通用名  西妥昔单抗注射液

适应证：主要肿瘤：表达表皮生长因子受体(EGFR)经含伊立替康治疗失败后的转移性结直肠癌；头颈部癌；其他肿瘤：非小细胞肺癌

主要不良反应  西妥昔单抗的主要不良反应是皮肤反应，发生率约在80%，约超过10%的病人发生低镁血症，10%的病人发生轻到中度的输液反应，1%以上的病人会发生严重输液反应。

十分常见：低镁血症、肝酶水平升高、皮肤毒性、输液反应

常见：头痛、结膜炎、腹泻、呕吐、恶心

偶见：肺动脉栓塞、眼睑炎、角膜炎、深静脉栓塞。

相互作用  与伊立替康、奥沙利铂联用安全，互不影响药代动力学特性

单药方案

西妥昔单抗单药在多种实体瘤上开展了临床试验，对转移性结直肠癌、难治性结直肠癌的疗效肯定。对复发或进展性NSCLC、复发或转移性头颈部鳞状细胞癌、复发/或转移性唾液腺癌有适度的疗效。而对复发的高级别胶质瘤、转移性食管或胃腺癌疗效有限，不推荐单药应用。

方案1

西妥昔单抗400mg/m²，第1周，以后每周250mg/m²，直到疾病进展或者不能耐受。

临床研究1  III期试验，BOND研究，用于治疗伊立替康难治性、转移性结直肠癌(mCRC)的治疗，患者以伊立替康为基础的方案治疗后3个月内进展者，329例患者分为西妥昔单抗联合伊立替康组(联合组，218例)、西妥昔单抗单药组(单药组，111例)，单药组出现疾病进展的患者，允许添加伊立替康，伊立替康的剂量与研究前的方案一致。联合组、单药组的有效率分别为22.9%、10.8%(P=0.007)，对应的中位TTP分别为4.1、1.5个月(P<0.001)< span="">，对应的中位OS分别为8.6、6.9个月(P=0.48)；联合组的毒性作用更常见，但其严重性和发生率同预计的伊立替康单药的严重性和发生率相似。

Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer[J]. N Engl J Med, 2004, 351(4):337-345.

临床研究2  III期试验，BOND研究，用于治疗伊立替康难治性mCRC患者，治疗第6周时行影像学评价，早期肿瘤退缩(ETS)定义为肿瘤缩小≥10%；第6周时，与190例无肿瘤退缩(非ETS)患者比较，99例出现ETS患者的中位TTP分别为6.1、1.5个月(HR:0.23)；ETS、非ETS患者的中位OS分别为13.7、6.9个月(HR: 0.21)；多参数分析，预测长期疗效，ETS超过皮肤毒性；ETS是TTP和OS的预测因子。

Piessevaux H, Buyse M, De Roock W, et al. Radiological tumor size decrease at week 6 is a potent predictor of outcome in chemorefractory metastatic colorectal cancer treated with cetuximab (BOND trial) [J]. Ann Oncol, 2009, 20(8):1375-1382.

临床研究3 II期试验，用于治疗表达EGFR、化疗难治性结直肠癌(CRC)，患者曾接受过以伊立替康为主方案的化疗，57例患者入组，最常见的3-4级不良事件有痤疮样皮疹(86%，3级18%)，虚弱、乏力、不适、嗜睡等之和为56%(3级为9%)；2例(3.5%)出现3级过敏反应；5例(9%)获得PR，21例获得SD或轻微的疗效；中位OS为6.4个月。西妥昔单抗单药耐受性好、疗效适中。

Saltz L B, Meropol N J, Loehrer PJ Sr, et al. Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that expresses the epidermal growth factor receptor[J]. J Clin Oncol, 2004, 22(7):1201-1208.

