急性白血病是一种造血组织幼稚细胞克隆性增生性疾病，最终引起骨髓造血功能衰竭。根据干细胞的起源不同急性白血病可分为急性粒细胞性白血病（AML）和急性淋巴细胞性白血病（ALL）两大类。尽管单纯末梢血涂片也可诊断本病，但确诊往往要通过骨髓检查。AML和ALL主要根据幼稚细胞形态学、组织化学、酶、免疫学的不同的特征进行区分。有时电子显微镜、细胞遗传学和分子生物学技术对于诊断会有所帮助。

[主要临床症状和体征]

起病急缓不一，急者可以是突然高热，类似“感冒”，也可以是严重的出血倾向。缓慢者常为脸色苍白、皮肤紫癜，月经过多或拔牙后出血难止而就医才发现。主要表现如下：

1．贫血：贫血往往是首起表现，呈进行性发展。半数患者就诊时已有重度贫血。

2．发热：半数的患者以发热为早期表现。可低热，亦可高达39℃一40℃以上，伴有畏寒出汗等。虽然白血病本身可以发热，但较高发热往往提示有继发感染。感染可发生在各个部位，口腔炎、牙龋炎、咽峡炎最常见，可发生溃疡或坏死，肺部感染、肛周炎、肛旁脓肿亦常见，严重时可致败血症。长期应用抗生素者，可出现真菌感染，如念珠菌、曲霉菌、隐球菌等。因伴免疫功能缺陷，可有病毒感染，如带状胞疹等。偶见卡氏肺孢子虫病。

3．出血：急性白血病以出血为早期表现者近40%。出血可发生在全身各部，以皮肤淤点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见。眼底出血可致视力障碍。急性早幼粒白血病易并发弥散性血管内凝血(DIC)而出现全身广泛性出血。颅内出血时有头痛、呕吐、瞳孔不对称，甚至昏迷而死亡。有资料表明急性白血病死于出血者占62·24%，其中87%为颅内出血。

4．器官和组织浸润的表现：

1)淋巴结和肝脾大：淋巴结肿大以急淋白血病较多见。纵隔淋巴结肿大常见于T细胞急淋白血病。白血病患者可有轻至中度肝脾大，除非慢粒白血病急性变，巨脾很罕见。

2)骨胳和关节：患者常有脚骨下端局部压痛，提示髓腔内白血病细胞过度增生。患者可出现关节、骨胳疼痛，尤以儿童多见。发生骨髓坏死时，可以引起骨胳剧痛。

3)眼部：粒细胞白血病形成的粒细胞肉瘤(granulocytic sarcoma)或称绿色瘤(chloroma)常累及骨膜，以眼眶部位最常见，可引起眼球突出、复视或失明。

4)口腔和皮肤：急单和急性粒-单细胞白血病时，白血病细胞浸润可使牙龋增生、肿胀;可出现蓝灰色斑丘疹或皮肤粒细胞肉瘤，局部皮肤隆起、变硬，呈紫蓝色皮肤结节。

5)中枢神经系统白血病(CNS-L)：由于化疗药物难以通过血脑屏障，隐藏在中枢神经系统的白血病细胞不能有效被杀灭，因而引起CNS-L。CNS-L可发生在疾病各个时期，但常发生在缓解期。以急淋白血病最常见，儿童患者尤甚。临床上轻者表现头痛、头晕，重者有呕吐、颈项强直，甚至抽搐、昏迷。

6)睾丸：睾丸受浸润，出现无痛性肿大，多为一侧性，另一侧虽不肿大，但活检时往往也有白血病细胞浸润。睾丸白血病多见于急淋白血病化疗缓解后的男性幼儿或青年，是仅次于CNS-L的白血病髓外复发的根源。

此外，白血病可浸润其他各器官，如肺、心、消化道、泌尿系统等均可受累，但并不一定有临床表现。

[诊断]

1. 急性粒细胞性白血病

FAB分型系统是AML广泛使用的一种诊断和形态学进一步分型方法。正常情况下，原始和幼稚细胞占骨髓有核细胞的比例<5%。一般来说，白血病的诊断依据是骨髓中的白血病细胞（原始或幼稚粒性细胞、原始或幼稚单核细胞或原始巨核细胞）占骨髓有核细胞（在红白血病时占非红系有核细胞）比例≥30%。组织化学染色有助于和淋巴系白血病相鉴别诊断。苏旦黑和过氧化物酶染色在急性非淋巴细胞白血病（原粒及早幼粒）时呈阳性反应，而非特异性脂酶在单核细胞白血病时为阳性并被氟化钠抑制。免疫学方面在原始粒系及单核系往往CD₁₃和CD₃₃表达阳性，原单细胞CD₁₄阳性；von WillebranD因子GPIIb（CD₄₁），和GP）a（CD₆₁）在原始巨核细胞呈阳性。对于FAB分型的M₀和M₇的变异型的诊断时，电子显微镜有助于发现髓系过氧化酶和血小板过氧化物酶有相当的价值。

