通用名  阿法替尼片

适应证 主要肿瘤：表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21突变(L858R)的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。也可用于NSCLC患者的二线、三线治疗。其他肿瘤：头颈部肿瘤等。

主要不良反应  常见不良反应：发生率≥20%，有皮疹/痤疮样皮炎、口腔炎、甲沟炎、皮肤干燥、瘙痒、食欲减低等。

(一)单药方案

阿法替尼单药已在非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、KRAS野生型转移性结直肠癌、胃食管癌、胆道癌、泌尿道癌或生殖器官癌等开展临床研究。

方案1 

阿法替尼40mg，每天1次，持续口服，直至疾病进展或毒性不可耐受。

临床研究1 II期试验，治疗EGFR突变、IIIb期伴有胸腔积液或IV期肺腺癌患者，患者既往已行一种方案化疗，但未给予EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗。129例患者给予口服阿法替尼治疗，其中99例患者起始剂量为50mg/d，30例患者为40mg/d；129例患者中79例(61%)有效，其中2例CR、77例PR；106例含有两种常见EGFR突变(外显子19缺失或L858R)中70例(66%)有效，而23例具有少见突变患者中9例(39%)有效。两种起始剂量的有效率相似，40mg剂量组30例中18例(60%)有效，50mg剂量组99例患者中61例(62%)有效。两种最常见的不良事件(腹泻和皮疹或痤疮)，50mg剂量组的3级不良事件较40mg剂量组更常见，前者腹泻为22%、皮疹或痤疮为22%，后者分别为7%、7%。严重不良事件在40mg剂量组较50mg剂量组更少见，分别为2/30、14/99。阿法替尼治疗有效，推荐剂量为40mg/d。

Yang J C, Shih J Y, Su W C, et al. Afatinib for patients with lung adenocarcinoma and epidermal growth factor receptor mutations (LUX-Lung 2): a phase 2 trial [J]. Lancet Oncol, 2012, 13(5): 539-548.

临床研究2 III期试验，用于一线治疗EGFR突变的IIIB/IV期肺腺癌，345例患者随机分为阿法替尼组、培美曲塞+顺铂组(化疗组)；阿法替尼组、化疗组的中位PFS分别为11.1、6.9个月(P=0.001)。对于外显子19缺失和L858R EGFR突变的308例患者，阿法替尼、化疗组的中位PFS分别为13.6、6.9个月(P=0.001)；阿法替尼最常见的治疗相关不良事件为腹泻、皮疹/痤疮、口腔炎；而化疗相关不良事件分别为恶心、乏力和食欲下降。与标准化疗相比，阿法替尼可显著延长EGFR突变的IIIB/IV期肺腺癌患者的PFS。

Sequist L V, Yang J C, Yamamoto N, et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations [J]. J Clin Oncol, 2013, 31 (27): 3327-3334.

临床研究3 III期试验，用于一线治疗EGFR突变的晚期肺腺癌，阿法替尼可以很好地改善咳嗽、呼吸困难，但有腹泻、吞咽困难、口疮等不良反应。随着给药时间的延长、阿法替尼可改善全身健康状况/QOL。

Yang J C, Hirsh V, Schuler M, et al. Symptom control and quality of life in LUX-Lung 3: a phase III study of afatinib  or cisplatin/pemetrexed in patients with advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations [J]. J Clin Oncol, 2013, 31 (27): 3342-3350.

临床研究4 IIIb/III期试验，LUX-Lung 1研究，用于既往行1-2种化疗方案及至少12周厄洛替尼或吉非替尼治疗后进展的晚期NSCLC，阿法替尼可改善咳嗽(P<0.0001)、呼吸困难(P=0.006)、疼痛(P<0.0001)，显著延迟至咳嗽恶化时间(P<0.001)，有延迟呼吸困难(P=0.170)和疼痛(P=0.287)的趋势。阿法替尼的不良事件与其他研究一致。阿法替尼可显著改善患者QOL(P<0.05)。

Hirsh V, Cadranel J, Cong X J, et al. Symptom and quality of life benefit of afatinib in advanced non-small-cell lung cancer patients previously treated with erlotinib or gefitinib: results of a randomized phase IIb/III trial (LUX-Lung 1) [J]. J Thorac Oncol, 2013, 8(2): 229-237.

