神经母细胞瘤是一种起源于原始神经嵴细胞的恶性肿瘤，可发生在交感神经系统的任何部位。发病率仅次于造血系统和中枢神经系统肿瘤排在儿童恶性肿瘤发病率的第4位，多见于婴幼儿，高峰发病年龄2岁；常见临床表现有肿块，疼痛，贫血，骨痛等，多数病人就诊时已属晚期（60%）。神经母细胞瘤有自发消退的现象，以1岁以下幼儿多见。手术，放疗和化疗是主要治疗手段，但治疗效果远不及肾母细胞瘤，综合治疗5年总生存率约为50-60%，近十几年来，年龄大于1岁的广泛转移病人长期生存率由5%提高到20%，但与1岁以下病儿（长期生存率60%）仍有明显差别。

[主要症状和体征]

神经母细胞瘤的症状和体征通常由原发瘤和转移瘤引起，而且 75%以上的病

人就诊时已属晚期。肿瘤通常沿交感神经链部位分布，如交感神经干，肾上腺髓质和腹膜后交感神经的副神经节等部位。最常见是腹膜后（其中包括肾上腺40%，脊柱旁神经节25%），其次为胸腔（15%），盆腔（5%）以及颈部（3%）；少数可发生在鼻咽，肝脏和颅内。腹腔病变常见腹痛，腹部肿块，腹胀不适，有时伴厌食和腹泻。盆腔肿瘤能引起便秘，尿频和尿路梗阻，直肠指检可扪及骶骨前肿物。胸腔内后纵隔肿瘤可压迫器官引起呼吸系统症状和上腔静脉压迫综合征。颈部交感神经节的肿瘤可见颈部肿块有时能引起霍纳氏综合征。脊柱旁的肿瘤可经椎间孔侵入椎管内，形成哑铃状肿块，引起硬膜外脊髓压迫，产生局限性背部疼痛和触痛，跛行、下肢无力甚至截瘫。神经母细胞瘤转移发生较早，约2/3的病人首发症状由转移病变引起，除了区域淋巴结转移以外，常见转移部位包括骨骼（特别是颅骨，眼眶，脊柱与长骨），骨髓，肝脏和皮肤。眶骨侵犯引起眼球突出，眶周淤斑。骨髓侵犯引起骨痛，贫血，甚至全血细胞减少。皮肤结节和肝脏肿大是皮肤侵犯和肝脏转移的主要表现。肿瘤分泌的肠肽激素可使部分病人发生顽固性腹泻和低钾。儿茶酚胺分泌增加可出现发作性面部潮红和苍白，头痛，心率加快，多汗，少数病人血压升高。其他非特异性全身症状有食欲不振，体重减轻，发热，疲倦，和激惹等。

神经母细胞瘤Evans分期中为IV-S期是一种特殊临床类型，见于2岁以下的儿童，通常找不到原发病灶或原发病灶非常小（位于肾上腺内），伴有皮肤，肝脏或骨髓转移（但无骨转移），通常缺少N-myc基因扩增。这类病人的肿瘤有自发消退的可能，预后较好，治疗需给予特别考虑。

[诊断]

神经母细胞瘤的病理诊断主要通过肿瘤活检获得，骨髓穿刺或骨髓活检发现明确的肿瘤细胞（有时可发现菊花团样表现）也能确立诊断。免疫组织化学或电镜或血或尿中儿茶酚胺或代谢产物香草扁桃酸（VMA），高香草酸（HVA）测定也有助于诊断。病人一经确诊应立即进行分期和器官功能评价。常规检查包括血常规，肝肾功能，凝血功能，骨骼及胸部X线片，骨扫描，骨髓细胞学和尿儿茶酚胺及代谢产物测定。

原发肿瘤部位的CT扫描和/或MRI扫描及三维重建有助于确定肿瘤局部侵犯范围，MRI在显示椎管内肿瘤侵犯方面具有较高的灵敏性。血或尿的儿茶酚胺及代谢产物香草扁桃酸（VMA）,高香草酸（HVA）测定有助于诊断，VMA和HAV的水平升高提示有儿茶酚胺过度产生，VMA/HAV的比率高（>1：5）提示预后较好。此外血中乳酸脱氢酶（LDH），转铁蛋白，神经原特异性烯醇酶（NSE）水平升高提示病变晚期及预后不良。双侧髂后上嵴骨髓穿刺或活检通常用来了解骨髓有无肿瘤侵犯。⁹⁹锝核素扫描比传统方法更易发现骨骼病变，而且也可显示骨外病变，有助于转移病灶的确立。骨扫描异常部位还应做X线平片检查。MIBG（I-131-间碘苯胍）扫描能显示原发瘤和转移瘤，因而亦能显示病变范围。N-myc基因扩增是重要的预后因素，在判断预后和选择治疗方案有重要作用。

