骨肉瘤由肉瘤性骨母细胞及其产生的骨样组织和骨小梁构成，是最为常见的恶性骨肿瘤。好发于青少年，以肢体的长骨端为常见发生部位，表现局部疼痛，肿胀，经影像学检查发现以溶骨性骨破坏为主的改变，最终经活检而明确诊断。综合治疗是骨肉瘤治疗原则，即在有效的化疗以后配合手术或放射治疗。尤其需要强调的是近年来开展的早期病人术前化疗，它既可增加选择性保留肢体手术的机会，又可通过术后肿瘤病理检查，根据肿瘤坏死程度估价预后，选择术后化疗方案，继续辅助化疗，从而明显提高了病人5年生存率。

[主要症状和体征]

    骨肉瘤主要发生于青少年，以11-25岁为多；多发于肢体的长骨，尤其是股骨下端，表现为局部的疼痛和肿胀；疼痛开始是间歇性隐痛，迅速转为持续性剧痛，最后可为跳动性疼痛；同时局部出现肿胀，表面可有静脉曲张；肿胀的质地因肿瘤的性质不同而不同，如是硬化性肿瘤则质地如岩石；如为溶骨性肿瘤则质地如橡皮。在肿瘤晚期或肿瘤生长迅速时，往往伴有全身症状，但无特异性，这些症状包括：发热，贫血，进行性消瘦等。

[诊断]

1．  X线检查：目前是诊断骨肉瘤有价值的基本方法。主要表现为1）溶骨性骨破坏；呈由内向外斑片状，虫蚀状或大片状溶骨区。2）瘤骨形成；表现为针状，斑片状，棉絮状，磨砂玻璃状或象牙状。3）髓腔扩张；可造成邻近骨皮质变薄，甚至产生病理性骨折。4）骨膜反应；形成Codman三角或袖口征。5）局部软组织肿物；呈半圆形或卵圆形密度略高肿块。6）病理血管；可见粗细不均，走行及排列不规则的肿瘤血管。肺是骨肉瘤转移的主要部位，胸片检查应作为常规。

2．  CT检查：是诊断骨肉瘤有价值的常用方法，它能准确的提供骨肿瘤侵犯范围，特别是在反映肿瘤皮质内，外侵蚀情况，骨膜反应，瘤骨形成及软组织受侵情况的显示方面均优于X线平片；亦能较早发现骨肉瘤的双肺转移。

3．  MRI检查：在X线检查初诊骨肉瘤后，MRI检查为首选的检查方法，它更有利于观察髓腔和软组织内以及邻近关节的肿瘤侵犯范围以便准确分期；对X线平片无法发现的小病灶及跳跃性转移灶的确定尤为突出，在拟定活检部位及制定手术方案也起很重要的作用。骨肉瘤在MRI的T1加权像中呈低信号，与正常髓腔之间有很强的对比；在T2加权像中肿瘤信号可高可低，取决于肿瘤内细胞的成分及瘤骨钙化程度，钙化的瘤骨及增生的反应骨可呈斑片状或云雾状低信号，MRI临床价值优于CT。

4．  血管造影：也是一种临床常用的检查方法，它能明确肿瘤与血管的关系，其意义：1）鉴别良，恶性骨肿瘤。2）为肿瘤病理活检做出正确的定位。3）为手术入路提供依据。4）判断肿瘤对化疗的反应性5）早期发现和确诊肿瘤是否复发。

5．  铊扫描：铊²⁰¹可在骨骼肌肉肿瘤内累积，采用铊²⁰¹进行扫描，有助于判断骨肉瘤对新辅助化疗的反应性以及对肿瘤局部复发进行判断。

6．  病理活检：怀疑骨肉瘤，必须进行活检以明确诊断。由于活检的结果在选择保肢手术和截肢手术之间起决定因素，同时影响病人的预后和治疗结果，活检的进行需慎重；方式可以为穿刺活检和开放式手术活检；穿刺活检前需进行影像学检查，以确定进针部位；而开放式手术活检尤其须采取措施以避免肿瘤污染。不管采用何种方式活检，所活检的部位必须包括在以后的手术切除或放疗范围内。

7．  实验室检查：血清碱性磷酸酶（AKP）含量的测定对骨肉瘤的诊断和判断预后有帮助。治疗前AKP的升高对骨肉瘤的诊断有参考价值；治疗后随访AKP值，如发现持续升高，提示可能有肿瘤残留，或复发或有转移。