临床研究5 III期试验，LUX-Lung 6研究，用于一线治疗亚洲、EGFR突变的IIIB/IV期NSCLC，364例患者随机分为阿法替尼组(242例)、培美曲塞+顺铂组(化疗组，122例)；阿法替尼组、化疗组的中位PFS分别为11.0、5.6个月(P<0.0001)；阿法替尼最常见的治疗相关3/4级不良事件有皮疹/痤疮(14.6%)、腹泻(5.4%)、口腔炎或黏膜炎(15.0%)，而化疗组有中性粒细胞减少(26.5%)、呕吐(19.5%)、白细胞减少(15.0%)。阿法替尼组、化疗组的治疗相关严重不良事件分别为6.3%、8.0%。与标准化疗相比，一线给予阿法替尼可显著延长PFS，且毒性可耐受、易处理。对于这样的群体，阿法替尼可作为一线治疗选择。

Wu Y L, Zhou C, Hu C P, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2014, 15(2): 213-222.

临床研究6 III期试验，LUX-Lung 6研究，用于一线治疗亚洲、EGFR突变的IIIB/IV期NSCLC，与吉西他滨联合顺铂方案比较，阿法替尼可显著改善整体健康状态/QOL、躯体功能、社会角色；阿法替尼可显著延迟症状恶化；随着时间推移，可获得更好的QOL。

Geater S L, Xu C R, Zhou C, et al. Symptom and Quality of Life Improvement in LUX-Lung 6: An Open-Label Phase III Study of Afatinib Versus Cisplatin/Gemcitabine in Asian Patients With EGFR Mutation-Positive Advanced Non-small-cell Lung Cancer [J]. J Thorac Oncol, 2015, 10(6): 883-889.

临床研究7 回顾性分析，Named Patient Use(NPU)计划，63例既往对厄洛替尼或吉非替尼敏感的NSCLC患者，给予阿法替尼治疗，有效率为14.3%、PFS为2.6个月，腹泻和皮疹为最常见的毒性；46%的患者要求剂量减低，41%的患者出现剂量延迟。阿法替尼在NPU计划中的疗效及安全性与LUX-Lung 1试验一致。

Khan F, Ottensmeier C, Popat S, et al. Afatinib use in non-small cell lung cancer previously sensitive to epidermal growth factor receptor inhibitors: the United Kingdom Named Patient Programme [J]. Eur J Cancer, 2014, 50(10): 1717-1721.

方案2

阿法替尼50mg，每天1次。

临床研究1  I期试验，探讨阿法替尼治疗晚期NSCLC的最大耐受量，患者为既往接受铂类两药方案化疗/厄洛替尼/吉非替尼治疗，患者给予阿法替尼的剂量为20-50mg/d，研究显示日本推荐NSCLC患者进行阿法替尼II期临床试验的剂量为50mg/d。

Murakami H, Tamura T, Takahashi T, et al. Phase I study of continuous afatinib (BIBW 2992) in patients with advanced non-small cell lung cancer after prior chemotherapy/erlotinib/gefitinib (LUX-Lung 4) [J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2012, 69(4): 891-899.

临床研究2  IIb/III期试验，LUX-Lung 1研究，用于既往EGFR-TKI治疗至少12周失败的IIIB-IV期NSCLC患者，585例患者随机分为阿法替尼组(390例)、安慰剂组(195例)；阿法替尼组、安慰剂组的中位OS分别为10.8、12.0个月(P=0.74)；对应的中位PFS分别为3.3、1.1个月(P<0.0001) ；未见CR患者，阿法替尼组、安慰剂组的PR分别为29例(7%)、1例 ；后续的肿瘤治疗，阿法替尼组、安慰剂组分别为68%(257例)、79%(153例)。阿法替尼组最常见的不良事件有腹泻(87%, 3级17%)、皮疹或痤疮(78%, 3级14%) ；这些不良事件很少见于安慰剂组，后者腹泻为9%、皮疹或痤疮为16%，均为1-2级。阿法替尼组、安慰剂组药物相关严重不良事件分别为10%、<1%；阿法替尼组有2例可能的治疗相关性死亡。阿法替尼组不改善OS，但可改善PFS及有效率。阿法替尼对部分晚期肺腺癌患者有效，这些患者为至少12周EGFR-TKI治疗失败者。

