2015年世界卫生组织（WHO）刚发布的肺、胸膜、胸腺和心脏肿瘤的分类相对2004年WHO分类作了较大变动。

该版本的明显变化包括：

1）免疫组化技术贯穿于整个分类；

2）基因学研究成为新的重点，特别是利用一体化分子检测帮助晚期肿瘤患者制定个体化治疗方案；

3)对小活检和细胞学分类与2011年肺癌研究协会/美国胸科学会/欧洲呼吸学会提出的分类大同小异；

4）腺癌的分类与在2011年肺癌研究协会/美国胸科学会/欧洲呼吸学会提出的分类大相径庭；

5）将大细胞癌的诊断限定于手术切除缺乏明确形态学或免疫组化分化的肿瘤，将原大细胞癌亚型重新分为其他类型；

6）重新将鳞状细胞癌分为角化型、非角化型以及基底细胞样三个亚型，非角化型肿瘤需要免疫组化证实存在鳞状分化；

7）将神经内分泌瘤归为一类；

8）增加NUT肿瘤；

9）将术语“硬化性血管瘤”改为“硬化性肺泡细胞瘤”；

10）将“错构瘤”更名为“肺错构瘤”；

11）新增 PEComatous 肿瘤，包括(a) 淋巴管平滑肌瘤病（LAM）, (b) PEComa, 良性(伴有透明细胞) 和 (c) PEComa, 恶性

12）介绍了EWSR1–CREB1异位型肺粘液样肉瘤；

13）增加EWSR1基因重排的肌上皮瘤及肌上皮癌；

14）承认WWTR1–CAMTA1融合对于诊断上皮样血管内皮瘤的有效性；

15）在淋巴组织肿瘤中增加了Erdheim–Chester疾病；

16）异位起源肿瘤包含生殖细胞肿瘤以及肺内胸腺瘤、黑色素瘤和脑膜瘤。

背景

2015年世界卫生组织（WHO）发布了肺、胸膜、胸腺和心脏肿瘤的分类（表1），此次WHO最新发布的分类沿袭了1967年和1981年对肿瘤的分类，1999年对肺和胸膜肿瘤的分类以及2004年对肺、胸膜、胸腺和心脏的分类。

过去十年，由于肺癌基因的研究和肺癌的治疗都取得了卓越的进展，使其与2004年WHO发布的分类发生显著的改变，这些改变会在本文中一一列出。相比2004年的分类，2015年WHO的分类对常见肺癌有多个重大的改变，但这些改变主要沿用了2011年国际肺癌研究联合会(IASLC)，美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸协会(ERS)对肺腺癌的分类，只是稍加变动。

大部分的分类工作是由IASLC的病理学委员会完成。IASLC在过去几十年里支持委员会的年度会议，且2014年在纽约举行的国际多学科会议也是由其赞助。这包括在2008年至2010年期间的产生IASLC/ATS/ERS肺腺癌分类的会议，会议产生的重要改变是根据一篇综述类文章的系统回顾以及国际多学科小组投票决议产生。

另外，对2004版做出的所有重大修改都要由WHO赞助的共识会议在2014年法国里昂举行的国际癌症研究机构讨论，投票表决后才能通过。

2015年WHO肺部肿瘤分类

免疫组化应用范围扩大

之前的WHO肺癌诊断分类是基于光学显微镜，光学显微镜常规应用伊－红染色，有时也使用黏蛋白染色。在1999年WHO分类中首次介绍了免疫组化，甚至到2004年，免疫组化应用范围也只是限定于大细胞神经内分泌癌、肉瘤样癌的诊断，以及癌与恶性间皮瘤的鉴别诊断。

然而，在2015年的WHO分类中，免疫组化不仅推荐在小标本的组织学活检/细胞学应用，如果可能，对于切除的标本也推荐使用，例如腺癌、非角化型鳞状细胞癌，大细胞癌，神经内分泌瘤和肉瘤样癌。

随着治疗非小细胞肺癌（NSCLC）药物的发展（例如贝伐单抗、培美曲塞治疗非鳞肺癌），这就要求组织病理学的分型更精确。故当应用免疫组化诊断疾病时，必须小心以确保染色质量，还需有质量保证程序。此外，还要谨慎使用不同的克隆抗体和不同程度稀释倍数。

组织学与遗传学对晚期肺癌患者个体化治疗的价值

过去几十年，肺癌诊断和治疗中最伟大的进步之一是引入了“个体化用药”这个概念。所谓“个体化用药”，就是根据患者肿瘤的组织学与基因学特征决定用药。这样病理学家进一步将NSCLC分成特殊病理亚型（如腺癌，鳞癌）显得尤其重要，因为这关系到是否能做某些类型的分子检测还有用药方案的选择。

10年前，NSCLC的不同亚型治疗方案无明显差异，所以在组织样本中很少区分腺癌和鳞癌。这种状况在证实某些药物只针对特殊病理类型的患者后发生了巨大改变。表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂和间变性淋巴细胞激酶（ALK）抑制剂能靶向治疗晚期EGFR突变和ALK重排的肺癌患者，该发现不仅导致治疗策略的革命性改变也改变了病理学家的临床实践。

目前发现，EGFR突变和ALK、ROS1重排主要存在于腺癌中；培美曲塞在晚期腺癌患者中有效，而非鳞癌；鳞癌是贝伐单抗禁忌症；Nivolumab（一种程序性死亡受体［PDL］抗体）最近被美国FDA证实在晚期鳞癌中有效，这些再次强调病理学家区分腺癌和鳞癌的重要性。因为基于检测影响治疗方案的选择，所以多个主要的临床和病理学会推荐腺癌做EGFR突变和ALK重排的分子检测，含有腺癌成分的肿瘤也需要行基因检测。