临床研究4  III期试验，用于治疗表达EGFR的结直肠癌(CRC)患者，免疫组化检测EGFR，患者曾接受氟尿嘧啶类、伊立替康和奥沙利铂治疗，或对这些药物有禁忌证。572例患者随机分为西妥昔单抗组(287例)、BSC组(285例)，西妥昔单抗可以改善OS(P=0.005)和PFS(P<0.001)< span="">；单抗组中位OS为6.1个月，BSC组为4.6个月。单抗组23例(8.0%)为PR，而BSC组为0(P<0.001)< span="">；单抗组SD为31.4%，BSC为10.9%(P<0.001)< span="">；单抗组的QOL也优于BSC组(P<0.05)< span="">，以及更少的身体功能和全身健康状况评分恶化(P<0.05)< span="">；单抗组的≥级皮疹与生存改善显著相关(P<0.001)< span="">；单抗组的≥3级不良事件为78.5%，而BSC组为59.1%(P<0.001)< span="">。西妥昔单抗可改善OS和PFS，保持QOL。

Jonker D J, O'Callaghan C J, Karapetis C S, et al. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer [J]. N Engl J Med, 2007, 357(20): 2040-2048.

临床研究5 II期试验，用于至少接受一种化疗方案治疗的复发或进展性NSCLC，西妥昔单抗每4周为一个周期，66例患者(60例EGFR阳性、6例EGFR阴性)入组，3/4级毒性包括痤疮样皮疹(6.1%)、过敏反应(1.5%)、腹泻(1.5%)。有效率为4.5%，SD为30.3%；EGFR阳性患者的有效率为5%，中位TTP为2.3个月，中位OS为8.9个月。西妥昔单抗与二线药物培美曲塞、多西他赛、厄洛替尼单药的疗效相似。

Hanna N, Lilenbaum R, Ansari R, et al. Phase II trial of cetuximab in patients with previously treated non-small-cell lung cancer [J]. J Clin Oncol, 2006, 24(33): 5253-5258.

临床研究6  II期试验，IMCL-0144研究，用于对伊立替康、奥沙利铂和一种氟尿嘧啶类药物耐药的mCRC患者，346例患者的有效率为12.4%(研究者)、11.6%(独立评审委员会)，中位PFS、中位OS分别为1.4、6.6个月；82.9%患者出现痤疮样皮疹，其中3级为4.9%；有效率和生存时间与皮疹的严重程度强相关。相反，临床受益与EGFR免疫染色无相关性；未证实EGFR酪氨酸激酶区域突变与疗效的相关性；EGFR基因拷贝数与疗效或PFS无相关性，但与OS相关(P=0.03)。西妥昔单抗单药治疗有效、耐受性好。

Lenz H J, Van Cutsem E, Khambata-Ford S, et al. Multicenter phase II and translational study of cetuximab in metastatic colorectal carcinoma refractory to irinotecan, oxaliplatin, and fluoropyrimidines [J]. J Clin Oncol, 2006, 24(30):4914-4921.

临床研究7  II期试验，IMCL-0144研究，结果显示FCGR2A-H131R和FCGR3A-V158F多态性可能是有用的分子标志，可以预测西妥昔单抗治疗mCRC患者的临床疗效，这可能暗示西妥昔单抗具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)效应。

Zhang W, Gordon M, Schultheis A M, et al. FCGR2A and FCGR3A polymorphisms associated with clinical outcome of epidermal growth factor receptor expressing metastatic colorectal cancer patients treated with single-agent cetuximab [J]. J Clin Oncol, 2007, 25(24): 3712-3718.

临床研究8  II期试验，用于治疗复发和/或转移性头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)53例，患者为铂类治疗2-6个周期后，接受西妥昔单抗治疗6个周期，疾病进展患者添加铂类；在西妥昔单抗单药阶段，有效率为13%，DCR为46%，中位TTP为70天。在联合治疗阶段，ORR为0，DCR为26%，TTP为50天，中位OS为178天；治疗耐受性好；最常见的西妥昔单抗的不良事件为皮肤反应，特别是皮疹(49%，主要为1-2级)。该单药有活性，总体上耐受性好。

Vermorken J B, Trigo J, Hitt R, et al. Open-label, uncontrolled, multicenter phase II study to evaluate the efficacy and toxicity of cetuximab as a single agent in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck who failed to respond to  platinum-based therapy [J]. J Clin Oncol, 2007, 25(16): 2171-2177.