简化的FAB分型：

M₀：未分化性粒细胞性白血病

M₁：部分分化性粒细胞性白血病

M₂：分化性粒细胞性白血病

M₃：早幼粒细胞性白血病

M₄：粒单细胞性白血病

M₅：单核细胞性白血病

M₆：红白血病

M₇：巨核细胞性白血病

2.   急性淋巴细胞性白血病

在成人骨髓中成熟淋巴细胞可高达25%，但正常骨髓中不应见到幼稚淋巴细胞。急性淋巴细胞性白血病的诊断标准是幼稚淋巴细胞占骨髓有核细胞的比例≥25%。FAB分型中的急淋形态学亚型分型方法，因可重复性较差，现已基本放弃。ALL根据免疫表型不同可分为B-细胞和T-细胞两大类。其中以B细胞性最为常见（CALLA，CD₁₀+；或前前B细胞ALL），胞浆内重链（前B细胞ALL）SmIg+(B细胞ALL)。Ia，CD₁₉和CD₂₂是B系常见的基因标志。T细胞ALL来源于I期或II期的胸腺细胞。T细胞系免疫学表型为CD₂+（绵羊RBC受体），CD₃+/CD7+/CD₃₈+（泛胸腺细胞），和CD₇₁+（转铁蛋白受体），TdT在早期B细胞和全部T细胞中均有表达。

[鉴别诊断]

表1  常见急性白血病类型的鉴别

表2 各类急性白血病的临床免疫学鉴别

1.    急性早期B前体细胞白血病CD10为阴性；②急性B细胞白血病TdT为阴性（SmTg阳性）；③少于10%的T-ALL具有HLA-DR表达；④某些AML-M1型可有TdT阳性；⑤AML-M3型HLA-DR阴性；⑥少部分（<10%）AML可有CD7阳性；⑦AML-M7型MPO阴性。

根据临床表现、血象和骨髓象特点，诊断一般不难。由于白血病类型不同，治疗方案及预后亦不尽相同，因此诊断成立后，应进一步分型。还应与下列疾病作鉴别。

1.骨髓增生异常综合征  该病的RAEB及RAEB-T型除病态造血外，外周血中有原始和幼稚细胞，全血细胞减少和染色体异常，易与白血病相混淆。但骨髓中原始细胞不到30%。

2.某些感染引起的白细胞异常  如传染性单核细胞增多症，血象中出现异形淋巴细胞，但形态与原始细胞不同，血清中嗜异性抗体效价逐步上升，病程短，可自愈。百日咳、传染性淋巴细胞增多症、风疹等病毒感染时，血象中淋巴细胞增多，但淋巴细胞形态正常，病程良性，多可自愈。

3.      巨幼细胞贫血  巨幼细胞贫血有时可与急性红白血病混淆。但前者骨髓中原始细胞不增多，幼红细胞PAS反应常为阴性。

4.    再生障碍性贫血及特发性血小板减少性紫瘸  血象与白细胞不增多性白血病

可能混淆，但骨髓象检查可明确鉴别。

5.急性粒细胞缺乏症恢复期  在药物或某些感染引起的粒细胞缺乏症的恢复期，骨髓中早幼粒细胞明显增加。但该症多有明确病因，血小板正常，早幼粒细胞中无Auer小体。短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常。

[治疗原则]

1.支持治疗：急性白血病的诊断一旦可以确立，接下来的24-48小时通常为患者接受诱导化疗做准备，往往患者的一般情况越好对诱导化疗的耐受性越强，下述的情况在几乎所有的要接受诱导化疗的患者均会遇到的情况。1)利尿和纠正电解质平衡：维持适当的尿量是预防由于细胞崩解而导致肾功衰竭的重要手段。2) 预防尿酸性肾病。3)血制品的正确使用。4)许多急性白血病的患者均伴有骨髓衰竭，因此症状性贫血及血小板减少必须纠正。5)发热及感染的防治。