肺癌小活检和细胞学标本诊断

2015年WHO分类中提及根据小活检和细胞学标本诊断肺癌的新标准。该指南非常重要，因为2/3患者发现时已经是晚期，他们的诊断依赖于小的组织学活检以及细胞学样本。而且，期待将来小活检以及细胞学样本可用于肺癌的诊断，这样不仅晚期患者，早期患者也能基于小样本而得到诊断。

此外，这些小样本不仅需要进行精确的病理学分型，而且还要小心管理来进行分子学检测。这是WHO分类中首次对小活检（支气管镜和细针）和细胞学（表2和3）在进行肺癌诊断时提供标准化诊断标准和术语。

在1967，1967, 1981, 1999和2004的WHO分类中，对肺癌的分类是基于切除的标本。在2004年的WHO分类中包含细胞学，但是小活检诊断肺癌的实际问题并没有得到解决。此外，因为临床上不需要对NSCLC进行进一步分类，NSLCL的诊断缺乏其他参数，避免了与随后切除的标本产生不同的诊断。

在小学活检中，被诊断为“非特异性的”（NOS）NSCLC案例高达30%-50%，而且最近流行病学监测数据和最终登记结果显示NOS诊断的发生频率随着时间推移而增加。直到现在，对于小活检或细胞学检查诊断肺癌还没有建立一个标准化的准则或术语。

可喜的是，近十年来，该情况因需要准确的病理学诊断和分子检测以选用特定的药物治疗而发生改变。由于这个原因，建议尽量减少使用NSCLC－NOS这样的术语，应根据它们特殊的组织学亚型对肿瘤进行分类。

肺癌小活检和细胞学分类的细节在其他地方有更详细的说明。肿瘤组织学上形态清晰，例如腺癌（腺泡状、乳头状、胚层的和微乳头）或鳞状细胞癌（明显的角化珠和完整的典型桥梁）可不用免疫组化而直接根据形态学诊断为腺癌或鳞癌，除非需要像甲状腺因子（TTF-1）去区别原发和转移腺癌这种情况时需要加做免疫组化（表2）。

然而，分化较差的肿瘤在常规显微镜下并未显示明显的异同，所以推荐有目的免疫组化检查用于更精确地诊断疾病，同时最好尽可能保证有足够的组织去做分子检测。大部分肿瘤可以用一种肿瘤标志物就能诊断病理类型，例如TTF-1 或黏蛋白诊断腺癌，p40 或 p63诊断鳞癌。

非小细胞癌（NSCC，不包括肺）没有清晰的腺癌或鳞癌形态学结构或免疫组化标志物阳性的我们认为是NSCL而不是NOS。在这种背景下，推荐病理学家使用术语NSCC而不是NSCLC，因为在小活检或细胞学中缺乏肺标志物的表达，不能排除肿瘤为转移瘤的可能性，而且诊断为原发肺癌必须建立在临床上已排除其他原发灶。

如果肿瘤形态学染色表达TTF-1，它就被归类为NSCC，支持为腺癌，如果它的染色只表达P40，它就定义为NSCC，支持其为鳞癌（表2）。这样，免疫组化可以增加诊断的精准性，NSCC－NOS这样的诊断会减少90%。如果遇到了符合NSCC－NOS诊断条件的，可以考虑免疫组化来确诊原发（例如角蛋白对于S100或者CD45）或者转移（雌激素受体、前列腺特异抗原、配对盒8）。其他用于主要分类肿瘤小活检的专业术语在表3中总结。

并不是所有的实验室都能做免疫组化或者甚至是黏蛋白染色，这一事实使得NSCC NOS的诊断依然常见。然而，目前的分类需要包含对病人有益的科学进展。现今，被接受的用于诊断腺癌的分子标记物有TTF-1和Napsin-A,它们都有大约80%的敏感性。

对于鳞状分化，P40被认为是特异性和敏感性最高的鳞癌标志物。其他被推荐使用的抗体包括：角蛋白5/6 和P63。一个合理的建议是，当免疫组化被认为是必须时，在每个病例的首次诊断时，对鳞状上皮和腺上皮分化至少各一个但不多于两个的抗体（例如，TTF-1 和P40 或P63）。

因此，一个含TTF-1和p40的简单的平板可以将大部分的NSCC－NOS病例分类。如果这些染色阴性，进一步评估以确诊癌同时排除转移是合理的。如果一份组织中，一部分的细胞显示TTF-1阳性，另一部分显示鳞癌标志物阳性，这就大大提高腺鳞癌的可能性，虽然这种诊断只能基于大体标本。

表2 ：小组织活检与细胞学标本相对切除的大体标本对肺腺癌、鳞癌与NSCC－NOS的标准和术语差异

新WHO标准是未来临床试验和基因研究的需要

新的术语和诊断的标准对于小活检和细胞学检测应用于临床试验中的晚期患者是十分重要的。很不幸的是，很多已经存在的临床试验的数据都是基于旧的病理分类方法，一旦这种新方法被实际应用， 一部分病理类型需要被重新分类。例如，一些数据支持培美曲塞在非鳞的肿瘤中才起作用，还有贝伐单抗在鳞癌中的毒副作用都需要用新的标准再次评估。

此外，未来诸如癌症基因图谱的大型基因研究需要将小活检和手术切除标本的新标准相互补充，这就需要免疫组化精确的分类，像实体型腺癌和非角化型鳞状细胞癌的低分化肿瘤。对于现行的鳞癌和腺癌的基因图谱项目已不可能改变了。但是幸运的是，这种遗憾被临床肺癌基因组计划所弥补，它同意对肿瘤进行精确的分类，使用精确的基因数据去指导一些在现今WHO中的关键性修订，特别是大细胞癌。