临床研究9  II期试验，用于治疗未行化疗的mCRC患者39例，最常见的不良事件为皮疹(发生率为89%，I级48%、II级31%、III级10%)。1例获得CR、3例PR，有效率为10%，13例(34%)为SD，22例(56%)为PD；总TTP为2个月，4例有效者的TTP、分别为12、9、9、6个月。该研究发现西妥昔单抗对一小部分未行化疗的mCRC患者有效，其疗效类似于西妥昔单抗治疗曾行多线治疗后的mCRC患者的疗效。

Pessino A, Artale S, Sciallero S, et al. First-line single-agent cetuximab in patients with advanced colorectal cancer [J]. Ann Oncol, 2008, 19(4): 711-716.

临床研究10  III期试验，NCIC CTG CO. 17研究，572例患者中394例行K-ras外显子2基因突变检测，394例随机分为西妥昔单抗组(198例)、BSC组(196例)，394例患者中有42.3%至少具有外显子2的1个突变。西妥昔单抗疗效与K-ras突变状态显著相关，K-ras突变状态与OS(P=0.01)、PFS(P<0.001)< span="">均有相互作用。K-ras野生型患者，西妥昔单抗组较BSC组可显著地改善OS(9.5个月vs4.8个月，P<0.001)< span="">、PFS(3.7个月vs1.9个月，P<0.001)< span="">；K-ras突变型患者，西妥昔单抗组与BSC组的OS(P=0.89)和PFS(P=0.96)均无显著性差异。在BSC组，K-ras基因的突变状态与OS无显著相关性(P=0.97)。具有K-ras突变的CRC患者不能从西妥昔单抗治疗中获益。

Karapetis C S, Khambata-Ford S, Jonker D J, et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer [J]. N Engl J Med, 2008, 359(17): 1757-1765.

临床研究11 III期试验，NCIC CTG CO. 17研究，评价健康相关的生活质量(HRQL)，采用EORTC QLQ-C30评估，西妥昔单抗较BSC可以显著地提高KRAS野生型CRC患者的HRQL，但不改善KRAS突变型CRC患者的HRQL。

Au H J, Karapetis C S, O'Callaghan C J, et al. Health-related quality of life in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab: overall and KRAS-specific results of the NCIC CTG and AGITG CO.17 Trial [J]. J Clin Oncol, 2009, 27(11): 1822-1828.

临床研究12  III期试验，NCIC CTG CO.17研究，572例患者入组，随机时，41%患者≥65岁，25%有并发症。多参数分析显示，仅老年与更多的并发症相关(P=0.008)；单因素分析显示，有更多并发症的患者的OS更好(P=0.047)。相反，多参数分析，更好的PS与更好的OS相关(PS=2 vs PS=0, P<0.0001)< span="">；年龄与OS无相关(P=0.13)；老年患者具有显著少的≥3级呕吐(P=0.034)，但有更多的呼吸困难(P=0.005)。更多的并发症患者具有显著的≥3级呕吐(P=0.002)，但有更多的非中性粒细胞减少性发热(P=0.005)。结果显示更好的PS评分与OS改善相关；PS评分好的患者，在有明显并发症的情况下，限制西妥昔单抗应用似乎没有理由。

Asmis T R, Powell E, Karapetis C S, et al. Comorbidity, age and overall survival in cetuximab-treated patients with advanced colorectal cancer (ACRC)--results from NCIC CTG CO.17: a phase III trial of cetuximab versus best supportive care [J]. Ann Oncol, 2011, 22(1): 118-126.

临床研究13  III期试验，NCIC CTG CO.17研究，西妥昔单抗组(260例)与BSC组(251例)的28天镁(Mg)降低的中位百分比分别为10%、0(P<0.0001)< span="">。多参数分析，I级低镁血症以及28天低于基线≥20%与更差的OS相关(P=0.01, P=0.002)。呼吸困难(≥3级)在≥20%镁降低组较<20%< span="">镁降低组更常见(68% vs 45%, P=0.02)，3/4级厌食在≥1级低镁血症发生率更高(81% vs 63%, P=0.02)。

Vickers M M, Karapetis C S, Tu D, et al. Association of hypomagnesemia with inferior survival in a phase III, randomized study of cetuximab plus best supportive care versus best supportive care alone: NCIC CTG/AGITG CO.17 [J]. Ann Oncol, 2013, 24(4): 953-960.