病人一经确诊应立即进行分期和器官功能评价。神经母细胞瘤的分期系统包括临床分期系统（Evan分期系统）和外科分期系统（POG分期系统、INSS系统）：

1．Evan分期系统

                I. 肿瘤局限于原发器官。

       II.肿瘤沿器官周围连续扩展，但不超过中线，同侧区域淋巴结阳性。

               III.肿瘤扩展超过中线，双侧区域淋巴结阳性。

               IV.远处转移，如骨骼、骨髓、软组织和远处淋巴结。

   IV-S.原发肿瘤I或II期，远处转移仅限于肝、皮肤、骨髓（无骨转移）。

2．POG分期系统

  A．原发肿瘤完全切除，伴或不伴镜下残留，组织学证实无肝脏、淋巴结*转移。

               B．原发肿瘤不能完全切除，组织学证实无肝脏、淋巴结*转移。

               C．原发肿瘤完全或不全切除，组织学证实有淋巴结*转移而无肝脏转移。

               D．已有腹腔外的播散性病变，如淋巴结，肝脏，皮肤，骨髓，骨骼等。

  DS.．年龄小于1岁的IV-S病变（Evan分期）。

  *腹腔内的非原发肿瘤表面的淋巴结。

[鉴别诊断]

神经母细胞瘤是儿童腹膜后常见肿瘤之一，应注意与肾母细胞瘤和腹膜后畸胎瘤鉴别。此外神经母细胞瘤常有贫血，骨痛，眼眶淤斑等表现，有时需与白血病鉴别。

1．肾母细胞瘤：起源于肾脏的肿瘤，通常位于腰部和侧腹部。表现为偶然发现的无痛性腹部肿块。与神经母细胞瘤比，表面较为光滑，较少超过中线。没有儿茶酚胺分泌增加的症状，也少有早期骨骼和骨髓转移。

2．腹膜后畸胎瘤：肿瘤通常由三个胚层来源的各种成分组成， 腹部X线片、CT可以显示如骨骼、牙齿等特殊组织。与胚胎组织有关的血清AFP升高，有助于二者鉴别诊断。

3．白血病：主要表现骨骼疼痛，贫血、发热症状，需要与神经母细胞瘤骨骼和骨髓侵犯鉴别。骨髓检查是鉴别的重要方法。

[治疗原则]

儿童神经母细胞瘤的治疗依据年龄和分期而定，手术，放疗和化疗是主要治疗方法。

1．手术：手术方式取决于病人年龄、肿瘤部位和侵犯范围，对能切除的病变应尽量切除。I期病人切除原发肿瘤后无须进一步治疗，所有年龄病人的总治愈率可达90%，化疗只在复发时使用。不能切除或部分切除的局部晚期病人（多见于腹腔内病变，II-III期），不推荐广泛性切除，可先行化疗或放疗缩小肿瘤，化疗时间取决于化疗效果，通常需要4—6个疗程，然后视肿瘤大小决定是否切除肿瘤，有时需要2—3次手术才能完全切除肿瘤，如果肿瘤能完整切除，病人生存率可达80%。已有明显转移的病人，（IV期）早期强烈的手术并不增加病人生存率，应首选全身化疗，待转移病变控制，肿瘤缩小后再行第二次手术，有可能延长病人生存时间。 

2．放疗：I期不需放疗，II期术后放疗的价值仍有争论，III期术后瘤床放疗可以提高生存率。IV期通常在全身化疗的基础上采用姑息性放疗，如骨转移伴骨痛等情况。放射剂量根据应考虑病人年龄大小而有所不同，以便减少放疗副作用。