表3：小细胞肺癌，LCNEC，腺鳞癌和肉瘤样癌在小活检/细胞学检查与2015年WHO切除标本中的诊断术语的异同

肺癌的组织学分级

对于大部分的肺癌都没有确立一个组织学分级系统。一些肿瘤，例如神经内分泌瘤本来就有组织学分级，它被分为低级的典型类癌，中级的典型类癌，高级的大细胞神经内分泌癌和小细胞癌几个等级。其他的肿瘤例如大细胞癌和多形性癌一般都是比较高等级的。切除的标本建议用形态结构、细胞核二选一，或将它们组合起来的方法将肺腺癌分级。

目前，分级所依据的最主要的模式似乎是一个简单而有效的方法。大多的研究表明，组织学分级，胚层腺癌为低级，腺泡和乳头状肿瘤为中级，实性和微乳头为高级。然而，对于中分级的腺泡和乳头状肿瘤，进一步分层可能会更加实用，细胞核的分级和有丝分裂计数在这种情况下可能发挥显著作用。

然而，这就需要更多的研究哪些方法是临床相关的。对于切除的鳞状细胞癌，目前很少数据可用，但细胞核直接已经被证实是预后差的独立预测因素。在一个细胞学研究中，吸引活检的核分级显示出不同的预后。最近有研究发现，肿瘤出芽是腺癌和鳞癌的独立预测因子。总而言之，肺癌组织学等级的研究需要大大增加。

切除标本的肺癌分类

在本次讨论的肺癌的讨论剩余部分是主要解决切除标本的诊断和分级。一些肿瘤例如肺腺癌的原位癌（AIS）和微浸润腺癌（MIA），大细胞癌，腺鳞癌和多形性癌的诊断需要对整个肿瘤组织学类型的整体评价。

腺癌

2011年，肺腺癌新的IASLC/ATS/ERS分类相对与2004年WHO对于切除肿瘤的分类有以下几点明显不同：（1）弃用BAC及混合型腺癌的诊断术语；（2）癌前病变在原来非典型瘤样增生(AAH)的基础上增加了原位腺癌（AIS）；（3）增加了MIA的新概念；（4）浸润性腺癌根据半定量分析＞5%的成分，按主要组织学亚型命名；（5）新术语“贴壁生长型”作为一种非侵蚀成分可见于浸润性腺癌中；（6）原来的黏液性BAC依据沿肺泡壁生长还是浸润性生长，分为黏液性AIS，黏液性MIA和浸润性黏液腺癌；（7）废除透明细胞腺癌和印戒细胞腺癌，认为无论数量多少，它们的出现是一种征象；（8）弃用术语“粘液性囊腺癌”包括在其分类之下的胶样腺癌。

继2011年IASLC/ATS/ERS肺腺癌分类后，2015年WHO分类进一步发展，它将有肺细胞标志物表达（TTF-1和/或NapsinA）的“大细胞癌”分为实性腺癌，即使没有黏蛋白的表达。实性腺癌必须与鳞状细胞癌和大细胞癌相鉴别，因为它们的细胞内都很少存在粘液。实性腺癌至少有两个由5个或以上胞质内含有粘液的细胞构成的高频区。TTF-1和/或Napsin-A不仅能够诊断实性腺癌，还能排除鳞癌的诊断。

AIS和MIA的诊断标准见表4－5。关于术语贴壁生长型，切除的原发性腺癌，若为贴壁生长型细胞为主型浸润性腺癌，应该命名为“腺癌，贴壁生长型”或“贴壁生长型腺癌”，而且报告中还需要提及贴壁成分所占比例，同时还要将其他成分还有它们所占比例列出。

测量含贴壁成分肿瘤的侵袭范围是一个挑战。如果测量的是一个单一浸润成分的小肿瘤，可以用载物台夹板上方的标尺测量。如果有多个浸润成分或者肿瘤没有涂片于同一载玻片中，用标尺测量就十分困难了。

最近的数据建议用另一种方法去估计浸润的范围，就是所有浸润成分所占比例的百分比相加，再乘以肿瘤的大小（即一个2cm大小的肿瘤，有20%的浸润成分和80%的贴壁成分，可以估算出浸润的大小2.0×0.2=0.4cm）。

为了与MIA相区分，如果结果显示浸润灶大于5mm，应该诊断为贴壁为主型腺癌。如果在检测病理切片时对肿瘤大小存在怀疑，可以结合高分辨率CT，因为高分辨率CT可以鉴别肺结节实性成分和磨玻璃成分的比例，而CT的这些影像学特征通常与浸润和贴壁成分比例相一致。

只有在整个标本都做了组织学评估的切除肿瘤中才能下AIS或MIA的诊断，所有浸润性病灶可以通过完整的组织学评估来寻找。因此，当小活检中只有非粘液性贴壁成分时，应诊断为“贴壁型腺癌”（图1A），同时要注明这可能来源于AIS, MIA或浸润性腺癌的贴壁成分（即腺癌－贴壁型或非贴壁为主型浸润性腺癌）。

转移癌极少表现为贴壁型，它们通常不表现典型的TTF-1。联合CT结果就可以做出最后的诊断（图1B）。例如小活检中显示贴壁型而CT显示为纯磨玻璃结节，就倾向于AIS或MIA，至少为贴壁为主型腺癌（图1B），但如果一个磨玻璃结节中含有大于5mm的实性成分，就更倾向于贴壁为主型腺癌（图1C）。

然而，AIS或MIA的最后诊断需要切除标本，活检不能下此诊断。所以可能是AIS或MIA的病灶收集起来做成冰冻切片去研究是合理的，但将其与CT结果联系起来需要保证病灶中没有可疑的实性成分。如果在CT中有可疑的实性成分但在病理切片中并未表现出来，冰冻切片需要做进一步的组织学检测来做出明确的诊断。

