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临床肿瘤学重大进展———美国临床肿瘤学会年度报告（恶黑部分）

2015-11-28 10:24 阅读(206) 评论(0) 分类：专业

2013 年临床肿瘤学重大进展———美国临床肿瘤学会年度报告

2.11 黑色素瘤

晚期黑色素瘤是皮肤癌及其死亡的首位原因。今年针对晚期和不可手术的黑色素瘤的靶向治疗和免疫治疗取得了重要进展。

一项重要研究显示，同时阻断BRAF 和MEK通路是针对BRAF 突变黑色素瘤安全有效的治疗措施。几项早期研究证明，在大部分患者中，靶向抑制PD-1 和PD-L1 通路有助于患者自身免疫系统抵抗肿瘤，从而使快速持续增长的肿瘤缩小。一种新的免疫治疗方式采用基因构建病毒在肿瘤内产生抗肿瘤的药物，这种药物在一项Ⅲ期临床研究中显示出持续有效的抗肿瘤疗效。

进展

两种新药被批准用于某些不可手术或转移的黑色素瘤患者：在早期研究中联合用同一种药显示出较好的应用前景

几乎一半黑色素瘤存在BRAF基因突变，从而激活MEK 通路激活。一般情况下，有BRAF 基因突变的患者对标准治疗方案是耐药的，今年5 月，FDA批准了两种新的治疗药物。

BRAF蛋白抑制剂Dabrafenib 已被批准用于治疗不可手术或转移的有BRAF V600E 基因突变的患者。MEK 抑制剂Trametinib 被批准用于治疗晚期或不可手术的BRAF V600E 或V600K 基因突变的患者。这两种药都批准仅作为单药治疗。

此外，今年有研究者报道了一个I/II期研究，评估在BRAF 突变阳性对Dabrafenib 或

Trametinib 耐药的黑色素瘤患者，或者从未使用过BRAF 抑制剂的黑色素瘤患者联合使用Dabrafenib和Trametinib 的疗效。

在这69 名BRAF 抑制剂耐药的患者中，38%的患者使用单药化疗后肿瘤缩小，但是疾病加重。Dabrafenib 与Trametinib 联合使用患者的中位肿瘤缩小率高达15%，中位PFS 是3.6 个月。在这78 名既往未使用过BRAF 抑制剂的患者中，中位肿瘤缩小率高达76%，中位PFS 10.8 个月。这些早期研究发现，与BRAF 获得性耐药的患者相比，两药联合使用作为一线治疗更有效。这些早期研究表明，对于既往未使用BRAF 抑制剂的患者，BRAF 抑制剂联合MEK 抑制剂优于BRAF 抑制剂单药。

用于晚期黑色素瘤的新的靶向PD-1 免疫治疗获得了令人鼓舞的结果

PD-1/PD-L1 信号通路在人体免疫系统抗肿瘤中起着重要作用。阻断PD-1（位于免疫细胞表面）或PD-L1 蛋白（位于某种肿瘤细胞表面）的新的靶向治疗药物目前在多种肿瘤治疗中显示出重要的作用。在黑色素瘤中，有两项早期研究提供了令人鼓舞的结果，该试验结果显示通过阻断PD-1 可以增强免疫系统的抗肿瘤能力。

一项扩大的Ⅰ期临床试验经过长期随访，结果显示研究性药物Nivolumab 用于Ⅳ期黑色素瘤的患者，能使肿瘤持续性缩小。在这项研究中，107名患者使用5 种不同剂量的Nivolumab。尽管大范围地提前使用标准治疗方案，所有患者病情恶化。

总体来看，31%（33/107）的患者出现肿瘤缩小（缩小30%或更多）。所有剂量组都有获益。2 年生存率是44%。所有剂量患者的中位OS 是16.8 个月；随后的Ⅲ期药物剂量选择研究中患者的中位OS 是20.3 个月。

尽管这是一项早期、非随机的研究，这项研究涉及大量患者，并且疗效的维持时间较长预示着潜在的临床活性，其中位OS 超出目前大多数已批准的黑色素瘤药物。

另外一种PD-1 靶向药Lambrolizumab 在晚期黑色素瘤也显示出令人鼓舞的抗肿瘤疗效，包括用Ipilimumab 治疗后疾病进展的患者。这项研究中总共有135 名转移或不可手术的黑色素瘤患者接受不同剂量的Lambrolizumab 治疗。其中有48名患者既往接受过Ipilimumab 治疗。

