通用名 克唑替尼胶囊

商品名 赛可瑞，Xalkori

适应证  主要肿瘤：用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。其他肿瘤：暂无。

主要不良反应  常见不良反应：肠胃不适(恶心、呕吐、腹泻、便秘、食管异常、咽喉不适等)、腹部疼痛、肝功能异常、口腔炎；视觉异常(闪光、视物模糊、重影)；食欲不振、味觉减退；疲倦、头昏、水肿、皮疹、发热、上呼吸道感染、神经病变、胸痛/不适等。少量不良反应：红细胞、白细胞、血小板减少；消化道不良；心率减慢、关节痛、失眠、呼吸困难、咳嗽等。

(一)单药方案

克唑替尼已在ALK重排或ROS1重排NSCLC、耐药/难治性ALK阳性淋巴瘤、儿童难治性实体瘤和间变性大细胞淋巴瘤等开展了临床研究，得到了可能的阳性结果。

方案1

克唑替尼250mg，每天2次，每28天1个周期。

临床研究1 II期试验，用于ALK重排的晚期NSCLC的治疗，1500例NSCLC患者中82例检测出ALK重排阳性，ALK阳性患者多为较年轻、很少或不接受烟草、腺癌的患者，中位治疗持续时间为6.4个月，ORR为57%(82例患者中47例有效，其中46例PR，1例CR)；33%(27例)为SD。数据截止时，82例患者有63例(77%)继续接受克唑替尼治疗，估计6个月PFS概率为72%，研究的PFS中位数未达到(需要继续观察)；不良事件为1/2级(轻度)胃肠道毒性。克唑替尼可通过抑制ALK重排肺癌患者的ALK，而引起大部分患者的肿瘤缩小或使疾病稳定。

Kwak E L, Bang Y J, Camidge D R, et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer [J]. N Engl J Med, 2010, 363(18): 1693-1703.

临床研究2 回顾性分析，82例ALK患者，选择67例无ALK重排而EGFR突变患者，以及253例缺乏ALK重排或EGFR突变的野生型患者作为对照。至数据截止时间，给予克唑替尼治疗的82例患者的中位OS未达到(自克唑替尼治疗开始起)，1年OS为74%，2年OS为54%；OS与年龄、性别、吸烟史或种族均无相关性。接受二线或三线克唑替尼治疗的30例ALK阳性患者，其OS显著长于给予任何二线治疗的23例ALK阳性对照患者(中位OS未达到vs 6个月；1年OS为70% vs 44%；2年OS为55% vs 12%；风险比=0.36；P=0.004)。56例克唑替尼治疗ALK阳性患者的OS与63例ALK阴性、EGFR阳性并接受EGFR TKI治疗患者的OS一致(中位OS未达到 vs 24个月；1年OS为71% vs 74%；2年OS为57% vs 52%；P=0.786)。然而，36例未行克唑替尼治疗、ALK阳性对照患者的OS与253例野生型对照患者的OS相似(中位OS为20个月 vs 15个月，P=0.244)。克唑替尼可提高ALK阳性NSCLC患者的OS；ALK重排不是晚期NSCLC患者的有利预后因子。

Shaw A T, Yeap B Y,Solomon B J, et al. Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement: a retrospective analysis [J]. Lancet Oncol, 2011, 12(11): 1004-1012.

临床研究3  I期试验，用于ALK阳性III/IV期NSCLC的治疗，149例患者入组，143例可评价疗效，其中87例客观有效(60.8%)，包括3例CR、84例PR；至首次证明客观有效的中位时间为7.9个月，中位有效持续时间为49.1个月；有效率不依赖于年龄、性别、PS、多少线治疗。中位PFS为9.7个月，中位OS未达到，但估计OS率在6、12个月时分别为87.9%、74.8%；进展后，39例患者继续接受克唑替尼治疗超过2周。149例患者中144例(97%)出现治疗相关性不良事件，大多数为1-2级。最常见的不良事件为视觉影响、恶心、腹泻、便秘、呕吐、外周水肿。最常见的治疗相关的3/4级不良事件有中性粒细胞减少(9例)、转氨酶升高(6例)、低磷血症(6例)、淋巴细胞减少(6例)。治疗ALK阳性NSCLC患者，克唑替尼耐受性好、起效快、疗效持续。该研究类似于II期临床试验。

Camidge D R, Bang Y J, Kwak E L, et al. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study [J]. Lancet Oncol, 2011, 13(10): 1011-1019.