大多关于MIA和AIS的文章都是研究小于或者等于2-3cm的肿瘤，因为没有足够的证据证明大于3cm的肿瘤有100%的无病生存期。所以，如果大于3cm的肿瘤经完整组织学采样并无浸润成分或浸润成分小于或等于0.5cm，应归为“贴壁型腺癌，可疑AIS 或MIA”。

“为主”是2011 IASLC/ATS/ERS肺腺癌主要亚型分类的术语，但在2015年WHO分类中“为主”并未纳入命名。然而，这些肿瘤仍需要使用全面组织学分型，用半定量分析法评估所有成分大于或等于5%的不同病理类型，根据主要类型命名。

根据主要病理类型分类肿瘤切记不能误读为它们就是一种特定的实体。因为肺腺癌通常是由一种病理类型过渡至另一种病理类型的多种病理类型混合组成（即贴壁转变至乳头状或腺泡状），所以全面组织学分型不仅为评估主要的病理类型提供一个有效的工具，还能评估其他次要成分。

病理报告中记录各种成分所占比例，有助于记录一些含有少量微乳头成分的病例，用于比较病理成分的含量是否相同。虽然理论上存在两种成分所含比例一样的可能，但临床上只选择一种主要成分。诊断中记录病理类型的百分比有助于读者清楚的知道肿瘤是由一种主要的病理类型和其他几种次要类型组合而成。

一个问题被经常提到，当一部分腺癌表现为腺泡型或贴壁型，且在肺泡腔内有微乳头型肿瘤，这种情况应被定义为微乳头型而不是腺泡型或贴壁型（图2）。多个研究表明，筛状型可能是辨别腺泡生长的更低分化的肿瘤的一种方式。

肺泡间隔转移型肿瘤（STAS）

自2011年IASLC/ATS/ERS肺腺癌分类发布以来，肺泡间隔转移（STAS）作为另一种浸润的模式得到更清晰的认识。STAS由微小乳头状腺癌，实性腺癌或单一细胞肿瘤细胞突破肿瘤边界浸润到肺间隔形成（图3）。

它可能是Ⅰ期肺腺癌患者行局限性切除后与其他患者相比复发率更高，预后更差的原因。STAS作为肿瘤播散的一种形式，并不包含病理亚型在整体病理成分中所占比例或者浸润范围的大小。STAS现在被纳入浸润性腺癌中用于区分贴壁型腺癌和MIA与AIS。

多发肺腺癌的对比

使用全面组织学分型可以有效区分同一患者存在多个肺腺癌病灶是多个原发病灶还是肺内多发转移。这对有多个肺腺癌病灶患者的临床分级有很大的影响。将≥5%的所有病理亚型记录下来而不是仅仅记录主要的病理亚型，可以用于区分多个肺腺癌病灶，是原发还是转移，特别是复审时，尤其是之前肿瘤的病理切片无法使用的情况下。

除了全面组织学分型，其他的肿瘤特征如细胞学特征（透明细胞或印戒细胞）或基质特点（粘连或炎症）有助于鉴别多发肿瘤。像实性和微乳头型这类低分化成分有可能在一些转移灶中较为丰富，所以人们并不指望在肺内转移灶中各种病理类型所占比例相同，在这种情况下，基质和细胞学特征就起重要作用。

然而，这只是用形态学比较多发肿瘤的手段。多个基因学研究解决了这个问题，但分子水平的研究怎样利用和如何解释得出的结果还需要进一步明确。最后，需要一个包括临床、放射学、分子学和病理学的多学科方法去解决该问题。

肺腺癌的全面亚组分型影响其诊断和预后

尽管区分某些亚型是一项挑战，自从在2011年IASLC/ATS/ERS分类引入全面组织学分型这一概念后，越来越多的研究显示根据主要亚型与患者预后和分子表行相关。

Ⅰ期贴壁为主型腺癌患者预后良好，这类肿瘤复发一般存在某些高危因素，如切缘接近病灶，含有微乳头成分或浸润血管和/或胸膜。研究表明实性和微乳头亚型与预后差相关。

微乳头亚型所占百分比是患者总体生存和局限性术后复发的独立危险因素。有研究表明，实性型腺癌是早期复发，胸腔外复发，多部位复发和术后生存的独立危险因素。最新数据表明相对于腺泡和乳头为主型腺癌，微乳头和实性为主型腺癌对术后辅助化疗有更高的敏感性。

鳞状细胞癌

在小活检中鳞状细胞癌这一术语和诊断标准已经论述，以下讨论手术切除的标本。在2004年WHO分类中，肺鳞癌的分类主要包括乳头状癌、透明细胞癌、小细胞癌和基底细胞样癌。

然而，这种分类意义不大，因为乳头状、透明细胞和小细胞这几种亚型并不十分常见。以往的小细胞变异性鳞状细胞癌这一术语可能并不实用，因为临床上可能与小细胞癌混淆，所以目前已弃用该术语。

类似于肺腺癌，透明细胞样改变现视为角化或非角化鳞癌的一种细胞学特征，尽管只占很少部分也能下“具有透明细胞特征”的诊断，并提及其所占百分比，现在并不视它为一种常见亚型。

另外，目前对腺癌和鳞癌的区分越来越重要，分子和免疫组化研究表明，一些肺腺癌拥有类似鳞状细胞的形态。在缺乏明确的角化特征的情况下，只有在免疫组化显示鳞状细胞标记物如p40 或 p63阳性才能诊断手术切除标本为非角化型鳞状细胞癌。