所有剂量的总体有效率（肿瘤缩小）是38%，最高有效率是58%。在绝大多数患者中疗效是持续的，平均持续时间为11 个月。优先使用Ipilimumab 治疗的有效率并无差异。中位PFS 长于7 个月。毒副作用较轻。早期研究显示，晚期黑色素瘤患者（包括对目前标准免疫治疗药物Ipilimumab耐药的患者）使用Lambolizumab 安全性好，同时显示出较强且持续的抗肿瘤疗效。

I期研究显示Ipilimumab 和Nivolumab 两药联合使用可能优于单药使用

Ipilimumab 和Nivolumab 都是靶向免疫细胞上信号传导者PD-1 和检测点CTLA-1 的抗体药物，从而阻断免疫系统抗黑色素瘤。既往研究显示Ipilimumab 能延长OS，在Ⅰ期研究中显示与Nivolumab 联合使用能获得持续的抗肿瘤疗效。今年一项研究报道显示，在晚期黑色素瘤患者同时使用两种抗体可引起快速持续的肿瘤缩小，最高达50%。

不可手术的Ⅲ期或Ⅳ期、已经接受三种药物治疗的黑色素瘤患者纳入研究。总共53 名患者接受两药同时治疗，33名患者接受两药序贯治疗。两药同时治疗患者的总体肿瘤缩小率为40%，接受两药最高剂量患者的最高肿瘤缩小率为53%。两药序贯治疗组患者的肿瘤缩小率为20%。31%（16/53）的接受两药同时治疗的患者在第12 周时出现肿瘤缩小高达80%。这项研究中的绝大多数患者毒副作用是可控制的，并且未影响治疗活性。

以上这些研究结果为Ipilimumab 和Nivolumab两药联合用于晚期黑色素瘤患者的一线治疗提供了有力依据。一项随机Ⅲ期评估Ipilimumab 和Nivolumab 两药联合对比单药使用的临床研究已经正式启动。

早期研究确认PD-L1 为一种用于难治性黑色素瘤的重要的新靶点

转移的黑色素瘤患者的肿瘤中通常出现PD-1蛋白水平升高。当PD-L1 蛋白结合到免疫细胞上的PD-1 受体时，肿瘤细胞就能逃避免疫系统；靶向PD-L1 或PD-1 的药物都能阻断以上这种交互作用。MPDL3280A 是一种用于晚期黑色素瘤阻断PD-L1 和PD-1 结合的合成抗体，一项Ⅰ期扩大的研究的中期报道结果评价了MPDL3280A 的安全性和活性。

总共45 名转移的黑色素瘤患者接受不同剂量的抗PD-L1 治疗。26%（9/35）患者肿瘤缩小，其中一些患者在治疗开始的一段时间内出现肿瘤缩小。在这项研究中，在肿瘤标本中检测过PD-L1的患者疗效更好。药物耐受性较好，未出现治疗相关性死亡。这些研究结果为进一步评价MPDL3280A 作为单药或联合其他药物治疗提供了有力依据。

不可手术的黑色素瘤患者，肿瘤疫苗治疗可能优于粒细胞-巨噬细胞-集落刺激因子

粒细胞-巨噬细胞-集落刺激因子（GM-SCF）通常是一种用于化疗后刺激白细胞恢复或干细胞移植的生长因子。近几年来，这种药物被研发作为黑色素瘤的一种免疫治疗。一项Ⅲ期研究的中期分析比较了GM-SCF 和T-VEC（一种GM-SCF 疫苗），结果显示在不可手术的黑色素瘤中GM-SCF 疗效更好。

T-VEC 是一种源于Ⅰ型单纯疱疹的免疫疗法。当病毒注射到肿瘤中，这种基因构成的病毒复制并产生GM-CSF。在这项研究中，295 名不可手术的Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤患者接受T-VEC 治疗，141 名患者接受GM-CSF 治疗。接受T-VEC 治疗患者的肿瘤缩小率明显高于接受GM-CSF 治疗患者（26%vs.6%）。16%接受T-VEC 治疗的患者观察到持续有效，而接受GM-CSF 治疗患者仅有2%。中期OS 数据显示T-VEC 组患者略显优势。T-VEC通常耐受性较好，但严重的毒副反应发生在T-VEC 组患者比GM-CSF 组患者多。尽管有总体生存获益的趋势，仍需要成熟的OS 数据进一步确定T-VEC 在晚期黑色素瘤治疗中的作用。