临床研究4 小样本报道，489例胃食管癌患者中有10例(2%)具有MET扩增，23例(4.7%)EGFR扩增，45例(8.9%)有HER2扩增，411例(84%)为三种基因野生型。4例MET扩增患者给予克唑替尼治疗，2例出现肿瘤缩小，分别为30%、16%，分别于3.7、3.5个月后进展。胃食管癌患者中仅少部分患者为MET扩增，后者对克唑替尼有短暂的敏感性。

Lennerz J K, Kwak E L, Ackerman A, et al. MET amplification identifies a small and aggressive subgroup of esophagogastric adenocarcinoma with evidence of responsiveness to crizotinib [J]. J Clin Oncol, 2011, 29(36): 4803-4810.

临床研究5 探讨性研究，观察ALK重排NSCLC患者，克唑替尼治疗后耐药时的基因变化。中位治疗持续6个月(4-12个月)，7例ALK阳性NSCLC患者出现克唑替尼获得性耐药，3例患者患者为第2次ALK突变，包括1例患者有两个突变：L1196M和G1269A；1例患者显示基因拷贝数增加(比治疗前增加4.1倍)以及伴有高多倍体的EGFR L858R突变。研究显示ALK重排患者与克唑替尼相关的基因改变是混杂的。

Kim S, Kim T M, Kim D W, et al. Heterogeneity of genetic changes associated with acquired crizotinib resistance in ALK-rearranged lung cancer [J]. J Thorac Oncol, 2011, 8(4): 415-422.

临床研究6  II期试验，用于治疗ROS1重排阳性NSCLC患者50例，ORR为72%，其中3例CR、33例PR；中位反应持续时间为17.6个月，中位PFS为19.2个月，25例患者(50%)随访至进展。30例检测的肿瘤中，鉴定出7个月ROS1融合的伴侣基因：5个已知、2个新伴侣基因。未发现ROS1重排的类型与克唑替尼临床疗效之间的相关性。安全性同其他克唑替尼的临床研究。克唑替尼对晚期ROS1重排NSCLC患者具有明显的抗肿瘤活性。

Shaw A T, Ou S H, Bang Y J, et al. Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer [J]. N Engl J Med, 2014, 371(21): 1963-1971.

临床研究7  II期试验，用于治疗细胞毒性治疗耐药/难治性ALK阳性淋巴瘤，11例患者中10例有效，ORR为90.9%；最后随访时的疾病状态如下：4例CR(分别>21、>30、>35、>40个月)，患者继续克唑替尼治疗；4例PD(分别为1、2、2、2个月)；1例CR后行异基因骨髓移植，仍为CR；2例(异基因骨髓移植前后均行克唑替尼治疗)仍为CR，但停止克唑替尼治疗；2年的OS、PFS分别为72.7%、63.7%；体外试验表明，赋予对克唑替尼耐药的ALK突变在复发患者可鉴别出。克唑替尼治疗晚期、多线治疗的ALK阳性淋巴瘤患者显示出持续的抗肿瘤活性，且具有良好的安全性。

Gambacorti Passerini C, Farina F, Stasia A, et al. Crizotinib in advanced, chemoresistant anaplastic lymphoma kinase-positive lymphoma patients [J]. J Natl Cancer Inst, 2014, 106(2): djt378.

临床研究8  II期试验，克唑替尼治疗的患者进展后继续给予克唑替尼(CBPD)，194例克唑替尼治疗后的患者，RECIST标准评价为PD，其中120例(62%)继续给予CBPD。PD时，继续CBPD治疗较未继续CBPD，具有更高比例的患者为ECOG=0/1(96% vs 82%, P=0.02)。自PD开始，CBPD患者具有更长的OS(16.4个月 vs 3.9个月, P<0.0001)；自首次克唑替尼治疗开始，CBPD患者也具有更长的OS(29.6个月 vs 10.8个月, P<0.0001)。Cox回归分析显示CBPD与OS改善显著相关。克唑替尼治疗进展后继续给予克唑替尼，在进展时，患者可能具有更好的ECOG PS(0/1)；进展后继续给予克唑替尼对晚期ALK阳性NSCLC患者有益处。

Ou S H, Janne P A, Bartlett C H, et al. Clinical benefit of continuing ALK inhibition with crizotinib beyond initial disease progression in patients with advanced ALK-positive NSCLC [J]. Ann Oncol, 2014, 25(2): 415-422.