8．分期：Enneking于1980年提出有关骨骼系统的骨与软组织肿瘤的分级诊断标准，对临床医生决定治疗方案有参考价值。

骨与软组织肿瘤外科诊断分级

8．预后因素：术后病理肿瘤组织所显示对化疗的反应性是最重要的预后指标，研究表明：原发肿瘤对化疗的反应性与病人术后长期无瘤生存之间密切相关，是独立的预后指标，因此对术前化疗疗效进行评价和术后病理学上肿瘤坏死程度分级对预测病人预后具有重要的临床意义。其他与预后相关因素包括：临床分期，病灶的部位，治疗前AKP水平。

[鉴别诊断]

根据骨肉瘤的临床表现和影像学结果，临床诊断骨肉瘤，需与其它骨良，恶性肿瘤相鉴别。

1．  良性骨肿瘤：在临床上，发病年龄高峰不同，病史较长。在影像学上表现为骨破坏边界清晰；骨皮质可保持完整；少有骨膜反应；多数无软组织肿块。

2．  骨转移癌：以40-60岁居多；骨盆和脊柱是好发部位；常无临床症状；影像学骨破坏多为溶骨性，表现为虫蛀样，一骨多灶和多骨多灶；无骨膜反应；多数无软组织阴影。

3．  骨髓瘤：40-70岁多发，病变骨累及广泛，以骨痛为显著；影像学表现为全身广泛溶骨性破坏；骨髓穿刺可见有瘤细胞，血和尿蛋白电泳发现异常球蛋白。

4．  软骨肉瘤：30-50岁居多，好发于骨盆和肩胛骨，临床也以疼痛和肿胀为主，但病程缓慢。X线片显示广泛溶骨，边界不清，溶骨区内有致密影和钙化，皮质变厚，外围有软组织影。

5．  尤文肉瘤：好发10-20岁；髂骨及四肢长骨为多；临床症状明显，表现为局部红，肿，热，痛，可伴全身高热，白细胞升高，血沉快和贫血。X线片显示肿瘤呈溶骨虫蛀样破坏，骨膜反应明显，为放射状或葱皮样，伴有软组织肿块阴影。

[治疗原则]

综合治疗是骨肉瘤治疗原则，即在有效的化疗基础上结合手术或放射治疗。化疗在骨肉瘤综合治疗中占有重要地位；根据诊断时肿瘤的分期采取不同的化疗策略；早期病例一般进行新辅助化疗，术后继续进行辅助化疗；而术前未行化疗的病例，术后需及时进行辅助化疗；晚期病例及不能手术病例则以姑息化疗为主。

新辅助化疗主要意义：1）消除微小转移灶；2）缩小原发灶，增加选择性保留肢体手术的机会；3）了解原发肿瘤对化疗的反应性，为预测病人预后，选择术后化疗方案提供重要依据。新辅助化疗一般于活检确诊后即开始，经过3-4疗程的化疗后进行手术治疗。术后根据病理检查判断肿瘤对化疗的反应性，以决定继续使用术前化疗方案抑或更换新的化疗方案进行辅助化疗。新辅助化疗剂量强度的增加或延长新辅助化疗持续时间可能提高原发肿瘤对化疗的缓解率，但未能改善术后病人的生存期；此外，对术前化疗反应性差而更换新的化疗方案（救援方案）进行辅助化疗能否改善术后病人的生存也未得到证实。

术后辅助化疗疗效是肯定的；它能减少肿瘤早期远处转移的发生率，降低肿瘤的局部复发率，改善病人的生存，提高肿瘤的治愈率；其依据为化疗可根除微小转移灶，在手术尽可能切除肿瘤负荷后，残留的微小病灶可被化疗杀灭。一般术后辅助化疗在术后2周即可进行。

对晚期病例及不能手术病例所进行的姑息化疗可减轻病人的症状，提高病人的生活质量，并为辅助性手术或放疗提供了机会。

手术也是骨肉瘤治疗的重要组成部分，当今保肢手术已成为主流，其适应证包括：1）低度恶性肿瘤IA，IB，和IIA期病例；2）对术前化疗敏感的IIB期病例；3）未侵犯主要神经血管，肿瘤能够完整切除的病例。对病期已晚，其它辅助治疗无效的病人，则可行截肢术，其对挽救生命，解除病人痛苦有一定帮助。

放疗在骨肉瘤治疗中起姑息作用，用于减轻晚期病人局部病灶所引起的疼痛。

[处方用药]

