首先界定：

 对于EGFR，下一代TKI是指三代药物osimertinib，已获批用于EGFR突变NSCLC的一线治疗；

 对于ALK，下一代TKI是指除去crizotinib的二代药物ceritinib，alectinib，brigatinib和三代药物lorlatinib，其中ceritinib和alectinib已获批用于ALK突变的NSCLC的一线治疗。

不同药物用做一线治疗药物的最优排序策略

对于EGFR，如下图：

对于ALK，如下图：

临床实验中不同药物作为一线治疗的PFS概览

对于EGFR，如下图：

一线接受一代药物治疗进展后：

a.有T790M突变，PFS为21.3m (Icotinib 11.2m+Osimertinib 10.1m)，

b.没有T790M突变，PFS为16.6m (Icotinib 11.2m+化疗5.4m)；

一线接受二代药物治疗进展后:

a.有T790M突变，PFS为24.8m (Dacomitinib 14.7m+Osimertinib 10.1m),

b.没有T790M突变，PFS最长为20.1m (Icotinib 11.2m+化疗5.4m)；

一线接受三代药物Osimertinib的PFS为18.9m，后续进展后再接受化疗。

因此，如果患者耐药不是由T790M引起，一线使用Osimertinib要优于一代TKI药物。目前的研究显示二代药物Dacomitinib与Osimertinib的PFS只有几个月的差别，也许一线使用Dacomitinib耐药后有T790M突变再接受Osimertinib能达到最大获益，希望Dacomitinib早日在中国获批。

对于ALK，如下图：

从上图可以看出，一线使用Crizotinib并无优势，而一线使用Alectinib相比Crizotinib不仅提升了3倍的PFS（34.8VS10.9），并且对于CNS有更好的控制，更低的毒性。

序贯治疗和下一代TKI先行各自的优势

序贯治疗：

1，用于支持患者长期生存的成熟的随访数据

2，耐药后有多种后续治疗选择

下一代TKI作为一线治疗方案：

1，临床前研究数据显示，对小鼠有较长的疾病控制时间

2，在大部分情况下有较低的毒性

3，可增强中枢神经系统的治疗活性

4，很长的PFS

5，某种程度上减少了后续分子诊断的需要

总之，一线治疗怎样选择需要综合考虑，也需要更多的预后数据支持。在经济方面，希望能加快下一代药物进入医保的速度，减轻患者负担。

参考文献：Gonzalo Recondo，et al., Making the first move in EGFR-driven or ALK-driven NSCLC: first-generation or next-generation TKI? Nature Reviews Clinical Oncology ,14 August 2018.