说道MET这个基因大家一定不会陌生，我们经常在一些基因检测报告里看到这个基因突变。而且关于MET的分子检测也有多种形式，比如使用二代基因检测，免疫组化或者原位免疫荧光杂交，当然判断是否为MET基因扩增，每一种检测方法都有相应的标准。

MET基因的突变形式

MET基因的突变与肿瘤的发生或发展存在因果关系，这些突变位点包括V1110I，H1112Y/R，F1218I，D1246H/ V，Y1248H，S1254R和M1268T，在散发性的乳头状肾细胞癌中，MET的突变频率达到15%。在儿童肝细胞癌和晚期头颈部癌症中也证实了MET的突变。

除去MET的激酶结构域中的突变导致的激活外，最近MET基因外显子14中发现了一种跳跃式突变，已经在肺癌中发现了这种突变，突变的形式可以说是多种多样，包含点突变，缺失突变、插入突变等等，这些突变都会影响到14号外显子的剪切。

MET基因的14号外显子跳跃式突变在肺腺癌的突变频率是2.6-3.2%，在肺肉瘤样癌中的频率在2.6-31.8%。另外其他癌症类型如胃癌（7.1%），结直肠癌（0-9.3%），脑胶质瘤（0.4%）都发现了MET基因的14号外显子跳跃式突变。

迄今为止，有报道使用卡博替尼（XL184）治疗16例存在MET基因14外显子剪切突变的肺癌，显示出了疗效。

MET基因突变怎么检测

如果一份基因检测报告显示MET基因扩增1.5倍，推荐使用克唑替尼、卡博替尼或INC280，这个是否合理呢？

究竟检测出什么样的结果才能判断为MET基因是激活突变呢？这里还真是需要说一下。如果是MET基因的14号外显子跳跃式突变，这个通过二代测序检测序列信息，就像是白纸黑字一样是很明确的，有就是有，没有就是没有。

但是如何才能说MET基因是扩增的呢？有没有可能是测序的系统误差？

所以一般认为MET基因至少需要扩增3倍，如果是1.5倍不能算是MET的扩增。当然如果非要确定那就去做原位免疫荧光杂交（FISH），FISH通过MET基因和7号染色体的荧光探针比值来判断MET基因是否是扩增的，这个检测算是金标准了。

如果二代基因检测MET扩增1.5倍，通过FISH能证明MET是扩增，那么也确实扩增了，可以使用相应的靶向药物来进行治疗。非小细胞肺癌中高水平的MET扩增是很罕见的，MET/CEP7大于5的概率仅为0.34%。

一般而言，MET基因如果发生了扩增，那么通过免疫组化（IHC）检测MET蛋白应该是高水平的，这个对应关系很好理解。当然也不是完全绝对的，比如在未分化多形性肉瘤中观察到MET基因的扩增，但是MET蛋白不一定是高表达的。而且有意思的是基于MET蛋白过表达筛选患者使用MET抑制剂似乎是没有效果的，后面有详细阐述。

MET的靶向药物

MET基因扩增往往预示着不良的预后，在胃癌中如果MET基因是扩增的，则肿瘤会表现出较差的总生存期。在乳腺癌中，接受化疗的患者如果MET基因是扩增的（占比8%），则往往与远端转移和复发风险有关。在脑胶质瘤中，MET基因扩增与胶质瘤的侵袭性有关。

如果是高水平的MET基因扩增，则往往预示着MET可能是驱动肿瘤发生和发展的基因突变，高水平的MET扩增与使用克唑替尼的治疗效果是有关联的。有2例胃食管癌患者显示是MET基因扩增，同样观察到对克唑替尼治疗敏感。

最近法国的一项研究表明，25名MET基因扩增阳性的非小细胞肺癌（大于6个MET拷贝，且不管MET/CEN7的比值如何），这些患者入组接受克唑替尼治疗，8周以后可以评估的病人有18人，其中7个患者部分缓解（肿瘤病灶缩小30%以上），6个患者病情稳定，另外5名患者病情进展。

MET基因与靶向药物耐药

在肺癌或结直肠癌中，MET基因扩增被认为是EGFR基因突变阳性病人对靶向药物耐药的原因。5%-20%的非小细胞肺癌患者中出现了这种耐药机制。如果同时使用EGFR靶向药物和MET靶向药物可以克服这种耐药性。

