RAS突变状态对治疗选择的作用

表皮生长因子受体（EGFR）在一些肿瘤细胞中常过表达，而EGFR过表达状态与肿瘤细胞的转移、侵润、预后差等相关。EGFR下游的信号转导通路（图1）中主要的一条即为RAS/RAF/MEK/ERK-MAPK通路。除KRAS突变外，EGFR下游信号传导通路中多位点突变可能影响药物疗效。

图 EGRF信号传导通路示意图

FIRE-3和CALGB80405研究是现已公布的针对靶向药物一线治疗KRAS野生型患者的头对头Ⅲ期研究，研究结果均证实，贝伐珠单抗和西妥昔单抗一线治疗晚期结直肠癌（mCRC）生存获益相似。

FIRE-3 Ⅲ期研究对比了西妥昔单抗与贝伐珠单抗分别联合FOLFIRI（伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙）方案一线治疗mCRC患者的疗效，研究主要终点为总客观缓解率 (ORR)。

结果显示，在RAS野生型患者中，西妥昔单抗与贝伐珠单抗治疗的ORR获益相似（65.3%对58.7%，P=0.18）。次要研究终点无进展生存期（PFS）获益在西妥昔单抗与贝伐珠单抗的2组中也得到相似结果。但在两组患者结束一线治疗后总生存期（OS）的KM曲线开始分开，显示出统计学差异，中位OS分别为33.1个月对25.0个月[风险比（HR）为0.697，P=0.0059]。后续分析中显示，46.6%的西妥昔单抗组患者接受FOLFOX+贝伐珠单抗治疗，而41.4%的贝伐珠单抗组患者接受FOLFOX+西妥昔单抗治疗，该方案在mCRC治疗中被证实有效。因而，2组患者的OS差异或并非归功于一线治疗，后线治疗可能对整体OS产生影响。

另一项CALGB 80405研究同样比较了KRAS野生型患者接受贝伐珠单抗和西妥昔单抗这2种靶向药物联合FOLFOX（奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙）方案/FOLFIRI方案的一线治疗疗效。

当前RAS突变检测还面临以下不足，亟需标准化。①检测位点不统一：对来自各随机临床试验的逾5000例患者进行荟萃分析显示，在KRAS野生型患者中仍有20%存在其他RAS突变，全RAS野生型患者比例下降。因此，全RAS检测需包括KRAS、NRAS等共6个外显子；②检测方法不统一：当前检测方法包括测序法、PCR法等，且不同方法灵敏度不同；③检测截点值尚未统一，采取不同截点值突变的比例将发生变化，从而使得RAS突变率产生差异。因此临床实践当中，在给予患者抗EGFR治疗之前，必须明确KRAS和NRAS状态，这也对我国很多医院的KRAS突变检测提出了更高、更新的要求。