Aberrant cMET Signaling

1.1 cMET Mutations

There are several domains of the cMET receptor that play an important role in the regulation/activation of the receptor, and a mutation in each of these domains has the opportunity to deregulate the receptor activation and thus have oncogenic potential.

A first domain is the extracellular HGF-binding domain.

Next, the juxtamembrane domain contains an autoinhibition loop to block the autophosphorylation of the receptor in the absence of ligand-binding;

A third important domain is the tyrosine kinase domain.

1.2 Amplification

Amplification of the cMET gene is another mechanism to disturb cMET signaling (Figure 1).
Nowadays, there is no clear cut-off value to determine amplification, nor is there a real consensus about the way to test this (PCR-based or by in situ hybridization).

1.3 Overexpression

A third possibility for a disturbed cMET signaling is the overexpression of cMET, with or without amplification (Figure 1).

The percentages of NSCLC tumors with cMET overexpression vary largely amongst the different studies, and range between 15% and 60% [70–73]

1.4 cMET Shedding

在近10年中，cMET受体在NSCLC越来越受到关注，并且倾向于被定义为已知靶向治疗药物的耐药机制，及原发的靶点。在Huang et al，的研究中，cMET扩增被证实与EGFR野生型患者的较差的预后正相关，由此有人认为，cMET抑制剂应该作为这类人群的早期治疗。cMET的重要性被越来越多的cMET抑制剂的临床实验所证实，这一类例子包括 Onartuzumab，Ficlatuzumab 和 Rilotumumab作为抗体治疗；以及克唑替尼，Foretinib 和Golvatinib作为小分子抑制剂，有些研究甚至已经开始着眼于EGFR和cMET通路的联合

尽管如此，FDA对cMET抑制剂的批准历程并不顺利。其中一个例子就是Rilotumumab， 在cMET过表达的胃食管上皮肿瘤的III期临床研究中，联合化疗与Rilotumumab，由于导致了cMET低表达组的患者死亡增加而被提前终止。其中可能的原因我们可以引用Yashiro 等人的研究，证实cMET抑制剂SU11274与铂类联合有协同作用，而与其他化疗药如5FU和吉西他滨等药物联合具有对抗性。尽管如此，目前几项临床试验的结果令人失望，由此引发关于哪项biomarker应该作为病人筛选依据的讨论

具有代表性的是，选择IHC检测的cMET表达水平还是需要通过FISH直接检测基因扩增？Dziadziuszko等人对比了cMET基因拷贝数（SISH方法）和IHC蛋白过表达的相关性。在138例病例中，观察到中度的相关性（pearson's r=0.4,P<0.001) . 虽然结果在统计学上具有显著性，杂交方法能够更精确的检测到基因扩增，由于IHC无法区别扩增或过表达而容易引起误差。但将杂交方法作为金标准，则另外一个问题又凸显出来，它是否能够充分筛选出基因中度扩增比值大于2，或者我们只能选择高度扩增的病例（比值大于5）？ 这个问题对于为cMET抑制剂临床筛选出最大获益人群至关重要。

更重要的是，在缺乏共识的前提下，对于分别使用IHC或者FISH的不同的临床结果，我们很难进行比较。最后，cMET表达或者扩增可能与治疗（既往）相关，那么是否有必要做治疗前的活检也是一个重要问题。并且，鉴于cMET表达在原发肿瘤的不同位点可能存在较大差异，甚至在转移病灶中会被富集，需要考虑单次活检是否能够反映患者的整体肿瘤负荷的问题。

结论：

通过描述不同cMET信号通路的结构差异，我们试图为cMET在肿瘤生长过程的不同作用和可能的cMET抑制剂的临床策略提供一个概览，并且提炼出在NSCLC领域，目前和将来的研究中仍需要回答的问题。

我们能够战胜九头蛇吗？不幸的是，我们在阻止新的蛇头出现方面并未取得成功，但也许，找到“黄金”biomarker，是我们能够斩断九头蛇的“倚天剑”