;842-9.

• Frampton GM, Ali SM, Rosenzweig M, et al. Activation of MET via diverse exon 14 splicing alterations occurs in multiple tumor types andconfers clinical sensitivity to MET inhibitors. Cancer Discov 2015;5:850-9.

• Awad MM, Oxnard GR, Jackan DM, et al. MET Exon 14 Mutations in Non-Small-Cell Lung Cancer Are Associated With Advanced Age and Stage-Dependent MET Genomic Amplification and c-MET Overexpression. J Clin Oncol. 2016 Jan 4. pii: JCO634600.[Epub ahead of print]