MET基因也可以与多种基因发生融合，基于二代基因检测技术的出现，我们可以测到多种突变形式。据报道一个对化疗耐药的肺癌患者，检测出HLA-DRB1-MET融合基因，这种融合蛋白经分析推荐了克唑替尼，显示出非常好的治疗效果，持续达8个月。

对MET靶向药物的耐药

MET基因如是14外显子跳跃式突变，或者确定是MET高拷贝数扩增，则可以使用对应的MET靶向药物。但目前已经发现有二次突变导致的耐药。

第一个耐药的原因是MET蛋白本身的突变，如D1246或Y1248的突变，这些突变位点位于MET的激酶结构域，导致了MET蛋白的持续激活。

这些突变首先在细胞模型中被发现，后来在存在14号外显子跳跃突变或MET扩增突变的肺癌中被发现，这些肺癌患者使用克唑替尼或INC280治疗产生了耐药，检测后发现存在D1246或Y1248突变。

这两个突变对I型络氨酸激酶抑制剂如克唑替尼、INC280是产生抗性的，但是II型MET抑制剂卡博替尼（XL184）对存在这些耐药突变位点的MET仍然有效，为耐药的患者提供了思路。这可能也说明，MET扩增如果最开始就使用II型抑制剂卡博替尼可能不是个好主意。

另外一种MET靶向药物耐药原因是激活EGFR，而且在临床中，一名患者已经发现确实是这么回事，这种对靶向药物的抗性通过MET-到-EGFR实现逃逸。如存在MET基因14外显子跳跃式突变的患者最开始对克唑替尼敏感，后面出现了EGFR基因的L861A突变。

当然我们也知道，EGFR靶向药物耐药的原因有一个是MET基因扩增，现在看来癌细胞在耐药方面其实很多时候跳来跳去，只是不要赶得太急，变成分型转化就好了，真要是转化为小细胞肺癌那就麻烦了。

细胞模型还发现了KRAS基因突变、BRAF基因突变，PIK3CA突变等等，但是这些突变尚未在临床中被验证。

MET蛋白过表达的问题

MET蛋白过量表达通过免疫组化就可以诊断，而且似乎在很多癌症中MET都过表达。非小细胞肺癌中50%的肿瘤过量表达MET，但是大多数情况下MET过度表达似乎并不等于MET基因是激活状态。主要有以下几个原因：

过表达MET的许多细胞系不不显示MET是激活状态，也不对MET的抑制剂敏感。

许多MET过表达的肿瘤不显示MET的磷酸化。

几种通过评估MET抑制剂的临床试验，如果单独基于MET表达选择患者时已经显示没有效果。

尽管如此，MET过表达仍然被认为在肿瘤的进展中发挥重要作用，许多类型的癌症中，MET过度表达与预后不良有关。有研究报道脑转移病灶或远端淋巴结中发现有较多MET高表达。

MET基因的这种复杂性，即在肿瘤进展的特定的空间和时间的参与性，让科学家提出了“癌基因权宜之计”，这个是说癌基因只在特定的时间和空间才被激活，其它时候则保持潜伏。这个概念比较烧脑，不再过多阐述，如您感兴趣可以加入“癌度MET基因微信群”参与探讨。

未来的挑战

迄今为止，已经描述了MET受体激活的四种形式，分别是MET基因突变、HGF自分泌环、MET基因扩增和MET基因融合。

这四种突变形式的频率都很低，但在很多种类型的癌症中被发现，因此影响的人群也不是少数。这四种突变都导致MET受体的组成性激活，也就是激酶结构域，但他们不一定都激活相同的下游信号通路。

需要注意的有少部分患者发现同时存在两种MET的突变形式，比如既有MET扩增还有MET的14外显子跳跃式突变。

对于MET的14外显子检测测验通过二代基因测序，但是对于MET基因扩增的检测是很有挑战性的，尤其是扩增多少倍才算是扩增，这是一个问题，原则上二代基因检测的结果在患者参加临床试验时需要进行FISH验证。很多MET的2期或3期临床试验失败了，原因可能就是不能准确识别出哪些是真正的MET激活突变。

另外一个问题是MET抑制剂的耐药问题，当然有些耐药原因是可以有药物的，如MET靶向耐药的一个原因是EGFR激活了。

在一项动物学试验中发现，同时使用MET靶向药物和EGFR靶向药物，显示出对肿瘤更好的抑制效果，即使EGFR并未过量表达的情况下仍然是如此的。

转自：https://api.hsgene.cn/common/info_share/share.html?isShow=1&infoId=84e16beb0ac340a4834c852f70240a32&from=timeline