临床研究9  II期试验，32例克唑替尼治疗的患者，其中31例给予克唑替尼单药250mg，每天2次，其平均总睾酮水平低于正常下限(LLN)的25%(32例患者有27例在LLN以下，84%)，而19例非克唑替尼治疗的患者，期平均总睾酮水平高于LLN的29%(19例患者中6例低于LLN，32%)(P=0.0012)；白蛋白和性激素结合球蛋白(SHBG)水平下降迅速。在该研究中，有1例患者，克唑替尼650mg，每天1次。结果表明克唑替尼可降低男性血浆睾酮水平。

Weickhardt A J, Doebele R C, Purcell W T, et al. Symptomatic reduction in free testosterone levels secondary to crizotinib use in  male cancer patients [J]. Cancer, 2013, 119(13): 2383-2390.

临床研究10  回顾性研究，入组31例患者，中位年龄50.5岁，64.5%为女性，67.7%为从未吸烟者，30例可评价PFS，29例可评价其最佳疗效；4例PD、2例SD、24例有效，包括5例CR，ORR为80%，DCR为86.7%。中位PFS为9.1个月，12个月时PFS率为44%。未观察到非预期不良事件。26例接受培美曲塞治疗(单用或与铂类联合，在克唑替尼前或后给药)，ORR为57.7%，中位PFS为7.2个月。克唑替尼对ROS1重排的肺癌患者高效，肺腺癌患者需检测ROS1，但有待于开展克唑替尼的前瞻性临床试验。

Mazieres J, Zalcman G, Crino L, et al. Crizotinib therapy for advanced lung adenocarcinoma and a ROS1 rearrangement: results from the EUROS1 cohort [J]. J Clin Oncol, 2015, 33(9): 992-999.

临床研究 11 回顾性分析，用于晚期ALK重排NSCLC。基线水平，31%(275/888)患者为无症状性脑转移(靶向或非靶向病灶)；109例未接受先前的放射治疗，166例接受先前的放射治疗。先前未治疗的无症状性脑转移患者，12周时的DCR为63%，颅内DCR为56%，中位颅内62%，中位颅内TTP为13.2个月。症状性疾病控制的患者在12周时也可能发现颅内疾病控制(P<0.001)。克唑替尼开始治疗后，无基线脑转移出现疾病进展患者，有20%诊断为脑转移。

Costa D B, Shaw A T, Ou S H, et al. Clinical Experience With Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastases [J]. J Clin Oncol, 2015, 33(17): 1881-1888.

方案2

克唑替尼200mg，每天2次；克唑替尼250mg，每天2次。

临床研究  个案报道，用于炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)的治疗；约50%IMT患者携带ALK重排。仅治疗2例患者，结果显示1例ALK易位IMT患者，给予克唑替尼治疗获得持续性PR；患者克唑替尼200mg，每天2次，获得PR，后疾病进展，行探查性腹部手术后，再次给予克唑替尼250mg，每天2次。另外一例无ALK易位的患者未观察到疗效。这些结果支持ALK重排肿瘤依赖于ALK介导信号，提示克唑替尼是基因确定的具有侵袭性形式的软组织肿瘤患者的一种治疗策略。虽是个案报道，但对临床治疗有指导意义。

Costa D B, Shaw A T, Ou S H, et al. Clinical Experience With Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer and Brain Metastases [J]. J Clin Oncol, 2015, 33(17): 1881-1888.