Miller V A, Hirsh V,Cadranel J, et al. Afatinib versus placebo for patients with advanced, metastatic non-small-cell lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or two lines  of chemotherapy (LUX-Lung 1): a phase 2b/3 randomised trial [J]. Lancet Oncol, 2012, 13(5): 528-538.

临床研究3  II期试验，LUX-Lung 4 研究，用于治疗对厄洛替尼和/或吉非替尼治疗(≥12周)进展的III/IV期晚期肺腺癌，62例患者入组，45例(72.6%)为EGFR突变患者，51例(82.3%)患者符合获得性对厄洛替尼和/或吉非替尼耐药的标准；61例可评价的患者，8.2%获得PR，中位PFS为4.4个月，中位OS为19.0个月；拉帕替尼治疗相关的不良反应为腹泻(100%)、皮疹/痤疮(91.9%)，29%因不良反应而停药。阿法替尼对上述III/IV期晚期肺腺癌患者有适度的疗效，这些患者曾接受三线或四线治疗，且为厄洛替尼和/或吉非替尼治疗过程中进展，包括对厄洛替尼和/或吉非替尼治疗获得性耐药。

Katakami N, Atagi S, Goto K, et al. LUX-Lung 4: a phase II trial of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer who progressed during prior treatment with erlotinib, gefitinib, or both [J]. J Clin Oncol, 2013, 31(27): 3335-3341.

临床研究4  III期试验，用于既往多种化疗方案以及至少一种EGFR-TKI治疗后进展的晚期NSCLC，573例患者入组，541例患者的中位从治疗到失败的时间(TTF)为3.7个月，腺癌和鳞癌的中位TTF分别为4.0、2.7个月，而EGFR突变者的TTF为4.6个月；不良事件总体上可控。在真实背景下，多种方案治疗过的EGFR突变或EGFR-TKI敏感NSCLC患者可给予阿法替尼。

Schuler M, Fischer J R, Grohe C, et al. Experience with afatinib in patients with non-small cell lung cancer progressing  after clinical benefit from gefitinib and erlotinib [J]. Oncologist, 2014, 19(10): 1100-1109.

临床研究5 III期试验，用于伴有中枢神经系统(CNS)转移的NSCLC患者的治疗，患者曾接受过至少一线化疗以及一线的EGFR-TKI治疗，给予阿法替尼50mg/d，医生也可自行调整至40、30mg/d。100例患者伴有脑转移和/或软脑膜病变，其中74%为EGFR突变；CNS转移患者的中位TTF为3.6个月，与匹配的100例无CNS转移患者的中位TTF无显著性差异。35%(11/35)的可评价患者有颅内反应，5例(16%)仅有颅内反应；中位反应持续时间为120天(21-395天)；66%(21/32)患者的颅内疾病被阿法替尼控制。阿法替尼可以渗透至颅内，且颅内浓度足够高，对已行多线治疗、EGFR突变或EGFR-TKI敏感伴有CNS转移的NSCLC患者有效。

Hoffknecht P, Tufman A, Wehler T, et al. Efficacy of the irreversible ErbB family blocker afatinib in epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI)-pretreated non-small-cell  lung cancer patients with brain metastases or leptomeningeal disease [J]. J Thorac Oncol, 2015, 10(1): 156-163.

临床研究6 II期试验，用于复发或难治性实体瘤的治疗，60例实体瘤患者入组，阿法替尼对患者的QTcF间期(Fridericia公式矫正的QT间期)无显著性的影响，不影响心脏复极。

Molife L R, Rudman S M, Alam S, et al. Phase II, open-label trial to assess QTcF effects, pharmacokinetics and antitumor activity of afatinib in patients with relapsed or refractory solid tumors [J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2013, 72(6): 1213-1222.

