非霍奇金氏淋巴瘤（NHL）是原发于淋巴结和其他器官淋巴组织的恶性肿瘤，是造血系统常见恶性疾病之一, 是一组异质性较大的疾病，它包括多种形态特征、免疫表型、生物学规律、发展速度和治疗反应各不相同的类型。“国际非霍奇金氏淋巴瘤临床工作分型”仍是目前国际上被广泛接受的病理分型，根据此分型，将NHL分为低度、中度和高度恶性，临床治疗也随之不同。化学治疗乃是非霍奇金氏淋巴瘤的主要治疗手段，恰当和积极的治疗，使相当部分病人获得治愈。随着现代医学的进步，造血干细胞移植支持下超大剂量化疗的应用、新的抗癌药物和单克隆抗体的发展，使非霍奇金氏淋巴瘤的治愈率获得进一步的提高。

[主要临床症状和体征]

根据不同的起源部位、肿瘤的大小、类型、是否侵犯或压迫邻近器官和临床分期的不同而异。

浅表淋巴结进行性肿大，不对称、无疼痛、质韧而有弹性，早期不融合，后期相互融合。咽淋巴环受侵：扁桃体肿大、口咽或鼻咽肿块、呼吸困难。纵隔和胸部器官受累：纵隔淋巴结肿大、上腔静脉压迫综合症、肺浸润、胸腔积液、心包积液。腹腔淋巴结受累：腹痛、腰痛、腹块和大小便困难。消化道粘膜下淋巴组织受累可表现为：腹痛、腹泻、便血、肠梗阻、肠穿孔和吸收不良综合症。

肝脾肿大和肝功能异常，多见于晚期病人。骨骼病变，则常见于胸椎、腰椎骨、肋骨和颅骨次之，骨痛和病理性骨折。骨髓侵犯，可表现为急淋白血病骨髓象。

1.    皮肤病变：特异性病变发生在真皮内，表现为多样化，丘疹、斑疹、浸润性斑块、溃疡、结节、肿块，称为蕈样霉菌病。非特异性病变仅为普通炎症改变，搔痒、痒疹和带状疱疹。

2.    神经系统病变：头痛、颅内压升高、颅神经瘫痪、脊髓压迫及截瘫。泌尿生殖系统病变：腰痛、肾区肿块、睾丸肿块、子宫和卵巢肿块。

3.    全身症状：发热、盗汗和体重下降。有三种之一被定为有B症状。

[诊断]

1．X光照片、腹部B超、胸腹盆腔CT或MRI或ECT检查：可显示纵隔、肺门、胸腔、腹主动脉旁、肠系膜、盆腔等区域淋巴结肿大，肝、脾肿大，骨质破坏。

2．血液学检查：血清乳酸脱氢酶（LDH）改变，是反映肿瘤负荷和预后的指标之一。肿瘤负荷大，LDH明显升高。骨髓侵犯的病人，有贫血、白细胞升高、外周血出现幼稚淋巴细胞的白血病血象和急淋白血病骨髓象。

3．病理诊断：非霍奇金氏淋巴瘤的确诊必须有组织学或细胞学的依据。准确分型主要依赖组织学检查，细胞学诊断的临床意义较小，活检应尽量切除整个淋巴结，组织学及免疫组织化学染色是必须的。淋巴瘤组织学诊断依据是：① 淋巴结正常结构破坏 ② 淋巴结胞膜浸润 ③ 细胞呈异型性。

4．“国际非霍奇金氏淋巴瘤的临床工作分型”： 是临床上广泛接受并直接使用的分型系统，NHL分为以下类型:

低度恶性： A．小细胞型淋巴瘤

    B．滤泡性小裂细胞为主型淋巴瘤

    C．滤泡性小裂细胞与大细胞混合性淋巴瘤

中度恶性： D．滤泡大细胞型淋巴瘤

           E．弥漫性小裂细胞为主型淋巴瘤

    F．弥漫性小裂细胞与大细胞混合型淋巴瘤

           G．弥漫性大细胞型淋巴瘤

高度恶性   H．免疫母细胞型淋巴瘤

    I. 淋巴母细胞型淋巴瘤（曲折核或非曲折核）

           J．小无裂细胞型淋巴瘤（Burkitt或非Burkitt）

免疫组织化学染色可区分B或T细胞来源。

4.                                                   临床分期：

临床分期的标准，现仍采用Ann Arbor制定的标准：

分期                       侵犯范围

I      侵犯单个淋巴结区域（I）或单个结外部位（I_E）

II     侵犯2个或2个以上淋巴结区域，但均在隔肌的同侧（II），可伴有同侧的局限性结外器官侵犯（II_E）

III    隔肌上下淋巴结区域均有侵犯（III），可伴有局限性结外器官侵犯（III_E）或脾侵犯（III_S）或两者均侵犯（III_ES）。

IV    在淋巴结、脾脏和咽淋巴环之外，一个或多个结外器官或组织受广泛侵犯，伴有或不伴有淋巴结肿大等。

各期患者按有无B症状分为A、B两类。B症状包括：6个月不明原因的体重下降＞10％；原因不明的发热（38^OC以上）；盗汗。

[鉴别诊断]

1．淋巴结炎：急性淋巴结炎表现为局部红肿热痛、发热、抗菌素治疗有效。慢性淋巴结炎表现为低热、淋巴结引流区域慢性炎症、抗菌素治疗有效。淋巴结活检为炎症改变可鉴别。

2．淋巴结结核：淋巴结无痛性肿大、低热、消瘦，易与淋巴瘤相混淆，前者可同时合并肺结核，抗结核治疗有效，淋巴结活检为结核干酪样改变。

3．淋巴结转移性肿瘤：中央型肺癌常与纵隔淋巴瘤相混淆。纵隔淋巴瘤常呈双侧改变，伴有B症状，支纤镜或纵隔镜检查可将两者鉴别。

[治疗原则]

非霍奇金氏淋巴瘤不是一种单一的疾病，而是一大类生物学行为迥异的一组疾患，不同的类型治疗原则不尽相同。

1．低度恶性非霍奇金氏淋巴瘤：治疗上不需太积极，可根据肿块的大小、有无压迫症状、有无骨髓侵犯，采用不同的治疗。

a: 密切观察——肿块小、发展慢、无压迫症状和骨髓侵犯。

b：局部放疗——ⅠA/ⅡA期。病变局限者可行侵犯野放疗，40-45Gy。

c：单药口服化疗——间歇口服瘤可宁或环磷酰胺，可与激素同时应用。

d：联合化疗——用于单药疗效不佳、病情进展较快和转型的NHL。

e：干扰素治疗——可与化疗同时应用或化疗缓解后作维持治疗。

f：单克隆抗体(抗CD20) 治疗——用于CD20阳性的低度恶性NHL。

2．中度恶性非霍奇金氏淋巴瘤：主要是弥漫性大细胞淋巴瘤，需积极的化疗，原则上用含阿霉素的联合化疗方案，其化疗6～8疗程或至完全缓解（CR）后3疗程。对于化疗后残留病灶或化疗前局部巨大肿物（直径≥175px）行局部辅助放疗。对有不良预后因素的大细胞NHL，可考虑在CR后进行造血干细胞移植支持下的超大剂量化疗。

     预后不良因素主要根据以下国际预后指征（IPI）拟定:

（1）大细胞淋巴瘤国际预后指征(IPI):①年龄: ＞60岁；②分期: Ⅲ期、Ⅳ；③结外病变部位:＞1处；④体能状况:PS评分≥2；⑤血清LDH:≥500u/L。

（2）治疗原则

 注:  高中危常规化疗5年生存率仅43%, 高危则26%, 故应采用大剂量化疗。

3、高度恶性非霍奇金氏淋巴瘤：

（1）   弥漫性小无裂细胞性淋巴瘤，应采用短期、大剂量的联合化疗， 

     药物包括大剂量环磷酰胺、大剂量阿糖胞苷和大剂量甲氨蝶呤。

     中枢神经系统白血病预防。

（2）    淋巴母细胞性淋巴瘤，建议按急性淋巴细胞白血病处理。

4、复发或难治非霍奇金氏淋巴瘤

（1）   复发的NHL

a.    可采用初治时有效的方案，例如：CHOP方案，特别对于CR后1年复发的病人。

b.    采用救援方案，如：IMVP16或DHAP或DICE。

c.    CR后进行造血干细胞移植支持下的超大剂量化疗。

（2）   难治NHL（CHOP化疗失败或缓解期短治疗进展的病人）

a.    采用救援方案，如：IMVP16或DHAP或DICE。

b.   CR后进行造血干细胞移植支持下的超大剂量化疗。

[处方用药]