2012 年临床肿瘤学重大进展———美国临床肿瘤学会年度报告

2.12.5 免疫治疗为T 细胞介导肿瘤带来新希望

肿瘤通过抑制肿瘤特异性T 细胞（帮助对抗感染和癌症的白细胞）的活性来逃逸免疫系统的攻击，此过程发生于癌细胞表面和T 细胞表面的受体之间，由被称为配体的特殊蛋白相互作用来完成。PD-1 是T 细胞受体之一，其配体PD-L1 以多种形式表达于癌细胞上。两项Ⅰ期临床试验今年公布了在干扰PD-1 和PD-L1 相互作用的措施方面令人鼓舞的结果。

在第一项研究中，207 例晚期实体肿瘤患者接受抗PD-L1 抗体BMS-936559 处理，其中黑色素瘤（17.3%）、肾癌（11.8%）、肺癌（10.2%）和卵巢癌（5.9%）都观察到了肿瘤体积缩小。16 例对治疗有反应的患者中8 例疗效持续达1 年以上。患者可耐受药物毒副反应，严重不良反应仅发生在9%的患者身上。

第二项研究对抗PD-1 抗体BMS-936558 在296 例晚期实体肿瘤患者中的应用进行活性评估。18%～27%的NSCLC、黑色素瘤或肾癌患者可观察到肿瘤体积缩小。31 例对治疗有反应的患者中20例疗效持续达1 年以上。然而此疗法对结直肠癌或前列腺癌无效。

这些发现指出，PD-1/PD-L1 通路是靶向治疗的重要通路，对特殊类型肿瘤而言尤为如此。往后还将进一步研究确定对治疗最有可能有反应的患者并全面描述对这些新药敏感的肿瘤谱。

2011 年临床肿瘤学重大进展———美国临床肿瘤学会年度报告

1.2.1 BRAF 抑制剂可提高晚期黑色素瘤的生存率

约有一半黑色素瘤患者具有BRAF 基因突变。Ⅲ期试验表明，与标准化疗相比，目标靶点为该基因突变的药物Vemurafenib（Zelboraf）改善了晚期黑色素瘤患者的总生存率。Zelboraf 已于2011 年8月获美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）批准作为具有该基因突变的黑色素瘤患者的标准治疗。

1.2.2 一线应用Ipilimumab 加化疗提高转移性黑色素瘤的生存率

与单纯化疗相比，激活免疫系统T 细胞的Ipilimumab（Yervoy）与标准化疗药物达卡巴嗪联合应用，将未治疗的转移性黑色素瘤患者总生存期延长了2 个月。这是首个有显示化疗和免疫联合治疗晚期黑色素瘤患者可延长生存期的Ⅲ 期试验。

2.8 黑色素瘤

晚期黑色素瘤是最致命的癌症之一。过去的30 年里，黑色素瘤发病率的上升速度超过了所有其他类型的肿瘤。近几年，科学家已证实了许多在黑色素瘤细胞中出现的重要的基因突变，并针对它们发展了许多新疗法。同时，调动免疫系统对抗疾病的免疫疗法也有一定进展。

今年，第一项以分子靶向治疗提高晚期黑色素瘤患者生存状况的研究数据已公布，使该药物很快得到批准上市。另一项研究显示免疫治疗有持续的确切效果，这指明了免疫治疗和其他有效药物联合治疗的研究新方向。最后，一项早期研究显示，在晚期黑色素瘤中联合口服靶向药物的临床治疗应用前景广阔。

主要进展

BRAF 抑制剂可改善晚期黑色素瘤患者的生存状况，使该药获FDA 批准

今年的一项试验显示，与使用达卡巴嗪的标准治疗方案相比，针对黑色素瘤细胞中一个常见突变的靶向药物Vemurafenib 提高了患者的总生存率。它可能成为带有V600E BRAF 基因突变的