临床研究7 药代动力学研究，轻中度肝功能异常患者均为8例(Child-Pugh A和B)、健康对照16例，给予阿法替尼50mg/d，连续口服10天；结果表明轻中度肝功能异常不影响其药代动力学，且这些患者对阿法替尼具有良好的耐受性，给药时不需要调整阿法替尼的初始剂量。结果显示，轻中度肝功能异常患者，给予阿法替尼治疗，不需要调整阿法替尼的剂量。

Schnell D, Buschke S, Fuchs H, et al. Pharmacokinetics of afatinib in subjects with mild or moderate hepatic impairment [J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2014, 74(2): 267-275.

临床研究8 II期试验，用于曾行不超过3种化疗方案的HER阴性乳腺癌患者的治疗，患者未接受过生长因子受体靶向治疗；阿法替尼治疗曾经治疗后的HER阴性患者的疗效有限。临床上，不建议这样的患者给予阿法替尼治疗。

Schuler M, Awada A, Harter P, et al. A phase II trial to assess efficacy and safety of afatinib in extensively pretreated patients with HER2-negative metastatic breast cancer [J]. Breast Cancer Res Treat, 2012, 134(3): 1149-1159.

临床研究9  II期试验，用于曲妥珠单抗治疗后进展或不耐受的IIIB/IV期HER2阳性乳腺癌，患者曾接受的化疗方案中位数为3个(0-15个)，其中68.3%接受曲妥珠单抗治疗>1年。41例患者中，10%获得PR，37%为SD，CBR为46%，中位PFS为15.1周，中位OS为61.0周。最常见的3级治疗相关性不良事件为腹泻(24.4%)、皮疹(9.8%)；研究者认为阿法替尼有效。

Lin N U, Winer E P, Wheatley D, et al. A phase II study of afatinib (BIBW 2992), an irreversible ErbB family blocker, in patients with HER2-positive metastatic breast cancer progressing after trastuzumab [J]. Breast Cancer Res Treat, 2012, 133(3): 1057-1065.

临床研究10  II期试验，用于头颈部转移性或复发鳞状细胞癌，124例按照1:1原则随机分配至阿法替尼组或西妥昔单抗组，其中121例患者给予治疗(第一阶段，阿法替尼61例、西妥昔单抗60例)，共68例患者交叉至对照组(第二阶段，阿法替尼32例、西妥昔单抗36例)；在第一阶段，研究者独立中心审查(IR/ICR)评价，阿法替尼组、西妥昔单抗组的平均重量退缩分别为10.4%/16.6%、5.4%/10.1%(P=0.46/0.30)；IR/ICR评价，阿法替尼组、西妥昔单抗组的ORR分别为16.1%/8.1%、6.5%/9.7%；IR评估，对应的疾病控制率(DCR)分别为50%、56.5%，ICR也获得类似的结果。阿法替尼组、西妥昔单抗组最常见的≥3级药物相关的不良事件(DRAEs)为皮疹/痤疮(18% vs 8.3%)、腹泻(14.8% vs 0)、口腔炎/黏膜炎(11.5% vs 0)；DRAEs患者导致治疗终止，阿法替尼组、西妥昔单抗组分别为23%、5%。在第二阶段，阿法替尼组、西妥昔单抗组的DCR(IR/ICR)分别为38.9%/33.3%、18.8%/18.8%。阿法替尼疗效与西妥昔单抗相似，阿法替尼与西妥昔单抗单药治疗，或序贯治疗，可用于治疗头颈部转移性或复发鳞状细胞癌。

Seiwert T Y, Fayette J, Cupissol D, et al. A randomized, phase II study of afatinib versus cetuximab in metastatic or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck [J]. Ann Oncol, 2014, 25(9): 1813-1820.