一．           低度恶性非霍奇金氏淋巴瘤：

方案1.  单药

或

或

或

注意事项：

1．治疗期间，每1至2周监测血象，白细胞＞3×10⁹/L，血小板＞10×10⁹/L，可以重复化疗。

2．氟达拉宾应溶解于生理盐水中静脉注射。

3．主要副作用：轻度恶心呕吐，骨髓抑制。长期口服环磷酰胺有继发急粒白血病等恶性肿瘤的危险。氟达拉宾可有自身免疫性溶血性贫血，神经毒性等。

[点评]

     瘤可宁或环磷酰胺口服有效率达40%~60%。氟达拉宾对初治病人有效率达60%~80%，对复治的病人有效率也达30%~40%。

方案2.   联合化疗   COP

注意事项：

1．药物应溶于生理盐水中静脉注射。长春新碱外渗会引进局部组织损伤，应缓慢静脉推注，注意防止药物外渗。

2．主要副作用为：恶心、呕吐、末端神经毒性、脱发、骨髓抑制等。

[点评]

     单药口服疗效不佳、病情进展时可考虑采用本方案。本方案可获得50%~75%的疗效。

方案3.  干扰素（IFN-α）

注意事项：

     主要副作用：发热、寒战、肌肉疼痛。每次注射前预防性口服百服宁能减轻症状。

[点评]

    对初治低度恶性NHL病人有效率达46%。减低肿瘤负荷后，采用干扰素作为维持治疗，能延长无进展生存期，但对总生存期无影响。

方案4.  单克隆抗体

注意事项：

1．美罗华应加入生理盐水中缓慢静脉滴注，开始30分钟内以每小时50mg的速度滴注，30分钟后逐步增加滴速，最大不能超过每小时400mg，用药前30分钟需用苯海拉明和退热药预防输注引起的过敏反应。

2．主要副作用与输注相关，常发生在输注后30分钟至2小时内，表现为：寒战、发热、皮疹、支气管痉挛、呼吸困难、头痛、低血压、血管性水肿、心律不齐。处理：马上停止美罗华输注，改用生理盐水，应用激素、苯海拉明和退热药，如严重反应可用肾上腺素、杜冷丁等药物处理。反应消退后，可继续输注美罗华，但速度应当更缓慢，根据病人的耐受性调整滴速。

[点评]

本品为人源化单克隆抗体CD20，适用于CD20阳性的低度恶性NHL。对已化疗过的病人仍可获得50%~60%的有效率。

二、初治中高度恶性非霍奇金氏淋巴瘤常用化疗方案

方案1   CHOP

[注意事项]：

（1）     阿霉素与生理盐水的比例1mg : 1~1.5ml , 在有中心静脉插管的情况下，阿霉素可溶于生理盐水中连续静脉滴注4~6小时，可减少阿霉素的心脏毒性而不影响疗效。阿霉素的累积总剂量不得超过450~550mg/m² 。

（2）    本方案主要的毒副作用是骨髓抑制，心脏毒性，末端神经毒性、呕吐和脱发等。在肿瘤负荷大的情况下，可将药物分3~5天内应用，并加强水化、碱化及服用别嘌呤醇，以防止肿瘤溶解综合症。

[点评]

    本方案是中度恶性非霍奇金氏淋巴瘤的一线方案，对初治病例可获得60~70%的疗效。

方案2    m-BACOD

注意事项：

（1）    阿霉素、长春新碱、环磷酰胺用法及注意事项同CHOP方案。博来霉素用后常引起发热，用前30分钟需口服消炎痛，以减轻发热的副作用，大剂量长期应用博来霉素后可引起肺纤维化，特别是年龄大于70岁或总剂量大于400 mg的患者，其发生率可达15%。

（2）    甲氨蝶呤为中剂量，需要适当的水化和碱化并用醛氢叶酸解救。

（3）  本方案主要的毒副作用是骨髓抑制，心脏毒性，末端神经毒性、呕吐、肝肾功能损害和脱发等。

 [点评]