黑色素瘤患者的新的标准治疗方法。大约一半患者带有该突变基因，这使Vemurafenib 将在黑色素瘤的治疗中扮演重要角色。

在一项对比Vemurafenib 和达卡巴嗪对黑色素瘤治疗效果的Ⅲ期临床试验中，共纳入675 名有V600E BRAF 基因突变、无法手术且未经治疗的ⅢC期或Ⅳ期转移性黑色素瘤患者。结果显示，试验组有48%的肿瘤肿块缩小而对照组仅为5%；与对照组比较，Vemurafenib 可降低74%的病情进展风险；试验组6 个月的总生存率为84%，而对照组为64%。

基于上述结果，FDA 批准Vemurafenib 上市，但它仅适用于带有V600E 基因突变的晚期黑色素瘤患者。

接受Vemurafenib 治疗的患者几乎没有出现毒性反应，但大概20％的患者并发了低度恶性的可治愈的皮肤鳞状细胞癌。研究人员下一步计划进行Vemurafenib 和单克隆抗体Ipilimumab（Yervoy）联合治疗的效果测试。

一线应用Ipilimumab 加化疗提高转移性黑色素瘤的生存率

多年来，研究人员尝试运用自体免疫系统来对抗黑色素瘤，但进展甚微。2010 年，首次有Ⅲ期临床试验的结果表明，只使用Ipilimumab 的免疫治疗可提高晚期黑色素瘤患者的生存率。这项研究使Ipilimumab 在2011 年3 月获得FDA 批准上市。

Ipilimumab 属于一类可以促进免疫系统中的T细胞识别、破坏黑色素瘤细胞的新的单克隆抗体。与单独使用达卡巴嗪治疗转移性黑色素瘤患者相比，Ipilimumab 和达卡巴嗪联用可提高患者的总生存率。

该研究共有502 名转移性黑色素瘤患者参与，受试者被随机分配为两组，250 名受试者接受Ipilimumab 和达卡巴嗪联合治疗，252 名受试者接受安慰剂和达卡巴嗪治疗。结果表明，联合治疗组的1 年和3 年总生存率分别为47%和21%，而对照组则分别为36%和12%；联合治疗组患者的中位生存时间为11 个月，而对照组患者的为9 个月。

值得关注的进展

口服靶向药物的联合治疗初步显示对晚期黑色素瘤患者的抗肿瘤活性Ⅰ期临床试验作为临床药物评价的第一步，主要侧重于药物的安全性和毒性检测而很少发现治疗效果的明确迹象。但今年的一项Ⅰ期临床试验发现，两个口服的靶向药物——MEK 蛋白抑制剂GSK1120212 和BRAF 蛋白抑制剂GSK2118436联合治疗晚期黑色素瘤表现出协同抗癌作用。

这项I/II期的临床试验纳入43 例晚期黑色素瘤患者。在16 例可评价病例中，13 例为肿瘤部分缩小，3 例没有肿瘤生长，有效率为81%。这项试验提示，同时以BRAF 蛋白（例如Vemurafenib）和同一转导通路的另一蛋白（MEK）为靶点的药物可能会进一步改善患者的预后。

2010 年临床肿瘤学重大进展———美国临床肿瘤学会年度报告

1.2.4 Ipilimumab 抗体延长晚期黑色素瘤患者的生存期

据我们所知，这是第一个在晚期黑色素瘤显示生存优势的Ⅲ期随机试验，研究发现使用Ipilimumab（一种人类单克隆抗体，能保持免疫系统T细胞活化，包括以黑色素瘤细胞为靶点的细胞活化）能使患者的中位生存期延长34%。研究还发现接受此药治疗的患者接近30%在6 个月后黑色素瘤没有进展，而对照组只有11%。

3.9 黑色素瘤

黑色素瘤是一种最致命的皮肤肿瘤，其发病率的增长速度在过去三十年中比其他任何类型的癌症都要快，成为公共卫生中的关注焦点。过去一年里，多项研究提高了我们对黑色素瘤的认识与治疗水平，这些研究多专注于激活免疫系统来对抗疾病。在一项研究中，研究人员发现了一种免疫疗法来延长此种难治性疾病的生存期，这一发现可能对晚期黑色素瘤有重要意义。另一项同样专注于晚期黑色素瘤的研究显示，新的靶向治疗有希望。第三项试验确认日光浴床的使用与黑色素瘤有密切的联系。最后，一项Meta 分析从多项辅助治疗试验中分析结果，表明加入免疫增强剂α干扰素可以提高高风险患者的生存率。