临床研究11 II期试验，用于KRAS野生型转移性结直肠癌(mCRC)，患者均为以奥沙利铂和伊立替康为基础方案治疗后进展者，患者按照2:1原则随机分为阿法替尼组(36例)或西妥昔单抗组(14例)；阿法替尼组未确认和确认的OR率分别为3%、0，而西妥昔单抗组对应的OR率分别为20%、13%，两组比较具有统计学差异(P=0.0735和P<0.001)；阿法替尼组、西妥昔单抗组的中位PFS分别为46.0、144.5天；阿法替尼组的中位OS为355天，而西妥昔单抗组的OS未达到。KRAS突变组(41例)，5例(12%)患者获得确认的疾病控制，无OR；中位PFS和OS分别为41.0、173天；最常见的治疗相关不良事件为腹泻和皮疹。治疗KRAS野生型mCRC，阿法替尼的疗效差于西妥昔单抗；而KRAS突变患者，阿法替尼治疗后的疾病控制是适度的。阿法替尼的毒性可处理。该研究显示奥沙利铂和伊立替康为基础方案治疗进展后的KRAS野生型mCRC患者，不建议给予阿法替尼单药治疗。

Hickish T, Cassidy J, Propper D, et al. A randomised, open-label phase II trial of afatinib versus cetuximab in patients  with metastatic colorectal cancer [J]. Eur J Cancer, 2014, 50(18): 3136-3144.

临床研究 12 II期试验，用于治疗多种实体瘤，包括胃食管癌、胆道癌、泌尿道癌或生殖器官癌，20例患者给予治疗ORR为5%(1/20)，8例为SD；该研究由于入组慢而提前关闭。阿法替尼对上述实体瘤疗效轻微。

Kwak E L, Shapiro G I, Cohen S M, et al. Phase 2 trial of afatinib, an ErbB family blocker, in solid tumors genetically screened for target activation [J]. Cancer, 2013, 119(16): 3043-3051.

临床研究13 回顾性研究，用于EGFR突变的转移性NSCLC，患者对厄洛替尼或吉非替尼获得性耐药，对化疗也耐药。96例患者入组，63例(65.6%)有外显子19缺失、2例(T790M和外显子19)存在原发性T790M突变；24例(25%)患者在开始阿法替尼治疗前行再次活检，发现8例(33%)检测到继发性T790M突变。86例可评价疗效患者，有效率为11.6%，中位PFS和OS分别为3.9、7.3个月；T790M阳性患者对阿法替尼无效。所有患者可评价毒性，81%出现AE，其中3-4级AE为20%，主要为腹泻和皮肤毒性。阿法替尼对厄洛替尼或吉非替尼获得性耐药，EGFR突变NSCLC患者仅有适度疗效。

Landi L, Tiseo M, Chiari R, et al. Activity of the EGFR-HER2 dual inhibitor afatinib in EGFR-mutant lung cancer patients with acquired resistance to reversible EGFR tyrosine kinase inhibitors [J]. Clin Lung Cancer, 2014, 15(6): 411-417.e4

方案3

阿法替尼40mg，每天1次，至少给予4周；若药物相关不良事件轻微，阿法替尼升至50mg，每天50mg，每天1次。

临床研究  III期试验，作为二线方案用于复发或转移性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)，患者为一线铂类为基础的方案治疗过程中或治疗后进展或复发者；483例患者按照2:1原则随机分为口服阿法替尼组(322例)、静脉甲氨蝶呤组[40mg/(m²·周)，161例]；中位随访6.7个月。

阿法替尼组、甲氨蝶呤组的中位PFS分别为2.6、1.7个月(P=0.030)；最常见3或4级药物相关不良事件为皮疹或痤疮(10% vs 0)、腹泻(9% vs 2%)、口腔炎(6% vs 8%)、乏力(6% vs 3%)、中性粒细胞减少(<1% vs 7%)；阿法替尼组、甲氨蝶呤组的严重不良事件分别为14%、11%。阿法替尼可改善PFS，且毒性可控制。该研究未对HNSCC患者标本行EGFR外显子突变检测，这可能是下一步关注的重点之一。

Machiels J P, Haddad R I, Fayette J, et al. Afatinib versus methotrexate as second-line treatment in patients with recurrent  or metastatic squamous-cell carcinoma of the head and neck progressing on or after platinum-based therapy (LUX-Head & Neck 1): an open-label, randomised phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2015, 16(5): 583-594.