方案1  ADM + DDP（AD）方案

注意事项

1．  主要毒副作用：骨髓抑制，消化道不良反应，心脏毒性和肾毒性。

2．  由于使用ADM剂量较大，化疗前必须进行心功能测定，包括心电图和左心室射血分数检查，如果心功能测定提示有异常，可改用其他不含ADM的化疗方案；应用ADM期间，可同时给予心肌营养药物，以减轻其心脏毒性，并进行心电监护，发现严重心律失常，心功能不全时应立即停用；ADM累积剂量一般不超过450 mg/m²，否则心肌病和心功能不全的发生率明显增加，应予注意。

3．  应用DDP时，必须水化和利尿，注意肾功能，并加强止呕措施（具体预防措施见相应章节）。

[点评]

1．该方案可用于新辅助化疗，术后辅助化疗和晚期病例的姑息化疗。作为新辅助化疗方案，推荐术前行3疗程，如果病理提示肿瘤坏死超过90%以上，术后继续使用此方案6个疗程，或ADM的累积剂量达到800 mg/m²，这一剂量尚未被广泛接受，有待进一步临床研究；出现肾毒性时，用氮烯咪胺（DTIC）替代DDP，用法为DTIC 750 mg/m² +NS 250 ml 96小时通过导管持续静脉输注；如果病理提示肿瘤坏死未达到90%，则术后辅助化疗选择新的方案。

2．由于方案中采用的ADM为静脉导管持续输注，根据文献报道心脏毒性明显比静脉推注为低。因此，ADM累积剂量可超过推荐的450 mg/m²；但是ADM持续输注疗效亦低于推注或快速静滴；DDP用量也较大；所以应用该方案时一定要慎重。有文献报告可采用下面改良方案：ADM 25 mg/m² +NS 100 ml静脉滴注，每天1次，第1天到第3天；DDP100 mg/m² +NS 500 ml 持续静脉滴注4小时，第1天，辅以水化；每21天重复。

3．使用该方案术后肿瘤坏死超过90%以上的患者约占29%。在辅助化疗应用中5年无病

    生存率（DFS）为57%，是常用而有效的方案。

4．AD方案与经典的T₁₀方案相比，使用简单方便，而在术前应用肿瘤所产生的组织学反应，化疗的毒性反应，3年和5年总生存率，5年无进展生存方面，两方案均类似，无显著差别；而在可以完成整个化疗疗程病人比例上，AD方案占优，所以AD方案在临床应用中更易被接受。

方案2  HD-MTX/CF解救（HD-MTX/CF）+ ADM + VCR：VLM方案

注意事项

1．主要的毒性反应：骨髓抑制，粘膜炎，消化道不良反应，心脏，肝及神经毒性。

2．大剂量MTX治疗如处理不当，可产生严重甚至致命的毒性反应，如肾功能不全，骨髓抑制，粘膜炎，继发性感染和出血，肝功损害等，所以应用时必须慎重，并注意以下几点：1）使用前应检测肾、心和肝功能，血常规，发现异常者应尽量避免使用或推迟使用；2）有浆膜腔积液者禁用；3）有条件时，在MTX使用期间应进行MTX血药浓度监测直到血中浓度在10^-7M以下才停止CF解救；4）必须严格按照所要求的预防和解毒措施使用MTX，包括CF解救，水化，碱化尿等，24小时尿量必须维持在3000 ml以上；5）MTX使用结束后，密切注意病人临床表现，继续监测肾，心，肝功能和血常规。

[点评]

1．该方案主要用于晚期病人的姑息治疗和辅助化疗，也可用于新辅助化疗。

2．HD-MTX/CF是骨肉瘤治疗重要和有效的方案，单用有效率达68%，目前不少骨肉瘤联合化疗方案多以HD-MTX/CF为主体，再添加多种其他化疗药物；MTX的剂量和剂量强度与疗效有相关性，并具有重要的预后意义，应用时不应随意减量和改变输注持续时间，滴注维持时间通常推荐为6小时。

3．作为晚期病人的姑息治疗和辅助化疗，以HD-MTX/CF为主的联合方案还包括：HD- MTX/CF+AD；HD-MTX/CF+博来霉素（BLM）+环磷酰胺（CTX）+放线菌素（ACD） 即BCD；HD-MTX/CF+异环磷酰胺（IFO）。

