研究背景：

尽管EGFR的经典敏感突变在肺腺癌中是EGFR-TKI的阳性预测标志物，仍有罕见EGFR突变的流行病学以及该突变对预后和TKI疗效的影响是未知的。

研究方法：

在回顾性分析中，入组的患者为814个病理类型确定为肺腺癌并且在2010年1月至2013年3月期间接受治疗的高加索病人（图1）。所有的患者都进行EGFR和/KRAS突变检测，并且检测的样本都是在TKI治疗之前收集的。收集到645个患者的主要临床病理特征（包括体力状态、吸烟历史和肿瘤分期），并且为了流行病学统计分析它们与突变状态的关系。收集到419个不能手术切除的晚期患者的完整临床随访信息（包括OS）。在这个亚组中，对64个有完整临床随访信息的EGFR突变型患者进行研究。

图1 患者的突变分析流程

研究结果

EGFR和KRAS突变在肺腺癌中的流行病学

本研究中，EGFR经典突变为19外显子缺失和L858R突变，EGFR罕见突变定义为19外显子缺失和L858R突变以外的所有导致18-21外显子上氨基酸突变的核甘酸突变，EGFR同义突变定义为不导致EGFR氨基酸变化的核苷酸突变。

814个患者中，580个9（71%）是KRAS野生型，216个（27%）是KRAS突变型，还有18个没有进行KRAS突变分析。814个患者中，42 个（5%）患者是EGFR经典突变型（其中4个患者同时还有KRAS突变），49 个患者是（6%） EGFR罕见突变型（其中3个患者同时还有KRAS突变），27个患者是 (3%) EGFR同义突变型（其中9个患者同时还有KRAS突变），480个（59%）患者是KRAS/EGFR双野生型（图2A）。值得注意的是，有5个患者携带G719X或L861Q罕见敏感突变。本研究中，发现了45个之前没有报道过的新突变。没有在任何患者中检测到T790M突变。有趣的是，在16个患者中发现了复合突变，即在同一个样本中发现了2种以上不同的EGFR突变（在16个患者中发现了39个突变）。

分析了645个患者的临床病理特征与突变状态的关系。性别和突变状态之间没有显著的关联（图2B; p = 0.780）。KRAS突变型患者与EGFR经典突变或EGFR/KRAS双野生型患者相比，更加年轻（图2C; p = 0.0002）EGFR经典突变与其它突变状态相比，更与不吸烟相关（图2D; p < 0.0001）。EGFR罕见突变与经典突变相比，更与吸烟相关（图2D; p = 0.0062）。

图2 肺腺癌患者中KRAS和EGFR突变的分布和流行病学。A，全组的突变状态（(n = 814）；B，性别和突变状态之间没有显著的关联；C，KRAS突变型患者与EGFR经典突变或EGFR/KRAS双野生型患者相比，更加年轻（p =0.0002）；D，EGFR罕见突变与经典突变相比，更与吸烟相关（p =0.0062）

肺腺癌中EGFR经典突变与EGFR罕见突变对于总生存的不同影响

收集到419个晚期肺腺癌患者组（不可手术切除的IIIA和IIIB–IV期）的临床随访数据（表1）。分析性别，年龄，ECOG PS评分，疾病分期，吸烟状态和突变状态对于OS的预测作用。男性患者的OS显著更短（与女性相比的风险比为1.32，95%置信区间为1.04–1.66; p = 0.0195）。ECOG PS评分为0的患者与评分为1–2的患者相比，OS显著更好（风险比为2.07，95% 置信区间为1.63–2.62；p < 0.0001，如图3A）。 IIIB或IV期患者与不可手术切除的IIIA期患者相比，OS显著更短（风险比为0.637，95%置信区间为0.478–0.850； p = 0.002，如图3B）。在IIIB期患者和IV期患者之间没有发现显著的区别。此外，我们发现不吸烟者与曾吸烟者相比，OS显著更长（风险比为0.666，95% 置信区间为0.497–0.892； p = 0.0063，如图3C）。EGFR经典突变型患者有着更显著的OS获益（与EGFR野生型相比，风险比为0.58，95% 置信区间为0.37–0.91；p = 0.02；与KRAS突变型相比，风险比为0. 52，95% 置信区间为0.31–0.89；p = 0.0167）。相反，EGFR罕见突变型患者与EGFR野生型患者或KRAS突变型患者相比，没有显著的区别。值得注意的是，KRAS突变状态对OS没有影响。

多变量生存分析表明，除了ECOG评分和肿瘤分期以外，EGFR经典突变也是一个独立的生存预测因素（风险比为0.45，95% 置信区间为0.25–0.82； p = 0.009）。重要的是，EGFR罕见突变并不是一个显著的独立生存预测因素。

表1 完整临床随访的晚期肺腺癌患者的主要临床病理性特征（n = 419）

图3 晚期肺腺癌患者OS的Kaplan-Meier曲线（n = 419）

EGFR经典突变与EGFR罕见突变的晚期肺腺癌患者对于TKI治疗的不同反应

接下来，我们评估了EGFR经典突变与EGFR罕见突变的晚期肺腺癌患者接受TKI治疗后的疗效和PFS（表2）。不考虑是几线治疗，EGFR经典突变与EGFR罕见突变患者相比，RR显著更高（RR为71% 比37%， p = 0.039）。EGFR经典突变患者的PFS与EGFR罕见突变患者相比，虽然没有统计学意义上的差异，但其更长的PFS数值非常值得临床关注（EGFR经典突变与EGFR罕见突变患者的PFS分别是12和6.2个月，(p = 0.076）。我们在上述亚组中没有发现OS的差异（p = 0.212）。当EGFR经典突变型患者与G719和L861的EGFR罕见敏感突变型患者放在一起，与剩余的EGFR罕见变型患者相比，RR仍然显著更高（RR为70% 比36%，p = 0.044，如图4A），PFS的差异达到了统计学意义（p = 0.048，如图4B），并且非常重要的是OS也存在显著差异（p = 0.01，如图4C）。

表2 接受TKI治疗患者的EGFR突变状态分布

图4 EGFR敏感突变型晚期肺腺癌患者接受TKI治疗的疗效（EGFR经典突变型患者与G719和L861的EGFR罕见敏感突变型患者分为一组，与剩余的EGFR罕见变型患者相比）

研究结论和讨论

与EGFR经典突变型患者相比，大部分EGFR罕见突变型患者与吸烟相关，且总生存更短，TKI缓解率更低。然而，通过研究探明各种单个罕见突变对于TKI的敏感性是必不可缺的，以避免将可能从TKI治疗受益的EGFR罕见敏感突变型患者排除在TKI治疗之外。

本研究有几点局限。尽管最开始的入组患者很多，但不出所料，最终携带EGFR经典突变或者EGFR罕见突变的患者相对较少。由于本研究回顾性的特性，部分结果还需要经过前瞻性确认。

信息来源：

Lohinai Zet al.DistinctEpidemiology and Clinical Consequence of Classic Versus Rare EGFR Mutations inLung Adenocarcinoma, Journal of Thoracic Oncology 2015, 10(5): 738–746.