    本方案是非霍奇金氏淋巴瘤的第二代方案之一，对初治的中高度恶性非霍奇金氏淋巴瘤可获得较好的疗效

方案3、ProMACE-CytaBOM

注意事项：

（1）    足叶乙甙溶解于生理盐水500ml内静脉滴注，不少于30分钟。阿糖胞苷溶解于生理盐水或5%葡萄糖中静脉滴注。甲氨蝶呤为中剂量，需要适当的水化和碱化并用CF解救。其余药物用法同前。

（2）    本方案化疗药物较多，毒性反应较大，主要的毒副作用是骨髓抑制，心脏毒性、末端神经毒性、呕吐、肝肾功能损害和脱发等。必须密切观察，及时处理。

[点评]

    本方案是第三代方案之一，适用于初治的晚期中高度恶性非霍奇金氏淋巴瘤，可获得86%的CR率。但总的生产率与CHOP方案相同。

方案4、MACOP-B

    完成上述用药后即结束全部化疗。（每周均有化疗，共化疗12周。）

注意事项：

5.     甲氨蝶呤为中剂量，需要适当的水化和碱化并用CF解救。其余药物用法基本同前。

6.    本方案主要的毒副作用是骨髓抑制，心脏毒性、末端神经毒性、呕吐、肝肾功能损害和脱发等。必须密切观察，及时处理。

[点评]

    本方案为NHL的第三代方案，特别强调治疗的频度，每周都有化疗。适用于初治的晚期中度恶性弥慢性大细胞淋巴瘤，同时发展速度较快的NHL，可获得较好的疗效，CR率84%。总的生存率与CHOP相似。

小结：

    初治中度恶性非霍奇金氏淋巴瘤，CHOP与其它三个二、三代复杂化疗方案在生存率方面无区别，CHOP方案简单方便，毒性可耐受，乃目前中度恶性非霍奇金氏淋巴瘤标准治疗方案。

    高度恶性NHL（淋巴母和小无裂细胞性淋巴瘤）则应采用更强烈的治疗，淋巴母按急淋白血病治疗方案、小无裂应采用大剂量的CTX、MTX、Ara-C。最好应由有经验的肿瘤内科医生进行治疗。

三、复发或难治非霍奇金氏淋巴瘤救援治疗常用方案

方案1、IMVP-16

注意事项：

（1）    本方案中异环磷酰胺（IFO）加入盐水或林格氏液中静脉滴注。IFO的毒副作用是出血性膀胱炎，故应同时采用美斯钠（mesna）解毒进行预防，如出现出血性膀胱炎，应增加液体输注，补碱和增加mesna解救的次数和剂量。VP16的用法同前，MTX为小剂量，不需要CF解救，加入生理盐水中静脉注射。

（2）    本方案主要的毒副作用是骨髓抑制，呕吐、出血性膀胱炎、肝肾功能损害和脱发等。必须密切观察，及时处理

[点评]

本方案对复发和难治的NHL可获得大约30%~40%的疗效，但缓解期短。

方案2、DHAP

注意事项：

（1）    本方案是采用大剂量DDP，DDP必须溶解在3% 或生理盐水500ml中静脉滴注。用药前必须先水化，每天补充液体量应3000ml/m²，连用3天，为保证尿量，输注DDP的当天，应采用速尿和甘露醇利尿（详见大剂量DDP的用法）。Ara-C加入葡萄糖中静脉滴注3小时以上。

（2）    本方案剂量强度大，骨髓抑制明显，主要是粒细胞和血小板下降，引起出血和感染。必须密切观察，及时处理，用G-CSF升高粒细胞，输注血小板和红细胞。其它的毒副作用包括呕吐、肝肾功能损害和脱发等，对症处理。肝功能异常进行护肝治疗，严重的毒性需考虑调整化疗剂量。

[点评]

     本方案对复发和难治的NHL疗效较好，有效率61%。

方案3、DICE

注意事项：

（1）    本方案DDP为小剂量，不需要水化，加入生理盐水500ml静脉滴注即可。其余药物用法同前。

（2）    本方案对复发难治NHL疗效较好，有效率69%。主要的毒副作用是骨髓抑制，呕吐、出血性膀胱炎、肝肾功能损害和脱发等。必须密切观察，及时处理。

4、自体造血干细胞移植支持超大剂量化疗

复发的中、高度恶性和难治性的NHL应在救援方案治疗获得CR后，采用造血干细胞移植支持下超大剂量化疗，可进一步提高远期生存率。具体治疗请参考有关篇章。

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