3．化疗：神经母细胞瘤化疗比较敏感，局部晚期不能手术时需要术前化疗，术后辅助化疗根据临床分期而有不同。I期不需化疗，II 期多数不需要辅助化疗。III-IV期多数不能手术切除，常用3-4药组成的联合方案，强烈化疗虽可使病人达到完全缓解，但缓解期通常很短。年龄大于1岁的晚期病人，常规治疗生存率极低，有研究结果显示采用强烈的诱导化疗加上造血干细胞移植支持下的超大剂量化疗，使晚期病人的生存率有25%提高到45%，但该方法风险大，花费高，应在有经验的肿瘤专科医院进行。

神经母细胞瘤对多种化疗药物有效，其中有效率较高的有： CTX（59%），DDP（46%），VP-16（30%），IFO（20%），VM-26，VCR，DTIC等。

[处方用药]

方案1  EP/CTX + ADR（CADO）交替化疗，晚期NB的诱导化疗。[2]

注意事项：

1）      用6个疗程，诱导缓解有效率96%，包括GPR8%，与OPEC方案和单用CADO的疗效一致。这两个方案也可以单独使用。

2）      EP方案中位时间19-22天（12-49天），CADO方案中位时间22-26天（10-49天）。

方案2  N6 化疗方案                                                

注意事项：

3）  粒细胞计数超过500/µL，血小板超过10000/µL时开始下一疗程化疗。

4）本方案诱导有效率87.5%（21/24）。

5）主要严重毒性是骨髓抑制和听力损害。

方案3  PVAC 方案

方案4  OPEC

注意事项：

1．方案3、4用于III/IV期病人，主要毒性是消化道反应、骨髓抑制、肾功能损害。

2．治疗期间注意支持、营养和并发症的处理。

3．IV-S期有可能自发消退，尤其6个月以下婴儿的自发消退率比较高，如果没有威胁生命的并发症，可以暂不治疗。原发肿瘤可在适当的机会，给予切除，因为少数病人仍有原部位复发的可能。若病儿由于肿瘤巨大产生压迫症状，可以给予短期化疗。

4．造血干细胞支持下的超大剂量化疗属临床研究

方案5：晚期神经母细胞瘤的标准化疗与诱导化疗后ABMT巩固治疗的对照研究[5]

注意事项：

1．病人（Stage 4，>1岁）分两组，分别接受13个疗程标准方案治疗（CCG-321-P2）或标准方案诱导化疗后加净化的ABMT(CCG-321-P3)。77%（159人）在诱导后处于无瘤状态，其中67人采用CCG-321-P3，74人采用CCG-321-P2治疗。

2．CCG-321-P3与CCG-321-P2两组预计4年EFS为40%和19%，P=0.019。

3.预处理方案包括化疗和TBI，化疗药物由铂类、VP-16和美发兰组成。

4.本方案治疗毒性大，应在有经验的单位进行。

[点评]

1．化疗主要引起消化道反应和骨髓抑制，特别是当化疗缩短为两个星期一疗程时尤为明显．近些年来，自体或异体造血干细胞移植支持下的超大剂量化疗对晚期病人显示出一定的临床意义，但是这种治疗的风险大，费用高，应审慎使用。

2．神经母细胞瘤预后与年龄有关，年龄小于1岁即使病变广泛，仍有较好的预后，而年龄大于1岁，预后与病变分期相关。病变广泛，强烈的联合化疗，生存率只有25%，造血干细胞移植支持下的超大剂量化疗，有可能改善晚期病人的生存。肿瘤的原发部位也有一定预后价值，胸部病变较腹腔病变的预后要好。近来分子生物学的研究发现前致癌基因N-myc 扩增也有重要预后价值，存在基因扩增的病人预后较差。

[参考文献]

1.Bernard JL, Philip T, Zucker JM, et al. Sequential cisplatin/VM26 and vincristine/cyclophosphamide/doxorubicin in metastatic neuroblastoma: an effective alternating non cross resistant regimen? J Clin Oncol 1987,5:1952

2．Hartmann O, Pinkerton CR, Philip T, et al. Very high dose cisplatin and etoposide in children with untreated advanced neuroblastoma. J Clin Oncol 1988, 6:44

3.Stram DO, Mattay KK, O’leary M, et al. Consolidation chemotherapy and autologous bone marrow transplantation versus continued chemotherapy for metastatic neuroblastoma: a report of two concurrent Children’s Cancer Study Group studies. J Clin Oncol 1996, 14:2417

4．Brian HK, Michael PL, Mary AB, et al. Highly Effective Induction Therapy for Stage 4 Neuroblastoma in Chidren Over 1 Year of Age.  J Clin Oncol 1994, 12:2607