自上世纪80年代以来，大量临床试验证明，蒽环类药物是乳腺癌化疗方案的基石，可降低乳腺癌患者的复发率和提高生存期。截至2000年，美国有超过80%的小于70岁的淋巴结阳性乳腺癌患者和超过70%的小于70岁的淋巴结阴性乳腺癌患者都接受了含蒽环类药物的化疗方案。

但是，作为具有高度活性的化疗药物，一小部分患者使用蒽环类药物会导致心脏毒性（充血性心力衰竭、心肌症）和诱发第二肿瘤等副作用。虽然比例很小，但这部分患者心脏毒性往往是不可逆的，且在治疗结束后可能日益增加。

2005年，两个早期乳腺癌临床试验的结果都显示，另外一种药物（紫杉类）化疗方案的疗效与蒽环类方案相当，可给临床更多的选择。尤为重要的是，紫杉类化疗方案的毒副作用不同于蒽环类，且无心脏毒性。所以，2005年以后，紫杉类化疗方案的使用急剧增加，而蒽环类化疗方案则明显下降。截至2008年，美国Medicare数据库（4458名患者）显示有51%的乳腺癌患者接受基于紫杉类的化疗方案，而蒽环类化疗方案则下降至32%。

目前，学术上蒽环类和紫杉类孰优孰劣及如何使用仍存在很多争议。两者也都为NCCN指南的推荐方案。但是，寻找预测蒽环类药物疗效的标记物和受益人群变得日益重要。近几年来很多研究表明，拓扑异构酶II（TOP2A）基因变异（扩增或缺失）可成为含蒽环类方案在乳腺癌治疗中的疗效预测指标。

其中，于2011年发表的目前为止数据量最大的临床试验（乳腺癌国际研究小组BCIRG-005和006，共4943例）充分分析了HER2和TOP2A两个基因在预测蒽环类药物疗效的相关性。此文的发表引起了学术界很多讨论。这里摘录其部分内容，供大家参考。

一：BCIRG主要结果

1：在HER2扩增的患者中，与AC方案（阿霉素和环磷酰胺）相比，AC+H（曲妥珠单抗）方案显示出更长的无疾病进展生存期。

2：在只用AC方案的患者中，存在HER2和TOP2A共扩增的患者其生存获益与AC+H相当。也就是说，HER2和TOP2A共扩增的话，其单用AC方案的疗效与加用曲妥珠单抗相当。这类患者占全部乳腺癌的8%，对不能承受靶向用药经济压力的患者而言，无疑是很大的福音。

3：存在HER2和TOP2A共扩增的患者使用紫杉醇方案并无提高生存获益。也就是说，针对HER2/TOP2A共扩增的患者，只有采用蒽环类药物才可达最大获益，而紫杉类则无效。

4：与HER2扩增但TOP2A无扩增患者相比，HER2/TOP2A共扩增的患者在只有采用蒽环类药物治疗时才显示更长的生存获益。

作者得出结论，TOP2A扩增才是预测蒽环类药物疗效的靶标，而不是HER2扩增。且HER2/TOP2A都无扩增的患者意味着更为严格和谨慎的化疗方案选择（也就是说不适用于蒽环类药物方案）。

二：BCIRG部分数据

1：BCIRG-006试验中有2990例HER2扩增的患者也做了TOP2A FISH检测，其中有1057例（35.4%）存在HER2/TOP2A共扩增，1788（59.8%）为TOP2A正常，145（4.8%）为TOP2A缺失。TOP2A异常的患者在年龄、卡氏评分、腋窝淋巴瘤状态、分期和治疗方案上并无相关性。

2：在1614例HER2正常患者中，没有观察到TOP2A出现扩增，但有42（2.6%）例TOP2A出现缺失。出现TOP2A缺失的患者DFS和OS并无明显差异，且与蒽环类治疗耐药相关。

3：此文章中HER2或TOP2A判为阳性的标准为HER2/CEP17比值≧2.0或TOP2A/CEP17比值≧2.0。

4：在ACT方案中，TOP2A无扩增患者的副作用（Events）为146/643；TOP2A扩增患者则为42/328。在ACTH方案中，TOP2A无扩增患者的Events为87/643；TOP2A扩增患者则为35/357。在TCH方案中，TOP2A无扩增患者的Events为92/618；TOP2A扩增患者则为42/359。也就是说，在用蒽环类药物治疗时，TOP2A扩增患者出现副作用的比例比TOP2A无扩增患者低。

三：国内数据比较—中科院肿瘤医院徐兵河

徐教授为NCCN指南中国版专家组的成员之一，其在2012年于Breast Cancer Researc and Treatment杂志上发表了题为“TOP2Aamplification in breast cancer is a predictive marker of anthracycline-basedneoadjuvant chemotherapy efficacy”的文章，数据和观点上述BCIRG-006临床试验吻合。

其在80例HER2阳性患者中对61例进行TOP2A RNA定量PCR检测。结果显示TOP2A扩增32例，正常或缺失29例。TOP2A扩增者较TOP2A正常或缺失对蒽环类新辅助化疗的疗效的影响更显著（pCR分别为56.3%和13.8%,P=0.001），而HER2阳性伴TOP2A缺失或正常的乳腺癌与HER2阴性者疗效无差别。并且，HER2或TOP2A与蒽环类新辅助化疗疗效的相关性在CE密集方案及TE标准方案中均有表现。

作者得出结论：TOP2A基因扩增的乳腺癌可能是HER2阳性乳腺癌中的一个亚型，TOP2A扩增的乳腺癌对含蒽环类方案化疗更敏感。对HER2阳性同时TOP2A基因扩增的乳腺癌患者，采用以蒽环类药物为基础的新辅助化疗有可能改善预后。

三：临床开展TOP2A检测建议

1：乳腺癌患者先按HER2相关标准进行检测，IHC 3+或FISH阳性患者才可进行TOP2A异常检测（基因扩增或基因缺失）。TOP2A基因扩增或基因缺失的检测标准参考厂家说明。一般而言TOP2A/CEP17比值≧2.0为基因扩增阳性，TOP2A/CEP17比值<0.8为基因缺失阳性。

2：TOP2A用FISH检测基因扩增和用定量PCR方法检测RNA表达都可行。但用IHC检测其蛋白表达并无疗效预测意义，且TOP2A基因扩增与蛋白表达的相关性很低。学术上用得最多的方法和数据为FISH检测其基因扩增。

3：如果HER2为阴性，可不用做TOP2A检测，因为TOP2A扩增在HER2阴性患者中的比例很低，只有5%不到，在BCIRG-006中甚至为“没有”。

4：在HER2阳性患者中，TOP2A基因扩增的比例约为35%-50%（在BCIRG-006中为35%）；TOP2A基因缺失的比例较小，约10%。

5：HER2/TOP2A共扩增的患者约占全部乳腺癌的8%，针对这类患者单用AC方案的疗效与AC+H相当，无疑是穷人的福音。

【参考文献】

Press MF et al. (2011) Alteration ofTopoisomerase II–Alpha Gene in Human Breast Cancer: Association WithResponsiveness to Anthracycline-Based Chemotherapy. Journal of ClinicalOncology, 29(7).