此外，基底样细胞癌实际上表达鳞状细胞标记物，因此从大细胞癌中划分到鳞状细胞癌亚型中。基因组学数据同样支持基底样鳞状细胞癌应归为鳞状细胞癌。

因此，此次分类对鳞癌的亚型做了修改调整，分为角化型、非角化型和基底细胞样型，类似于WHO对鼻咽癌的分类（表1）。无论所占比例多少，若出现角质化归类为角化型，但如果基底样细胞成分大于50%，无论有没有出现角化细胞，都归类为基底样细胞型。在基底样细胞成分≤50%的情况下，要在诊断中说明“基底细胞样特征”。

角化型和非角化型预后似乎没有明显的差异。一些研究表明基底细胞样型的预后较差，但也研究并不支持这一结论。目前，鳞状细胞肺癌的亚型对于临床的意义还不明确。但鳞癌个体化治疗的临床数据越来越多（如：免疫治疗和新的靶向治疗）。

大细胞癌

大细胞癌只能诊断手术切除的标本，所以这一术语不适用于小活检和细胞学检查（如上所述）。2004年WHO分类中，大细胞癌包括几种分型例如：大细胞神经内分泌癌，基底样癌、淋巴上皮瘤样癌、透明细胞癌和大细胞癌杆状显型。

此外，2004年WHO分类中，免疫组化没有用于腺癌或鳞癌分子标记物评估这些肿瘤。然而，在2015年WHO分类中，若表现为实性的肿瘤的免疫组化表明TTF-1或p40阳性就重新分为实性腺癌或非角化型鳞癌。

这一决定是基于基因学和免疫组化的研究，这些研究表明之前的大细胞癌是一组伴有腺癌和鳞癌分化或没有免疫表型的变异体。如果缺乏明确的腺癌细胞（TTF-1），鳞状细胞（P40）或神经内分泌（嗜铬蛋白、突触素、CD56）等表达的肿瘤属于无免疫表型，这类肿瘤被归为低分化肿瘤。

腺癌或者无免疫表型的肺癌表现为腺癌的基因序列，鳞状细胞免疫表型表现为鳞癌的基因序列。此外，美国国家癌症研究所（NCI），流行病学监测和最终结果注册表的流行病学证据表明，在TTF-1引入临床诊断后，大细胞癌的诊断开始减少，所以这有可能反应临床病理学家开始重新分类大细胞癌。

其他2004年定义的大细胞癌亚型被重新分类如下。大细胞神经内分泌肿瘤归类到其他神经内分泌肿瘤中。基底细胞样癌归类到鳞癌中。淋巴上皮瘤样样癌归类到“其他和未分类肿瘤”中。透明细胞癌和大细胞癌杆状显型现在被视为是一种细胞学特征，不是一种特殊的病理亚型，因为它们可以同时存在于腺癌或鳞癌（表1）。

神经内分泌瘤

1981年WHO将类癌，小细胞癌（SCLC）和LCNEC单独分组。但目前归为一类，其中SCLC发生率最高。虽然有些人建议应该有一个类似于胃肠道和胰腺神经内分泌肿瘤的统一分类，适用于全身各系统（包括肺），但欧洲神经内分泌肿瘤学会，支持WHO的分类。

尽管这些肿瘤归为一类，但是类癌在临床特点、流行病学、病理特征和基因学上不同于高级别的SCLC和LCNEC。与SCLC和LCNEC相比，类癌患者更为年轻，预后更好，而且与吸烟没有很强的相关性。与类癌相比，SCLC和LCNEC的有丝分裂率更高，坏死更为常见，还可与其他类型肿瘤（包括腺癌或鳞癌）混合出现。相对于SCLC和LCNEC，类癌的基因变异较为少见。

尽管，SCLC和类癌在高质量的苏－红染色的肿瘤标本和保存良好的细胞学样品中做出诊断，但免疫组化在诊断肺神经内分泌癌还是占有一席之地。Ki-67能从类癌中分出高等级的SCLC和LCNEC，特别是在粉碎和/或坏死的肿瘤细胞小活检中。如何区分典型和非典型类癌的数据存在冲突，不予描述。

2004年WHO分类未指定有丝分裂计数方法，但2015年WHO提供更多的细节。严谨的有丝分裂计算方法极为重要，因为它是区分类癌和SCLC及LCNEC的组织学标准。有丝分裂应在活性最高的2平方毫米区域进行计数，而非10个高倍视野。

因为显微镜模式存在差异，在评估一个2平方毫米区域的高倍视野时需要进行调整。在有丝分裂值处于2或20/2mm2有丝分裂值的临界值时，需要至少三组2mm2的计数平均值来决定有丝分裂率，而不是取最高值。对于典型和不典型类癌，有丝分裂率和坏死状态应该被记录于病理报告中。

因为意识到LCNEC和基底样鳞癌形态学上相似，在TTF-1阴性的肿瘤中确定鳞癌标志物阴性（即P40） ，就可以诊断为LCNEC。在10%-20%的NSCC可出现神经内分泌分化。这并没有被2015年WHO分类所承认，因为这一发现没有显著的临床意义。

肉瘤样癌

肉瘤样癌是一个通用术语，包括多形性癌，癌肉瘤和肺母细胞瘤。出于这个原因，最好对这些实体瘤使用特殊术语而非通用术语。这同时也能避免与真正的肉瘤混淆。

肉瘤样癌在所有肺癌中所占比例少于1%。自2004年WHO分类后，其术语和诊断标准没有作很大的变动。新的建议根据相关的组织病理类型，对已知基因异常种类进行分子检测（即若为腺癌成分，应该检测EGFR突变和ALK重排）。

小活检或细胞学检测无法诊断多形性、梭形细胞或巨细胞癌，这类肿瘤的诊断术语在上面已讨论。在小活检和细胞学检测中诊断出肺肉癌和肺母细胞瘤十分困难，但如果获得的材料能够满足诊断的标准，得出诊断是有可能的。这类肿瘤预后都很差。