临床研究14  III期试验，NCIC CTG CO.17研究，采用therascreen KRAS试剂盒，对572例患者中的453例(79.2%)行KRAS基因检测，其中245例(54.1%)为KRAS野生型；KRAS野生型患者，西妥昔单抗组与BSC组的中位OS分别为8.6、5.0个月(P=0.02)；而KRAS突变型患者中，西妥昔单抗组与BSC组的中位OS无显著性差别(P=0.55)。

Harbison C T, Horak C E, Ledeine J M, et al. Validation of companion diagnostic for detection of mutations in codons 12 and 13 of the KRAS gene in patients with metastatic colorectal cancer: analysis of the NCIC CTG CO.17 trial [J]. Arch Pathol Lab Med, 2013, 137(6): 820-827.

临床研究15  III期试验，NCIC CTG CO.17研究，572例患者中401例行BRAF状态评估，其中13例(3.2%)为突变型；407例评估PIK3CA状态，61例(15%)为突变型；205例评估PTEN，148例(72%)为IHC表达阴性。在BSC组，BRAS、PIK3CA或PTEN均不是OS或PFS的预后因素；不论整体研究人群或KRAS野生型亚群，也均不是西妥昔单抗疗效的预测因子。

Karapetis C S, Jonker D, Daneshmand M, et al. PIK3CA, BRAF, and PTEN status and benefit from cetuximab in the treatment of advanced colorectal cancer--results from NCIC CTG/AGITG CO.17 [J]. Clin Cancer Res, 2014, 20(3): 744-753.

临床研究16  III期试验，NCIC CTG CO.17研究，KRAS野生型(KRAS WT)患者，西妥昔单抗治疗后出现≥2级皮疹患者较≤1级皮疹患者的OS(P=0.06)、PFS(P=0.07)长。与BSC比较，KRAS WT患者给予西妥昔单抗治疗，≤1级皮疹患者组和≥2级皮疹患者组可改善OS(P=0.003)。而KRAS突变患者，给予西妥昔单抗治疗，与BSC比较，无论有无皮疹发生，OS和PFS均无差异。未观察到皮疹的严重性与QOL的相关性有一致的趋势。皮疹的分期不能预测西妥昔单抗的疗效。

Sommeijer D W, Karapetis C S, Zalcberg J R, et al. The relationship between rash, tumour KRAS mutation status and clinical and quality of life outcomes in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab in the NCIC CTG/AGITG CO.17 [J]. Acta Oncol, 2014, 53(7): 877-884.

临床研究17  II期试验，用于一线治疗不可手术切除或转移性食管或胃腺癌患者35例，治疗耐受性很好，无患者因为药物相关性不良事件而停止治疗；治疗2个月后，仅1例(3%)患者PR，2例(6%)为SD；中位PFS、OS分别为1.6、3.1个月。单药治疗转移性食管腺癌和胃腺癌的疗效有限。

Chan J A, Blaszkowsky L S, Enzinger P C, et al. A multicenter phase II trial of single-agent cetuximab in advanced esophageal and gastric adenocarcinoma [J]. Ann Oncol, 2011, 22(6): 1367-1373.

临床研究18  III期试验，ASPECCT研究，用于治疗化疗难治性、KRAS基因外显子2野生型mCRC患者，与帕尼单抗比较(帕尼单抗6mg/kg，每2周1次)，999例患者随机分为帕尼单抗组(499例)、西妥昔单抗组(500例)；帕尼单抗组的OS不劣于西妥昔单抗组(P=0.0007)，帕尼单抗组和西妥昔单抗组的中位OS分别为10.4、10.0个月，对应的3-4级毒性分别为13%、10%。帕尼单抗不劣于西妥昔单抗，均可选择。

Price T J, Peeters M, Kim T W, et al. Panitumumab versus cetuximab in patients with chemotherapy-refractory wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer (ASPECCT): a randomised, multicentre, open-label, non-inferiority phase 3 study [J]. Lancet Oncol, 2014, 15(6): 569-579.

