图1: Lee et al（2017）［1］对一名肺腺癌病人在治疗期间转化为小细胞肿瘤的影像，病理，基因及肿瘤负荷的记录。该病人在初诊为肺腺癌四期带19缺失突变，治疗手段为吉西他滨＋卡铂两月，吉非替尼10月，培美曲塞3月，紫杉醇＋卡铂7月，此时主病灶病理仍为腺癌，19缺失＋扩增＋T790突变；之后三代药奥希替尼，14个月后主病灶及胸水均检出小细胞癌，仍带19缺失突变，依托泊苷＋卡铂两月后病灶得到控制。

RB1和TP53的同时失活在肺腺癌发生的概率为5%，与靶向药治疗后转小细胞的概率类似。研究人员进而对210份肺癌组织的Rb和p53失效情况进行对比，在17名发生转化和58名没有转化的病人中，在初始腺癌状态下这两个基因同时失活的人数分别为14和2。除了这两个基因失活外，转小细胞和未转小细胞对比组没有明显区别。统计数据指出RB和TP53同时失活的肺腺癌病人有42.8倍更高的可能性在治疗期间发生形态转化为小细胞 [1]。

然而，如果腺癌与小细胞癌一开始就存在，进展快速的小细胞为什么会在很长一段时间不出现快速复制？研究人员认为，RB突变本身不会直接导致转化；小细胞的快速发展需要在一种酶（Apolipoprotein B mRNA Editing Enzyme，catalytic polypeptide-like, APOBEC）的催化下完成。在肿瘤中，占优势的癌细胞(例如EGFR突变的腺癌细胞)被针对性的药物压制，而之前存在的缓慢增值的亚群（例如小细胞）就会主导临床的形态改变从而产生耐药性。

图2: Sequist et al (2011) ［2］对于肺腺癌病人靶向药耐药后检出小细胞癌，针对小细胞治疗后，靶向药重新复敏的病程描述。

作为发现靶向药治疗后转小细胞耐药机制的鼻祖工作之一，Sequist et al （2011）［2］认为耐药来自于靶向药对于肿瘤细胞亚组选择性的压力。这样的压力被清除后，这些敏感的癌细胞有可能迅速发展而重新主导病灶。换言之，这种基因层面的抗药机制也许是可逆的。

Sequist et al （2011）给出了一个有趣的例子。如图2所示，一位带有EGFR 21号外显子L858R突变的肺腺癌病人一线特罗凯使用了12月，期间效果良好，胸水和肺部肿瘤消失。一年后，肺部最大的病灶进展，病理发现转化为小细胞癌，带有初始EGFR突变及获得性PIK3CA突变。治疗手段改为放疗及依托泊苷化疗。6个月无治疗后出现胸水，两侧肺部出现肿瘤。此时病情对二线特罗凯再次响应（转化为小细胞肺癌经治疗后靶向药复敏）。