4．该方案用于辅助化疗时，5年生存率为78%。

方案3  T10方案

术前：HD-MTX/CF方案在第0，1，2，3周应用各1次。

第4周：手术治疗。

    根据术后病理观察肿瘤组织对化疗的反应进行分级，选择术后化疗方案，在术后2周开始继续进行化疗。

    组织学肿瘤坏死小于90%，用AD+BCD方案治疗，方案如下：

术后：AD方案在第0，3周各用1次。

术后：BCD方案在第6周用1次。

休息1-3周后重复上述AD+BCD方案2次，共3个疗程。

组织学肿瘤坏死大于90%，用ADM，HD-MTX/CF和BCD治疗，方案如下：

术后：第0周用1次BCD方案。

  具体用法同术后BCD方案。

术后：第3，4，8，9周各用1次HD-MTX/CF方案。

      具体用法同术前HD-MTX/CF方案。

术后：第5周用1次ADM。

  ADM 25mg/m² +生理盐水 (NS) 100ml静脉滴注，第1天到第3天。

休息1周重复上述方案2次，共3个疗程。

注意事项

1．HD-MTX/CF与AD的主要毒副作用为：骨髓抑制，粘膜炎，消化道不良反应，心脏，肾，肝及肺毒性。

2．BLM可引起过敏反应，表现为低血压，呼吸困难，发热，寒颤等，一旦出现，立即进行抗过敏治疗，包括肾上腺素和类固醇皮质激素的使用。BLM累积所引起的肺纤维化和间质性肺炎不容忽视，累积剂量超过300 mg应监测肺功能；另外，BLM引起的皮肤，粘膜损坏也比较常见。

3．ACD有较强的局部刺激作用，属发泡剂，滴注时需注意防止药物外渗。

[点评]

1．该方案是骨肉瘤经典的化疗方案，主要用于新辅助化疗，也可用于术后辅助化疗及对AD方案治疗无效，复发或晚期病人的治疗。

2．作为新辅助化疗，该方案也在不断变化，主要试图通过增加术前化疗剂量强度和新的化疗药物提高肿瘤组织学的反应性，如T12方案，即在术前在HD-MTX/CF基础上加入AD方案；而最新的T19方案，在术前用HD-MTX/CF和AD基础上再加入异环磷酰胺（IFO）。

3．该方案肿瘤坏死超过90%以上的约占患者29%。在辅助化疗应用中5年无病生存率（DFS）为76%。

方案4  HD-MTX/CF+ IFO + ADM +DTIC序贯方案

1．  HD-MTX/CF方案：

2．IFO/ Mesna方案：在HD-MTX/CF治疗结束3周后接用。

3．ADM +DTIC联合方案：在IFO方案结束3周后接用。

完成1-3方案为1疗程，休息3-4周，再重复1疗程，第2疗程结束后再重复HD-MTX/CF方案，每2周1次，连续4次，整个化疗序贯方案结束。

注意事项

1．  该方案除了可出现T10方案所引起的毒副作用外，还具有神经毒性。

2．  肾毒性和神经毒性是IFO治疗最严重的并发症。范可尼综合征是其肾毒性常见形式，主要表现为近端肾小管性酸中毒，而神经毒性表现为意识模糊，嗜睡和癫痫等，因此，在应用IFO期间应注意水，电解质，酸碱平衡及肾功能改变。同时及时纠正酸碱失衡和低蛋白血症以预防中枢神经系统毒性。

[点评]

1．该方案是治疗骨肉瘤新近报道的化疗方案，主要用于对AD方案和T10方案治疗后显示肿瘤组织反应差的病人的救援方案。也可作为术后辅助化疗及复发或晚期病人的治疗。

2．尽管救援方案能否改善术后病人的生存还有待证实，根据目前的临床试验结果，该方案由于IFO的加入能提高肿瘤对化疗的反应性，并且可能有助于改善术后肿瘤组织反应差的病人生存期，显示出良好的临床应用前景；探索将新的化疗药物加入到标准联合方案中是提高骨肉瘤治愈率的研究方向之一。

3．该方案术前应用，肿瘤组织反应好的比例达70%以上。

方案5. IFO +VP16

注意事项

1．  主要毒副作用为：骨髓抑制，肾毒性和神经毒性。

2．  IV度粒细胞降低发生率较高，伴血小板减少，需注意观察。VP16避免用5%GS配制，并应缓慢静滴，快速静滴可出现低血压反应。

[点评]

1．  该方案是一项临床II期研究试验，推荐用于复发或对其他化疗方案耐药的儿童骨肉瘤治疗。

2．  有效率为48%。

[参考文献]

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