主要进展

单克隆抗体Ipilimumab 提高晚期黑色素瘤患者的生存率据我们所知，这是首个显示能改善晚期黑色素瘤患者生存率的Ⅲ期临床试验，研究者发现免疫疗法很有希望。与大多数以癌细胞为靶点的传统肿瘤疗法不同，Ipilimumab 是一类新药物——最早发现的检查点（checkpoint）抑制剂。Ipilimumab是一种纯人类单克隆免疫球蛋白G1 抗体，其作用在于维持激活的肿瘤特异性免疫T 细胞，从而能发现和破坏黑色素瘤细胞。

在一项Ⅲ期研究中，研究人员在676 例早期治疗后进展的Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤的患者中对比使用Ipilimumab 疫苗或Ipilimumab 联合糖蛋白100（glycoprotein 100，gp100）疫苗（一种诱导肿瘤特异性T 细胞的试验性治疗用的疫苗）或单用gp100疫苗。研究发现使用了Ipilimumab 的两组患者比单独使用gp100 的患者的生存期要长34%（中位生存期10 个月对6.5 个月）。在2 年内，24%使用Ipilimumab 治疗的患者和22%联合使用的患者生存，而单用疫苗仅有14%的患者生存。

在6 个月内，将近30%使用Ipilimumab 治疗的黑色素瘤患者没有进展，而单独使用疫苗的患者中仅有11%没有进展。大约有2/3 使用了Ipilimumab的患者发生如皮疹、腹泻或内分泌紊乱等与免疫相关的不良事件。尽管在某些患者中比较严重，大部分并发症可以用激素控制。

靶向治疗对基因突变的晚期黑色素瘤大有希望

近期的研究表明，大部分伴有特异BRAF 基因变异（V600E 突变体BRAF）的晚期黑色素瘤患者对新型的BRAF 抑制剂PLX4032 有效。靶向治疗可能在治疗黑色素瘤中大有希望。

近50％黑色素瘤的癌细胞有BRAF 基因突变。在Ⅰ期试验中，研究者首先在55 名肿瘤病人（大部分为黑色素瘤）中进行试验，根据毒性确定PLX4032 的最佳剂量。确定最佳剂量后，接着对32例携带有V600E BRAF 基因突变的转移性黑色素瘤患者进行扩展的队列研究。

在扩展的队列研究中，24 例患者（81%）对PLX4032 有效，包括骨和肝转移瘤完全或部分消失。肿瘤相关症状在1 周之内改善，中位有效维持时间超过7 个月。对于那些没有携带BRAF 变异的患者，肿瘤没有缩小。这些发现为V600E 突变作为一个重要的治疗黑色素瘤的靶点提供了临床证据。

值得关注的进展

室内日光浴增加患黑色素瘤的风险一项研究证实了室内日光浴与患黑色素瘤风险之间的联系。通过对比1 000 多例患有黑色素瘤的患者以及1 000 多例与之相匹配的对照，发现使用日光浴床者与不使用日光浴床者相比，患黑色素瘤的风险升高74％。这项基于人群的病例对照研究克服了早期报告的某些局限，为最近由国际肿瘤研究所宣布的晒黑设备可导致人类癌症发生的声明提供了强有力的证据支持。

这项研究也发现频繁的室内日光浴增加患黑色素瘤的风险。使用日光浴床10 年或以上的个人罹患黑色素瘤的风险是不使用日光浴床者的2 倍以上。研究者将年龄、性别、收入、家族史、受教育程度、皮肤和瞳孔颜色、雀斑、痣、防晒剂使用情况和暴露在太阳下的时间等变量纳入计算后，上述风险没有改变。不论使用何种日光浴床，患黑色素瘤的风险都一样。

Meta 分析表明术后α干扰素提高黑色素瘤患者的总生存率

免疫增强剂α干扰素的好处经常受到质疑，因其显著的不良反应及缺乏足够的证据表明是否对黑色素瘤切除后高危患者的生存率有提高。先前的研究表明手术切除后高危黑色素瘤加入α干扰素能提高患者的无病生存期，但它对总生存期的影响未知。如今，荟萃从1990－2008 年期间随机对照临床试验的Meta 分析表明α干扰素能提高总生存期，支持其用于辅助治疗。