临床研究19  II期试验，用于一线治疗老年mCRC，患者年龄≥70岁，41例患者中有2例CR、4例PR，有效率为14.6%，15例(36.6%)患者疾病稳定；中位TTP为2.9个月，中位OS为11.1个月(2/3患者进展时接受化疗)；5例(12.2%)患者出现3级皮肤毒性。不支持西妥昔单抗单药一线用于治疗老年mCRC。

Sastre J, Aranda E, Gravalos C, et al. First-line single-agent cetuximab in elderly patients with metastatic colorectal  cancer. A phase II clinical and molecular study of the Spanish group for digestive tumor therapy (TTD) [J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2011, 77(1): 78-84.

临床研究20  II期试验，用于二线治疗转移性食管腺癌，患者均为一线化疗失败，55例患者可评价疗效，20例患者生存时间超过6个月，6个月OS为36%，中位OS为4.0个月，中位PFS为1.8个月；1例PR、2例未经证实的PR；2例出现4级乏力，1例治疗相关性死亡(死于肺炎)；EGFR、EGF、IL-8、COX-2、VEGF、CCND1、NRP1(神经纤毛蛋白1)、K-ras的基因多态性与生存或疗效均无关。研究者认为疗效一般，不推荐西妥昔单抗单药用于转移性食管癌的二线治疗。

Gold P J, Goldman B, Iqbal S, et al. Cetuximab as second-line therapy in patients with metastatic esophageal adenocarcinoma: a phase II Southwest Oncology Group Study (S0415) [J]. J Thorac Oncol, 2010, 5(9): 1472-1476.

临床研究21  II期试验，用于晚期细支气管肺泡癌(BAC)或具有BAC特征的腺癌，患者既往曾接受的化疗方案不超过2种；68例患者中约50%接受2个周期以上治疗(>8周)，最常见的不良事件为皮疹(3级，15%)，确认的有效率为7%，35%为SD；中位OS和PFS分别为13、3.3个月；6例EGFR突变患者1例为PR，7例KRAS突变患者1例为PR。西妥昔单抗对晚期BAC有适度的活性，EGFR和KRAS突变均不是西妥昔单抗疗效的预测因子。

Ramalingam S S, Lee J W, Belani C P, et al. Cetuximab for the treatment of advanced bronchioloalveolar carcinoma (BAC): an Eastern Cooperative Oncology Group phase II study (ECOG 1504) [J]. J Clin Oncol, 2011, 29(13): 1709-1714.

临床研究22  II期试验，用于一线治疗不可手术的皮肤鳞状细胞癌患者36例；意向性分析人群，6周时DCR为69%(25/36)，其中2例CR、8例PR；无西妥昔单抗治疗相关性死亡；3例治疗相关的严重不良事件：2例4级输液反应、1例3级间质性肺病；1-2级痤疮样皮疹发生率为78%，与PFS延长显著相关；FcγRII a-131H/H和/或FcγRIIIa-158V/V多态性联合检测与临床结果无相关。研究者认为有必要进行III期临床试验。

Maubec E, Petrow P, Scheer-Senyarich I, et al. Phase II study of cetuximab as first-line single-drug therapy in patients with unresectable squamous cell carcinoma of the skin [J]. J Clin Oncol, 2011, 29(25): 3419-3426.

临床研究23  II期试验，用于复发性和/或转移性唾液腺癌患者，30例患者[23例腺样囊腺癌(ACC)、7例非ACC]平均给予14个周期，CBR为50%，≥2级皮疹、EGFR过表达或EGFR拷贝数与临床获益均无相关性。

Locati L D, Bossi P, Perrone F, et al. Cetuximab in recurrent and/or metastatic salivary gland carcinomas: A phase II study [J]. Oral Oncol, 2009, 45(7): 574-578.

临床研究 24  II期试验，用于mCRC的治疗，入组110例患者，表达高水平EGFR配体epiregulin(EREG)和amphiregulin(AREG)的患者更可能从西妥昔单抗治疗中得到疾病控制(EREG, P=0.000015;AREG, P=0.000025)；不具有K-ras突变的患者较K-ras突变患者可获得更高的疾病控制(P=0.0003)；高表达EREG或AREG者较低表达者具有更长的PFS(EREG, P=0.0002, 中位PFS 103.5天vs 57天；AREG, P<0.0001, 中位PFS 115.5天vs 57天)。表达高水平EGFR配体和K-ras野生型患者从西妥昔单抗治疗中能获得更好的疾病控制。

Khambata-Ford S, Garrett C R, Meropol N J, et al. Expression of epiregulin and amphiregulin and K-ras mutation status predict disease control in metastatic colorectal cancer patients treated with cetuximab [J]. J Clin Oncol, 2007, 25(22): 3230-3237.