方案3

克唑替尼对比标准化疗

⑴克唑替尼250mg，每天2次；化疗方案为培美曲塞500mg/m²，或多西他赛75mg/m²，每3周1个周期。

临床研究  III期试验，用于局部晚期或转移性ALK阳性肺癌的二线治疗，曾接受一种铂类为基础的方案，347例患者入组，随机分为克唑替尼组(173例)或静脉化疗组(174例)，化疗组出现PD后，允许交叉至克唑替尼治疗；克唑替尼、化疗组的中位PFS分别为7.7、3.0个月(P<0.001)，对应的OR分别为65%、20%(P<0.001)；OS的中期分析显示克唑替尼组和化疗组无显著性差异(P=0.54)；克唑替尼相关的常见不良事件有视觉障碍、胃肠道副作用、转氨酶升高，而化疗组常见的不良事件有乏力、脱发和呼吸困难。患者报告克唑替尼较化疗出现更多的肺癌症状减轻、显著的QOL改善。二线治疗ALK阳性的晚期NSCLC患者，克唑替尼优于标准化疗。

Shaw A T, Kim D W, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer [J]. N Engl J Med, 2013, 368(25): 2385-2394.

⑵克唑替尼250mg，每天2次；化疗为培美曲塞500mg/m², d1+顺铂75mg/m², dl(或卡铂AUC=5-6)，每3周1个周期；给予6个周期化疗。

临床研究 III期试验，一线治疗晚期ALK阳性NSCLC，343例患者随机分为克唑替尼组(172例)、静脉化疗组(171例)，化疗组出现PD后，允许交叉至克唑替尼治疗；克唑替尼组、化疗组的中位PFS分别为10.9、7.0个月(P<0.001)，对应的ORR分别为74%、45%(P<0.001)；两组的OS均未达到(P=0.36)。克唑替尼、化疗组1年的生存概率分别为84%、79%。克唑替尼组最常见的不良事件有视觉障碍、腹泻、恶心、水肿，而化疗组最常见的不良事件有恶心、乏力、呕吐、食欲下降。与化疗组比较，克唑替尼出现更多的肺癌症状减轻以及更大的QOL改善。一线治疗ALK阳性的晚期NSCLC患者，克唑替尼优于标准一线培美曲塞联合顺铂化疗。

Solomon B J, Mok T, Kim D W, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer [J]. N Engl J Med, 2014, 371(23): 2167-2177.

方案4

克唑替尼280mg/m²，每天2次。

临床研究  I-II期试验，用于治疗儿童难治性实体瘤和间变性大细胞淋巴瘤，I期试验的第1部分，治疗的儿童年龄为大于12个月且小于22岁，具有可测量或可评价病灶、实体瘤或CNS肿瘤或间变性大细胞淋巴瘤，均为难治性肿瘤，且无治愈方法。克唑替尼均为每天2次，6个剂量水平分别为100、130、165、215、280、365mg/m2；第2部分治疗ALK阳性患者；第3部分神经母细胞瘤。79例患者入组，中位年龄为10.1岁，其中第1部分43例、第2部分25例、第3部分11例。推荐第II期剂量280mg/m2(每天2次)，耐受性好。第1个周期的4级不良事件为中性粒细胞减少(2例)和肝转氨酶升高(1例)。第1个周期的3级不良事件主要有淋巴细胞减少(2例)、中性粒细胞减少(8例)。克唑替尼的平均稳态峰浓度为630ng/ml，达到峰值的时间为4h(1-6h)。79例患者中有14例获得客观肿瘤反应(9例CR、5例PR)，具有已知激活ALK变异患者的抗肿瘤活性丰富，分别为9例间变性大细胞淋巴瘤患者中的8例、11例神经母细胞瘤患者中的1例、7例炎性肌纤维母细胞瘤中的3例、2例NSCLC患者中有1例表现出很好的疗效。结果提示具有ALK易位的儿童恶性肿瘤，ALK抑制剂具有抗肿瘤活性，特别是变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、神经母细胞瘤中具有ALK突变的亚型。

Mosse Y P, Lim M S, Voss S D, et al. Safety and activity of crizotinib for paediatric patients with refractory solid tumours or anaplastic large-cell lymphoma: a Children's Oncology Group phase 1 consortium study [J]. Lancet Oncol, 2013, 14(6): 472-480.

(二)联合方案

未见报道。