这项分析包含14 项临床试验涉及8 122 例患高危险度黑色素瘤患者，表明在生存期和疗效上有所改善。在α干扰素的临床试验中有14 项中有4 项提高了总生存期，在17 项研究中，10 项提高了无病生存期。

2009 年临床肿瘤学重大进展———美国临床肿瘤学会年度报告

治疗性疫苗改善应答率及延缓黑色素瘤生长新的治疗性疫苗促进机体免疫系统对抗黑色素瘤，有望延缓黑色素瘤进展。来自一项多中心的

Ⅲ期临床试验的最初结果发现，白细胞介素2的标准治疗加上gp100:209-217(210M)九肽疫苗其应答率超过单纯白细胞介素2治疗两倍。疫苗组疾病无进展生存期和总生存期同样较白细胞介素2组长，疾病无进展生存时间两组分别为2.9个月和1.6个月，总生存期两组分别为17.6个月和12.8个月。黑色素瘤细胞而非正常细胞表面递呈的gp100蛋白中的一段多肽用来制备疫苗。疫苗刺激机体产生特异性的T细胞，T细胞寻找和攻击表面带有gp100蛋白抗原的黑色素瘤细胞。目前研究人员一直在不断地评价疫苗的长期效应及其在不同的肿瘤亚型中的效应。

新药PLX4032对BRAF突变患者最有效一项Ⅰ期研究结果显示以BRAF激酶为靶点的一种新型口服药物可以有效地使BRAF基因突变黑色素瘤患者的肿瘤缩小。

研究报道了7例BRAF基因区V600E突变黑色素瘤患者服用试验药品PLX4032后，其中5例出现肿瘤缩小（服药14个月肿瘤缩小达83%），而没有此突变的患者不能从此药获益。

黑色素瘤最常见的突变为BRAF基因突变，大约60%的黑色素瘤发生BRAF基因突变。然而，另一种BRAF 靶向药物索拉非尼(Nexavar)，在BRAF突变的黑色素瘤患者的临床试验中并没有显示出延缓肿瘤生长的作用。PLX4032研究第一次显示BRAF靶向药物对黑色素瘤患者临床获益。

2008 年临床肿瘤学重大进展———美国临床肿瘤学会年度报告

2.11 皮肤肿瘤

基底细胞和鳞状细胞癌仍是美国最常见的皮肤肿瘤, 通常可治愈, 完善防晒措施可预防此类疾病。黑色素瘤仍是致死性很强的皮肤肿瘤, 早期发现尚可控制, 一旦扩散则通常致命。

去年的研究发现了延缓晚期黑色素瘤进展和减少复发的新方法。另有新研究探讨皮肤镜在皮肤病损分析方面的应用。

主要进展

聚乙二醇修饰后干扰素可降低黑色素瘤复发风险一项EORTC ( EuroPean Organization f or Research and Treatment of Caneer ) 主持的II期随机对照临床试验显示, 应用聚乙二醇修饰干扰素因子对比未用组, 手术切除后III期黑色素瘤的复发率降低了18 %。试验组的4 年无复发生存率是45.6% , 对照组仅38.9 %。两组间总生存期无差异。药物最常见副作用有疲劳、肝毒性和抑郁。

干扰素用于降低黑色素瘤复发风险和延缓转移已有数年历史, 但并非治愈性手段。聚乙二醇修饰干扰素是一种可在体内停留更长时间的干扰素, 将注射用药次数从每周3 次降为2 次。这项研究结果提示聚乙二醇修饰后干扰素可用于治疗手术后III期黑色素瘤。

值得关注的进展

索拉菲尼可延长进展期黑色素瘤的无病生存期

一项II期随机临床试验显示, 索拉菲尼联用达卡巴嗦(进展期黑色素瘤标准用药) 组黑色素瘤的无病生存期较单用达卡巴嗦组延长了34%。索拉菲尼联用达卡巴嗦组中位生存期为21.1周,安慰剂联用达卡巴嗦组为11.7 周。如果在II期临床试验中得到证实, 索拉菲尼就可能成为黑色素瘤的治疗用药。该药靶向作用于Raf激酶信号通路, 该通路活化于多数进展期黑色素瘤。