临床研究25  II期试验，用于治疗复发的高级别胶质瘤(HGG)，患者为手术、放射治疗和化疗失败，55例患者均对西妥昔单抗耐受性好，3例(5.5%)为PR，16例(29.6%)为SD；中位TTP为1.9个月，大部分患者(50/55)的PFS<6< span="">个月，5例(9.2%)PFS>9个月；中位OS为5.0个月；有效率、生存时间与EGFR扩增均无相关性。西妥昔单抗治疗进展性HGG的耐受性好，但疗效有限。

Neyns B, Sadones J, Joosens E, et al. Stratified phase II trial of cetuximab in patients with recurrent high-grade glioma [J]. Ann Oncol, 2009, 20(9): 1596-1603.

方案2

西妥昔单抗 500mg/m², d1，每2周重复，直到疾病进展或者不能耐受。

临床研究   1期试验，用于mCRC的治疗，62例患者入组，西妥昔单抗每隔一周的最大耐受量(MTD)没有达到，西妥昔单抗单药的有效率为15%，联合FOLFIRI方案的有效率为42%；研究表明西妥昔单抗400-700mg/m²均可安全给药，其中500mg/m²为以后临床研究的最方面可行剂量。

Tabernero J, Ciardiello F, Rivera F, et al. Cetuximab administered once every second week to patients with metastatic colorectal cancer: a two-part pharmacokinetic/pharmacodynamic phase I dose-escalation study [J]. J Clin Oncol, 2010, 21(22): 1537-1545.

方案3

西妥昔单抗提升剂量：先给予西妥昔单抗标准剂量(初始剂量400mg/m²，之后每周250mg/m²)联合伊立替康(180mg/m²，每2周1次，或之前对伊立替康耐药者减量)治疗21天后，将≤1级皮肤反应的患者随机分为西妥昔单抗标准剂量(A组)或提升剂量(升至每周500mg/m²，B组)两组；≥2级皮肤反应的患者继续以标准剂量西妥昔单抗联合伊立替康(C组)治疗。

临床研究  I/II期试验，EVEREST研究，用于治疗对伊立替康难治性mCRC患者，共157例，其中A组45例、B组44例、C组68例；结果显示西妥昔单抗每周500mg/m²的剂量耐受良好；升级剂量组的≥2级皮肤反应显著增加(59%)，而标准剂量组为38%；升级剂量组的ORR(30% vs 16%)、DCR均高于标准剂量组(70% vs 58%)，但OS未增加。

Van Cutsem E, Tejpar S, Vanbeckevoort D, et al. Intrapatient cetuximab dose escalation in metastatic colorectal cancer according  to the grade of early skin reactions: the randomized EVEREST study [J]. J Clin Oncol, 2012, 30(23): 2861-2868.

方案4

西妥昔单抗术前给药：术前第15天(d-15)给予西妥昔单抗400mg/m²，术前第8天(d-8)、术前第1天(d-1)均给予250mg/m²，手术于第0天(d0)开始。

临床研究  探索性研究，用于术前治疗头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)，33例初治的SCCHN患者入组，结果显示术前24h给予西妥昔单抗是安全的，90%患者表现为18FDG-PET部分缓解，而对照组(5例)未出现。△SUVmax与手术标本的肿瘤细胞有显著的相关性(P<0.0001)< span="">；患者。△SUVmax少于-25%(-25%~-50%)，或少于-50%(-50%~-75%)，西妥昔单抗可以显著地降低Ki-67表达(P=0.01、0.003)；西妥昔单抗可以下调pEGFR(P=0.0004)和pERK(P=0.003)(表达)。

Schmitz S, Hamoir M, Reychler H, et al. Tumour response and safety of cetuximab in a window pre-operative study in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck [J]. Ann Oncol, 2013, 24(9): 2261-2266.