方案4

阿法替尼≤50mg，每天1次。

临床研究  II期试验，用于治疗EGFR基因过表达(FISH法)、伴或不伴有EGFR突变的NSCLC患者，69例EGFR FISH阳性患者入组，ORR为13.0%，DCR为50.7%，中位PFS为8.4周，中位OS为50.4周；基因扩增和EGFR突变阳性肿瘤具有更高的ORR和DCR；最常见的阿法替尼相关的不良事件为皮疹/痤疮(83%)和腹泻(78%)；阿法替尼一线或二线治疗EGFR FISH阳性的晚期NSCLC，初步结果显示有效、毒性可控制。该研究结果提示EGFR阳性的晚期NSCLC患者可考虑给予阿法替尼治疗。

Cappuzzo F, Finocchiaro G, Grossi F, et al. Phase II study of afatinib, an irreversible ErbB family blocker, in EGFR FISH-positive non-small-cell lung cancer [J]. J Thorac Oncol, 2015, 10(4): 665-672.

方案5

阿法替尼55mg/d，口服，d1-21，每28天1个周期。

临床研究 I期试验，用于治疗实体瘤患者，探讨阿法替尼口服3周，休息1周(阿法替尼，口服，d1-21，每28天1个周期)的方案用法，分为10、20、40、55或65mg/d剂量组。结果显示，口服3周、休息1周方案中，阿法替尼的最大耐受量(MTD)为55mg/d，若进一步研究，则剂量为40mg/d的毒性可接受。

Marshall J, Hwang J, Eskens F A, et al. A Phase I, open-label, dose escalation study of afatinib, in a 3-week-on/1-week-off schedule in patients with advanced solid tumors [J]. Invest New Drugs, 2013, 31(2): 399-408.

方案6

阿法替尼10-50mg/d，口服，每28天1周期。

临床研究  I期试验，用于晚期实体瘤，53例患者给予10-50mg/d，总体上耐受性好，推荐II期临床试验的阿法替尼剂量为50mg每天1次的口服剂量。

Yap T A, Vidal L, Adam J, et al. Phase I trial of the irreversible EGFR and HER2 kinase inhibitor BIBW 2992 in patients with advanced solid tumors [J]. J Clin Oncol, 2010, 28(25): 3965-3972.

(二) 联合方案

已在乳腺癌等实体瘤开展了阿法替尼联合方案的I期临床研究，结果未显示有有效的联合方案可推荐给临床；但是对于外显子19缺失或外显子21突变NSCLC患者，仍不清楚阿法替尼是否可与化疗联合。对于阿法替尼是否可与其他靶向治疗药物联合应用，仍有待于临床进一步探讨。

方案1

阿法替尼+曲妥珠单抗：阿法替尼20mg，每天1次；曲妥珠单抗首次负荷量为4mg/kg，维持剂量为2mg/kg，每周1次。

临床研究 I期试验，用于治疗晚期/转移性HER2阳性乳腺癌，阿法替尼的MTD为20mg，每天1次；曲妥珠单抗采用推荐剂量。该联合方案腹泻发生率为94%，不推荐该联合方案进行II期临床试验，除非有严格的腹泻管理。另外，没有证据表明这两种药物之间存在相关的药代动力学相互作用。

Ring A, Wheatley D, Hatcher H, et al. Phase I Study to Assess the Combination of Afatinib with Trastuzumab in Patients  with Advanced or Metastatic HER2-Positive Breast Cancer [J]. Clin Cancer Res, 2015, 21(12): 2737-2744.

方案2

阿法替尼+多西他赛: 阿法替尼20mg/d，d2-21；多西他赛60、75mg/m²，d1，每3周1个周期。

临床研究  I期试验，用于治疗晚期肿瘤患者，探讨阿法替尼联合多西他赛的最大耐受量(MTD)、安全性和抗肿瘤活性。虽进行了不同浓度的阿法替尼与多西他赛组合，但未能得到II期临床推荐剂量。

Marshall J, Shapiro G I, Uttenreuther-Fischer M, et al. Phase I dose-escalation study of afatinib, an ErbB family blocker, plus docetaxel in patients with advanced cancer [J]. Future Oncol, 2013, 9(2): 271-281.