多形细胞癌是一种低分化的NSCC，即鳞状细胞癌，腺癌或含有至少10%梭形和/或巨细胞或只含有梭形和巨细胞的未分化NSCC。KRAS（高达38%病例中出现）和EGFR突变（25%病例中出现）部分地反应了肿瘤的成分（即腺癌），病人种族和吸烟的状况。

梭形细胞几乎由上皮细胞组成，是未分化的肿瘤细胞。巨细胞癌几乎由大细胞组成（包括多形核细胞），无分化癌的特征。只能在切除的肿瘤中诊断。特殊的组织学成分需要在诊断中注明。

癌肉瘤是混有NSCLC（典型的鳞癌和腺癌）和含有肉瘤成分的变异体（如横纹肌肉瘤，软骨肉瘤和骨肉瘤）的一种恶性肿瘤。癌肉瘤是克隆肿瘤通过癌的肉瘤样变发展而来的。TP53经常在癌肉瘤中出现，而KRAS发生频率较低，EGFR突变极少出现。

肺母细胞瘤是一种双相型肿瘤，由胎儿型腺癌（通常较低级）和原始间叶成分组成。特殊的间充质分化灶（骨肉瘤，软骨肉瘤或横纹肌肉瘤）也可以存在，但不是诊断所必须的。

肺母细胞瘤和分化良好的胎儿型腺癌（一个公认的癌前病变）经常和CTNNB1的3号外显子的错义突变相关，CTNNB1的3号外显子通过位于细胞核或细胞质的异常β-连环蛋白激活Wnt通路。TP53突变和P53、MDM2蛋白积聚偶尔发生于肺母细胞瘤。

NUT癌

与NUT基因染色体重排相关的癌被称为NUT癌。这些低分化癌从基因学方面定义为NUT基因重排。它由位于染色体15q14的NUT基因(NUTM1)和其他基因（染色质19p13.1的BRD4占70%，染色质9q34.2的BRD3占6%或未知的基因伴侣占24%）发生染色体异位。报道的NUT肿瘤少于100例。尽管它最初被认为是一种儿童和年轻人的疾病，其可以发生于任何年龄阶段，男女发病率相似。

这类肿瘤在2004年WHO胸腺瘤分类中被认为是t(15;19)异位，也被称为NUT中间癌。病理学上，它是由小型到中型未分化细胞形成的癌细胞片状和癌巢组成，拥有单一的外观（图4A）。

它的细胞核不规则，染色质颗粒粗糙，角化灶常见。50%的肿瘤细胞免疫组化阳性，表现为核内斑点（图4B）。NUT癌是一种恶性程度很高的肿瘤，中位生存期只有7个月。

与2004年WHO分类相比有显著改变的肺癌外的其他肿瘤

硬化性肺泡细胞瘤

硬化性血管瘤在1999年和2004年WHO分类中归类为“其他肿瘤”，此次将其归为“腺瘤”。多年前已经意识到硬化性血管瘤并不是一种血管源性肿瘤。有研究表明，该肿瘤实际上源于原始呼吸道上皮细胞，肿瘤细胞表面表达TTF-1。

该肿瘤特征已被广泛认识和接受，现在是一个适当的时机将它重新分类为腺瘤。硬化性肺泡细胞瘤是一种肺泡来源的肿瘤，它由类似于II型肺泡细胞和圆形细胞的双分子层表面细胞组成，大多数肿瘤都有至少3-4种生长模式：实性、乳头状、硬化性和出血性。

硬化性肺泡细胞瘤的两个关键性特征在两种细胞类型中存在: 立方形的表面细胞和基质圆形细胞，这两者都被认为是肿瘤。表面细胞呈立方形，形态学上类似II型肺泡细胞。这类肿瘤在冰冻切片、小活检和细胞学上都容易被误诊为腺癌或类癌，故难以确诊。尽管转移的发生率很低，这些肿瘤通常临床预后较为乐观。

肺错构瘤

肺错构瘤由至少有两种数目不等的间质成分（例如软骨、脂肪，结缔组织和平滑肌），再加上夹带的呼吸道上皮细胞组成。因为在其他部位的错构瘤一般不认为是肿瘤，所以有人认为肺错构瘤在这个分类中应该有一个国际疾病肿瘤分类代码。

然而，因为多基因研究已经确定它是一种真正的肿瘤，所以它们被赋予一个新的国际疾病分类肿瘤代码，同时使用的诊断术语为“肺错构瘤”而不是“错构瘤”。肺错构瘤常存在染色体(3;12)(q27-28;q14-15)异位，导致高迁移率蛋白基因HMGA2和LPP基因融合。HMGA2–LPP融合基因由HMGA2的1-3号外显子和LPP的9-11号外显子组成，这种异位似乎存在于所有肺错构瘤中。

肺错构瘤主要由软骨或者软骨样组织混杂数量不等的包括脂肪、粘液样纤维结缔组织、平滑肌和骨组织等叶成分组成。支气管内的肺错构瘤可以主要由脂肪成分组成。免疫组化染色对间叶组织标记和类固醇激素受体呈阳性反应，但免疫组化并不是诊断所必要的。

血管周围上皮样肿瘤(PEComatous肿瘤)

PEComatous肿瘤被认为起源于血管周上皮细胞。在肺内，它们可以成多种形式：（1）弥漫性囊性扩增，称为淋巴管平滑肌瘤病（LAM）；(2)较少的、良性、局限性肿块，称为透明细胞瘤或PEComa；（3）弥漫性增殖，同时具有LAM和透明细胞肿瘤两种类型的增殖方式。