2.急性白血病的治疗原则：

1) 治疗的目的：化学治疗的目的是清除白血病细胞克隆并重建骨髓正常造血功能。两个重要的原则更需明确：⑴长期缓解的病例几乎只见于有完全缓解（CR）的病例；⑵除了骨髓移植可做为挽救性治疗的手段外，对于开始治疗的反应可以预测白血病病人的预后。尽管白血病治疗的毒性较大，且感染是化疗期间引起亡的主要原因，但未经治疗或治疗无效的白血病病人的中位生存期只有2-3个月，绝大部分未经治疗的病例均死于骨髓衰竭。化疗的剂量并不应因细胞减少而降低，因为较低剂量仍会产生明显的骨髓抑制而改善骨髓功能方面帮助不大，但对于最大限度地清除白血病细胞克隆极为不利。

2) 化学治疗的种类：包括诱导化疗和缓解后化疗。诱导化疗是开始阶段的高强度化疗，其目的是清除白血病细胞克隆而取得完全缓解（CR）。缓解后化疗是真对经诱导化疗已取得完全缓解后的病人，为进一步消灭那些残留的白血病细胞。目前诱导缓解的成功率较高，而治疗的关键在于改进缓解后的巩固治疗。缓解后的化疗包括：⑴巩固治疗：重复使用与诱导治疗时相同或相似的剂量的化疗方案，并在缓解后不久即给予。⑵强化治疗：增加药物的剂量（如HD-Arc-C）或选用非交叉性耐药的方案，一般在取得缓解后马上给予。⑶维持治疗：小剂量化疗药物可在门诊给药，维持数月至数年。

3.成人急性粒细胞性白血病的治疗原则

1) 治疗计划：诱导化疗的第12-14天再行骨髓穿刺，如果骨髓抑制明显残留幼稚细胞<5%或骨髓再生障碍，就不需要进一步用药；可采用支持治疗直到骨髓恢复（通常1-3周）。如果仍有白血病细胞残留，要给予第二疗程化疗。二周后再行骨髓穿刺（大约26-28天），患者在第28天时仍有白血病细胞残留应视为原发治疗失败要改用其它方案治疗。CR后要及早行巩固性治疗。

2)诱导缓解治疗：除M3型白血病以外，其它各亚型通常选用相同的化疗方案。初治AML 初治病例对化疗有较好的反应，阿糖胞苷是目前治疗AML最有效的药物，并且与其它药物组合成多种有效的方案。最常用的方案是“7+3”方案，增加6-TG后的DAT方案在70-80年代应用较多，但并不能增加总体有效率。两方案的总有效率均为65-70%，大剂量阿糖胞苷（HD-ARA-C）与柔红霉素或 鬼臼乙叉甙联合并不能增加CR率。有严重心脏病，特别是近期心肌梗塞或心脏射血分数<50%等情况，使用阿霉素时需慎重。此时大剂量阿糖胞苷应作为首选。但要注意其较特殊的毒副作用，如溃疡性角膜炎和神经系统毒性。

3)缓解后治疗：许多曾获得CR的AML病例都因复发而告终，这说明缓解后进一步治疗，尽可能清除残留的白血病细胞克隆的重要性。缓解后治疗应根据年龄和各种预后因素，M3型有较高的无病生存率，核型t(8:21), t(15:17),inv(16)以及无骨髓造血障碍均是预后良好的因素。相反有骨髓功能障碍、年龄>60岁、一个疗程的诱导化疗后仍有白血病细胞残留、伴有不良核型(如5或7号染色体异常、8号染色体呈现三倍体、11q23位点改变以及复合性染色体异常)均为预后不良因素。

(1) 巩固治疗：目前的资料提示对于60岁以下的病人大剂量阿糖胞苷强化治疗比常规剂量的阿糖胞苷有明显的优势，尽管在过去1-3个疗程的“7+3”方案 的化疗并不维持治疗被认为是标准的巩固治疗方法，但如果年龄<60岁且无良好预后因素者，应首选大剂量阿糖胞苷强化或BMT。

(2) 早期强化治疗：早期强化治疗是缓解后治疗的最佳策略，已有研究发现大剂量阿糖胞苷（加或不加柔红霉素）的早期巩固5年持续CR率可达40-50%。氨苯丫啶与大剂量阿糖胞苷合用只会增加毒性而持续CR率并无改善。到目前为止，强化治疗对于50岁以下有标准危险因素或伴有不良预后因素但无HLA相合供髓者病例的最佳治疗。对于50-60岁之间的患者也应积极考虑，因较高的死亡率，除临床研究目的以外，60岁以上的老龄AML患者不主张行强化治疗。巩固治疗应在以下情况满足后方可进行：末梢血计数恢复正常（ANC>1.5x10⁹/L，Plt>100x10⁹/L）,骨髓功能恢复正常、感染已清除、无粘膜炎症存在。

(3) 维持治疗：CALGB的研究认为巩固强化治疗后的小剂量维持治疗并不能延长患者的缓解期。因此如果已完成巩固或早期强化治疗并无做维持治疗的必要。但对于老龄患者或不能耐受毒性而未接受大剂量阿糖胞苷治产疗的病例，应进行缓解后维持治疗。总体来说，接受维持治疗的缓解期为12-15个月，总生存时间是18-24个月，15-20%的病例可获得长期无病生存期。

4. 复发性白血病的治疗

对于复发性AML现有细胞毒性药物化疗很少能取得长期生存，所以目前临床化疗往往只能产生姑息效果，因些必须注重患者的生活质量。首次就可取得较长时间缓解往往意味着可能取得再次缓解，但通常第二次缓解通常只有4-6个月。因此复发的AML应当考虑实验性治疗或接受干细胞移植。常用的挽救治疗方案如下：

1) “7+3”方案：约半数的经“7+3”方案诱导缓解并做维持的AML病人对于重复使用该方案仍可有效，但若在接受化疗6个月内复发效果较差，此时多应考虑其它方案。

2) 大剂量阿糖胞苷方案：50%-70%的复发AML对该方案有效，大剂量阿糖胞苷基础上加用其它药物，虽然可轻度提高有效率，但增加的毒性使其与单用大剂量阿糖胞苷相比并无优势存在。

5．骨髓移植（BMT）的价值

BMT在AML中的治疗效果受多种因素的影响，移植相关死亡率、年龄、和其它预后因素等均应加以考虑。诊断时有预后良好因素的（如伴有t(8;21)、t(15;17)，inv(16)）患者，可不必考虑年龄因素使用标准的诱导缓解后治疗。无预后良好因素，尤其是骨髓细胞核型差的病例，应有第一次缓解后选择自体或异基因BMT。第一次缓解后便采用无关供者的BMT的治疗，既便是对于治疗相关性AML或是继发于骨髓异常增生的AML均匀属临床研究性质。

异基因骨髓移植：近年来有关异基因骨髓移植的报导很多，但据估计最多有10%左右的AML患者真正适合进行配型相合的异基因骨髓移植。异基因骨髓移植一般在40或45岁以下的患者进行，但许多中心年龄放宽到60岁。第二次缓解的AML往往选择异基因BMT，因为该类患者的长期生存率只有20-30%。最近的随机对照研究表明，第一缓解后即行BMT与先行缓解后治疗当复发后第二次缓解后再行BMT两组之间生存率上无差异。因此BMT应当用于二次缓解后的挽救治疗、诱导失败、早期复发、或某些高危病人。但适合的病例仍应进入前瞻性临床研究以确定异基因BMT的效果。

自体骨髓移植：采用骨髓或末梢血中的造血干细胞，其优点是无GVHD、不需要供者以及年长者耐受性好。但明显的缺点是白血病细胞的再输入。随着多种体外净化方法的改进，自体BMT可能会成为早期强化治疗的最佳方案。

成人急性淋巴细胞性白血病（ALL）的治疗

与儿童相比所有的成人ALL均属高危，尽管75-80%的成人ALL可取得缓解，但只有20-25%病例能无病生存。近几年来强调更大剂量的诱导化疗和缓解后治疗，这使得长期无病生存率得到改善。

1） 预后特征：与AML不同的是影响成人ALL的主要因素是其诊断时的免疫亚型，其它在治疗时要考虑的因素有年龄、细胞遗传学改变以及髓外病变（睾丸或CNS受累等）。

表1. 急性淋巴细胞性白血病患者的预后特征

B细胞系ALL 标危ALL通常CD₁₀+、ph-、髓系抗原+，心功能正常的病人通常使用含蒽环类药物的化疗方案。

2) 老年ALL的处理：

老年ALL患者常合并有其它疾病，常驻不能接受大剂量化疗，并且ph染色体阳性率也较高，因此预后常常不良。治疗上常在标准治疗方案的基础上进行修改，老年ALL病人可用常规剂量的VDP做诱导治疗，也有人主张应当减量50%。对于耐受性差的患者也可选用CALGB8811方案。