这些病变属于PEComatous肿瘤的一部分，可存在于身体的多个部位，尽管在正常组织中还没有相对应的组织结构，但它被认为源于血管周围的上皮样细胞。1999年WHO分类，LAM被归为肿瘤样病变，而在2004年，它又归为间叶肿瘤。

无论是1999年还是2004年，透明细胞肿瘤始终归为“其他肿瘤”。在2015年WHO分类中，这些病变统一命名为“PEComatous肿瘤”，并分为三组：（1）LAM；（2）良性PEC瘤（透明细胞瘤）（3）恶性PEC瘤。

以前LAM被认为是一种间质性肺疾病，但现在认为是一个低级别的具有破坏性的转移性肿瘤，因为病变细胞通常含有结节性硬化症中促进生长的等位基因TSC2突变。淋巴管平滑肌瘤病细胞的证据显示其克隆起源细胞具有侵袭和转移潜能，进一步支持其属于肿瘤的理论。 透明细胞瘤和结节性硬化症并没有相关性。 某些病例具有LAM弥漫性特点，称为弥漫性PEComatosis。

肺淋巴管肌瘤病由较大的梭形肌样细胞组成，这些梭形肌样细胞有典型的嗜酸性胞浆。梭形肌样细胞常位于囊壁，形成斑片状或结节状，有些病例可见微小浸润，需要多个层面确认病灶细胞。梭形肌样细胞可以侵犯血管或者淋巴管引起继发性肺出血。淋巴管肌瘤病与II型肺细胞结节性增生相关，特别伴有结节性硬化症的患者。

透明细胞瘤是由圆形或者椭圆形的细胞组成，边界清晰，具有丰富的透明或嗜酸性胞浆。细胞核大小轻微异常，核仁明显，但一般无有丝分裂象。坏死罕见，如果出现坏死则应考虑为恶性，恶性肿瘤有丝分裂活跃，浸润明显。薄壁窦状小管为期特点。

由于胞质中富含糖原，淀粉酶的消化作用导致通常过碘酸-雪夫反应（periodic acid–Schiff，PSA）强阳性。弥漫性PEComatous肿瘤兼具LAM和透明细胞瘤特征。LAM和透明细胞肿瘤都对HMB45，melan A和小眼相关转录因子(MITF)染色最为稳定。透明细胞肿瘤也可能S100阳性。淋巴管肌瘤病平滑肌肌动蛋白染色阳性同时S100阴性；有些病例还表现为雌激素和孕激素受体染色阳性。LAM患者TSC突变导致mTOR信号通路异常。

上皮样血管内皮瘤

上皮样血管内皮瘤是一类中低级别的恶性血管源性肿瘤，由实性癌巢和透明基质中短线状上皮样内皮细胞组成。最新的研究结论认为该病与两个基因相关：可能由WWTR1 和 CAMTA1 基因易位造成，且与预后相关。其组织学特征的细节之前已有描述。

上皮样血管内皮瘤可能呈低或中等级分化，后者可出现明显的坏死，有丝分裂增加（均值2/2 mm2），核异形性明显。上皮样血管内皮瘤通常表达血管标记物CD31, CD34和FLI1，这些标记物相比VIII因子更加敏感。25%至30%的病例中局灶性表达细胞角蛋白。

重复发生t(1;3)(p36.3;q25)染色体易位是上皮样血管内皮瘤的特征。易位涉及两个基因，WWTR1 (3q25)是编码转录辅助激活物，在内皮细胞上高表达，另一个是CAMTA1 (1p36)是dna结合转录调控蛋白，常表达于大脑发育时期。

最近的研究表明，年轻上皮样血管内皮瘤患者发生YAP1–TFE3融合。上皮样血管瘤是一种存在转移风险的低度到中度恶性肿瘤，五年生存率大概为60%。相对于低度恶性肿瘤，中度恶性的预后较差，五年生存率可低至20%。广泛的肺内和胸膜转移，体重减少和血型胸积液表明患者的预后较差。

EWSR1–CREB1易位的肺粘液样肉瘤

原发性肺粘液样肉瘤是发生于呼吸道的恶性肿瘤。主要由黏液样间质中的分叶状，条索状，类环形和梭形细胞组成。1999年首次描述原发性肺粘液样肉瘤。年轻女性多见，但发表的案例不足15例。肿瘤具有独特的组织学特征和EWSR1–CREB1易位（图5）。

尽管EWSR1–CREB1易位也发生于其他肿瘤（如血管样纤维细胞瘤和透明细胞肉瘤），但原发性肺粘液样肉瘤与其组织学形态不同。肺粘液样肉瘤位于支气管，呈分叶状。可存在纤维性假包膜。

尽管可呈实性结构，典型的肺粘液样肉瘤由纺锤形，星形和多边形细胞组成。少数实性结构为主导的肿瘤粘液样间质中有较不定形的细胞，可能存在局部纤维化（图5A）。

一例患者，肿瘤细胞呈局灶性多核化。尽管罕见病例存在局灶性明显异型性和多核化，但肺粘液样肉瘤细胞一般呈轻到中度异型性。尽管大部分病例有丝分裂数少于5/2 mm2，非典型有丝分裂数可以高达32/2 mm2。约有50%的肿瘤可见坏死，且倾向于局灶性。

大多数病例伴有以淋巴细胞和浆细胞为主的慢性炎症浸润。但血管侵犯罕见。所有肿瘤都表达波蛋白，60%上皮膜蛋白有弱阳性、呈局灶性染色。除此之外，其他常见的肿瘤标志物都为阴性，特别是细胞角蛋白，S100，平滑肌肌动蛋白，肌间线蛋白，CD34，神经内分泌标志物。黏液样基质可被阿尔新蓝染色，经透明质酸处理后染色敏感。

由荧光原位杂交检测可发现EWSR1重组，实时逆转录酶聚合酶链反应分析可发现EWSR1-CREB1融合，这已被直接测序所证实（图5B，C）。在可评价的病例中EWSR1断点出现第7号外显子中，而对于CREB1基因断点出现在第7号外显子的有6例，8号外显子有1例。检测NR4A3EWSR1和NR4A3TAF15融合，但均为阴性。

肌上皮肿瘤

肺的肌上皮肿瘤十分罕见，但越来越多的证据表明EWSR1基因重排是一个标志物，且得到广泛认可。该肿瘤主要的或者唯一表现为肌上皮分化，而恶性肌上皮肿瘤归为肌上皮癌。

肌上皮肿瘤不同于混合肿瘤，但混合肿瘤同样表现为导管分化。病理上，这类肿瘤呈小梁状或网状，且基质丰富（图6）。肿瘤细胞呈上皮样或纺锤样，核形统一，嗜酸性或含透明胞浆（图6）。

肿瘤细胞呈浆细胞样，胞质中可出现透明样杂质。肌上皮癌同样也会表现出一些恶性肿瘤的征象，例如高有丝分裂率，坏死或核异形性。免疫组化与大多肿瘤一样角蛋白，S100，钙调节蛋白和胶质原纤维酸性蛋白染色阳性。

平滑肌肌动蛋白和p63(或p40)也可为阳性。肌间线蛋白和CD34则为阴性。肺肌上皮肿瘤中存在EWSR1基因重排，EWSR1-ZNF444和FUS基因重排见于透明细胞癌和梭形细胞癌。

脂质肉芽肿病(Erdheim-Chester病)

随着临床、病理及基因特征了解的深入，Erdheim-Chester病重新归为淋巴增殖性疾病。是一种罕见的脂质肉芽肿瘤样增生性病变，以载脂组织细胞浸润骨骼和内脏为特征。

肺内导致沿淋巴管周围分布的间质纤维化。20%~30%的Erdheim–Chester病发生于肺内，男性略多于女性。患病的高峰期为50-70岁，发病年龄范围为4-87岁，中位年龄为53岁。

典型的肺部特征有咳嗽和呼吸困难，但也可能缺乏明显肺部症状。大概20%的患者发生胸腔积液。一般会有轻度的骨痛（偶尔与软组织肿胀相关），发热，体重减轻及肌无力。

其他症状包括眼球突出、尿崩症、肾功能衰竭、心脏或神经症状。血清血脂相对较正常。肺内病例超过一半累及胸廓，也有报道形成小叶间隔和胸膜增厚，边界不清的小叶中心结节，圆形磨玻璃和肺囊肿。

纵膈浸润、胸膜增厚和胸腔积液也很常见。从结构上看，组织细胞的浸润和纤维化主要沿着肺内淋巴分布（脏层胸膜，支气管血管束和叶间隔；图7A）。细胞学检查通常为泡沫状，Touton巨细胞常见（图7B）。

这与不同密度的纤维、淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞相关。免疫组化证实存在单核-巨噬细胞系表达XIIIa因子，溶菌酶，MAC387，CD68 (KP1)，CD4，a-1抗糜蛋白酶，a-1抗胰蛋白酶及S100的载脂泡沫细胞和巨细胞。

54%的患者检测到B-加速纤维肉瘤(BRAF) V600E突变，一些研究已证实存在组织学增殖克隆，但并无其他相关证据。已有报道BRAF (V600E)突变的Erdheim–Chester对BRAF抑制剂有持续反应。

附图：

图1：A.核心活检显示“贴壁型腺癌”。B.CT扫描显示一个2.5cm大小的没有实性成分的纯磨玻璃结节不能排除浸润成分或微浸润腺癌（AIS），病理支持腺癌AIS的诊断。C.实性结节来自一个的实性成分为主型腺癌。如果核心活检来自箭头所反映的玻璃成分，与A的病理结果相同。这种情况下，缺乏切除标本的情况下很容易在病理上误诊为AIS，且浸润成分在活检标本中没有被呈现。

图2 微乳头型腺癌  当肺泡中含有微乳头成分（箭头所指），尽管它周围有贴壁型或腺泡结构，它应该被归类为微乳头型。

图3   STAS的浸润性腺癌。 A.可见肿瘤边缘的肺实质中，在肺泡内的出现肿瘤细胞（箭头所指）。B.由微乳头束和单个细胞组成（箭头所指）。

图4 NUT癌  A.这种分化差的肿瘤有中度嗜酸性胞质和显著核仁的大细胞组成，无明显的腺状或鳞状分化。B.NUT抗体免疫组化显示颗粒状核仁的分散强染。

图5 原发性肺粘液样肉瘤 A.梭形和圆形细胞内有典型的淡染核仁，在稀疏的粘液状基质中呈现出花边状或网状的结构，伴混合的慢性炎症性浸润。B. 与非重排的基因融合基因(粗箭头)相比，在肿瘤细胞核荧光原位杂交EWSR1的红色和绿色信号(细箭头)是分开的，此基因重排相结果一致。C. 直接测序证实EWSR1-CREB1融合的存在，这主要涉及每个基因的7号外显子（矮图），或较前少发生的，发生在EWSR1的7号外显子和CREB的8号外显子之间。B和C图转载自Thway等。

图6 肌上皮瘤  肿瘤表现为小圆形细胞束及中心透明基质。

图7 Erdheim–Chester疾病   A.低倍镜显示弥漫性淋巴间质浸润：胸膜（箭头所示）和支气管血管束（箭头表示出多个受累的支气管血管束）B。高倍镜显示成片组织细胞性的细胞覆盖邻近区域的纤维化导致间质增厚。

原文题目：The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors Impact of Genetic, Clinical and Radiologic Advances Since the 2004 Classification