3) T-淋巴母细胞性白血病

该类型ALL占所有成人ALL的20-25%，以前这类病人采用标准的诱导和维持治疗方案的疗效比较差，但近年随着高强度化疗的进展，T-淋巴母细胞性淋巴瘤已成为潜在可治愈性肿瘤。Linker等人报导有效率达100%，而长期生存率也达59%。CALGB8811方案的有效率也达100%，3年无病生存率也达63%。

4) B-细胞性ALL

是一种的ALL，占成人ALL总例数的2-4%。形态学上表现为L3型，免疫表型sIg常（+），并伴非对称性染色体易位[t(8:14)(q24;32)，t(2;8)(9q24:q11)]。以往无论在儿童或成人B-细胞ALL疗效相当差，有效率35%，而无白血病生存率（LFS）为0-33%不等。目前在儿童方面的研究已使有效率提高到90%，LFS也达50-87%。主要是加用大剂量环磷酰胺和氨甲喋呤，这种方案持续时间短，并不需维持治疗。对于成人B-细胞ALL的效果，与常规方案比较，CR由44%提高到74%，LSF由0%提高到71%，总生存率由0%提高到51%。

5）Ph¹+的ALL的治疗

Ph¹+的ALL占所有成人ALL的25-30%和CD₁₀+ ALL的50%，这类病人预后很差，尽管有50-70%的缓解率，但即使是采用大剂量的化疗长期生存率仍较低。对于这类病例应争取强烈的化，获得CR后若有合适的供者应尽可能做异基因干细胞移植，以求长期生存。

6）复发性ALL的治疗

成人ALL复发后经治疗虽然可再次取得CR，但持续时间往往很短，尤其是曾接受过高强度化疗的病人。能取得第二次缓解的病人应争取行干细胞移植。所用的不同化疗方案间其有效率上并无明显差，其间的差异多半是因为临床研究的选择性误差所至。

[处方用药]

急性非淋巴细胞性白血病常用的化疗方案：

方案1. DA方案用药方法

注意事项：

1．                    如果在第14天的骨髓穿刺标本中残留的白血病细胞占幼稚细胞的比例>5%，则要行第二疗程的DA方案化疗，通常为“5+2”方案（阿糖胞苷连续5天静滴，2天蒽环类药物），第二疗程化疗并不因白细胞计数多少而有所调整。如果是因为用药所致的肝功能障碍，两药均要适当减量。如果在第14天的骨髓中只有轻度的细胞下降，应考虑将“5+2”方案改为2-4天的大剂量阿糖胞苷。

2．                    其它药物 大剂量阿糖胞苷加或不加蒽环类药物对于AML诱导化疗是一有效的方案。在美国西南肿瘤协作组的研究中，对大剂量阿糖胞苷+柔红霉素与“7+3”方案用于AML诱导和巩固治疗疗效进行比较，总CR率和生存率方面无明显差异，但大剂量阿糖胞苷有较高的神经毒性及较高的死亡率。尽管鬼臼乙叉甙对复发或难治性AML有较好的疗效，但当以75mg/m² 第一天至第七天的剂量加入“7+3”中组成“7+3+7”方案后，与原方案相比CR率并末因此而改变，但有可能延长缓解期。对于可能长期存活的病例要考虑因使用拓朴异构酶而诱发继发白血病的潜在可能性。

[点评]

DA方案 常用于急非淋白血病的诱导化疗，增加6-TG后的DAT方案在70-80年代应用较多，但并不能增加总体有效率。两方案的总有效率均为65-70%，大剂量阿糖胞苷（HD-Ara-C）与柔红霉素或 鬼臼乙叉甙联合并不能增加CR率。

有严重心脏病，特别是近期心肌梗塞或心脏射血分数<50%等情况，使用阿霉素时需慎重。此时大剂量阿糖胞苷应作为首选。但要注意其较特殊的毒副作用，如溃疡性角膜炎和神经系统毒性。

急非淋早期强化治疗方案

方案1. 大剂量阿糖胞苷方案：

方案2. 大剂量阿糖胞苷方案+柔红霉素：

方案3. 大剂量阿糖胞苷方案+其它：

注意事项：

1．        大剂量阿糖胞苷的毒性较大，主要表现在明显的骨髓抑制，神经系统毒性和角膜溃疡等。

2．        注意预防感染及粒细胞缺乏的治疗程

维持治疗方案

[点评]

每个疗程为一个月，共八个月。第五到第八疗程为重复上述方案。

复发性白血病的治疗常用方案:

复性白血病除可选用“3+7”方案及大剂量阿糖胞苷外可试用如下方案：

方案1. FLAG+Ida方案

注意事项：

本方案骨髓毒强烈，需G-CSF支持。

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