霍奇金病是一种淋巴组织增生性恶性肿瘤，病理组织学表现为淋巴细胞等多种成分细胞的基质背景中散在分布数量不等形态特殊的肿瘤细胞：对称双核－Ｒeed-Sternberg细胞(典型R-S细胞)及其他不典型的R-S细胞。1965年Rye国际会议将HD的病理组织学分类确定为四型：淋巴细胞为主型（LP）；结节硬化型（NS）；混合细胞型（MC）；淋巴细胞削减型（LD）。目前在最近出版的WHO血液肿瘤分类中，HD的分类与以前的Rye分类仍非常相似，但淋巴细胞为主型HD较其他类型有明显的不同。HD治疗在过去的几十年中已取得巨大成功，I、II期患者治愈率高达85%-95%，III_B、、IV期患者治愈率也达到60%-65%。高能放疗和联合化疗都是治疗HD的有效手段，但如何选择放疗、化疗或两者结合，仍是值得探索的问题。

[主要临床症状与体征]

1.      浅表淋巴结肿大：是ＨＤ最常见的临床表现。90%患者以浅表淋巴结肿大为首发症状就诊，其中60%~70%发生于颈部淋巴结，亦可见腋下（6%~20%）、腹股沟（6%~12%）淋巴结。累及滑车、腘窝、颌下、耳前后淋巴结者较少。ＨＤ所致的淋巴结肿块可为单个或融合成块，常为无痛性、进行性增大，似橡皮样感。

2.      深部淋巴结肿大：纵隔淋巴结是HD最常见的临床表现之一。早期可没有任何临床症状，但当肿瘤发展到一定程度可表现面、颈、胸壁浮肿及呼吸困难、干咳、吞咽不畅等症状。腹主动脉淋巴结亦是HD常见受侵部位，早期可没有临床表现，病变发展可引起腹痛、腹泻、腹胀、腹水等症状韦氏环、肠系膜淋巴结受累较少见。

3.      脾、肝受累：脾脏是最常见的隔下受侵部位。在剖腹探查，脾切除的病例中，1/3以上的病例伴有脾侵犯。脾脏受累可以没有临床表现，也可以表现为脾大、脾功能亢进。肝脏受侵是HD的晚期表现，常同时伴随脾脏侵犯，多为灶性，晚期则可出现肝肿大、黄疸、甚至肝功能衰竭。

4.      骨髓像及外周血像：骨髓侵犯发生率约2%~15%，一般见于III、IV期病变，常伴随全身B症状及不良病理类型，确诊需经骨髓活检。大多数HD患者外周血检查正常，部分患者可伴有自身免疫性溶血性贫血。红细胞沉降率（ESR）是HD活动的非特异性指标，并已证实为预后及预测早期复发的重要指标。

5.      其它脏器的受累：ＨＤ原发其它淋巴结外组织或脏器少见。但随病情发展常侵犯邻近组织或器官，引起多种临床表现。累及心包可引起心包积液，心包填塞症状。肺实质或胸膜侵犯可出现咳嗽、气促、胸痛。胸部X线检查可见肺部斑片状浸润阴影或胸腔积液。硬膜外病变可压迫脊髓引起相应神经部位的疼痛、瘫痪等症状。骨骼受累常为多发性成骨性或成骨与溶骨混合性破坏。表现为局部疼痛和压痛。

6.      全身症状：.约２０％－４０％患者可出现发热、盗汗、体重减轻。部分病例起病或病程中有皮肤瘙痒，伴或不伴皮疹。患者可有乏力、食欲减退等全身表现。此外，HD病人由于细胞免疫功能低下，病程中特别是晚期易发生病毒、细菌、霉菌、卡氏肺囊虫肺炎等感染并发症。

[诊断]

1.病理诊断：病理组织学检查，是确诊的主要根据。HD的诊断既需有典型R-S细胞，并应结合由淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞等反应细胞成分和纤维化基质背景，特别是表现为变异性R-S细胞时更需结合总体组织结构做出组织学诊断。免疫组化可帮助诊断，CD₁₅（石蜡组织Leu-M1）和CD₃₀（石蜡组织BerH₂）阳性支持HD诊断。但新的WHO分型中，结节性淋巴细胞为主型中的RS 细胞免疫组化表现为B淋巴细胞标记阳性，而CD₁₅和CD₃₀阴性。必要时还可做电镜或分子病理学检查及细胞遗传学检查。病理确诊后还应进行进一步病理分型，按WHO分型可分为：结节性淋巴细胞为主型HD和经典型HD，后者又进一步分为：结节硬化型（I、II期）经典型淋巴细胞为主型、混合细胞型及淋巴细胞消减型。最后，临床医生应结合患者的临床表现和病理组织学所见慎重做出诊断。

2.分期诊断：HD分期的目的是确定病变范围，以便制定正确的治疗方案，同时也有助于判断预后和疗效评价。HD分期分为临床分期（CS）和病理分期（PS），为进行临床分期，应进一步做以下检查：

１）        详细病史，应注意有无B症状：一个月内不明原因发热38℃以上≥3天，盗汗，体重减轻（6个月内减轻 > 10％无其他可解释的原因）。

２）        全面体检：注意检查及记录全身浅表淋巴结情况、Waldeyer环、肝脾肿大情况。

３）        实验室检查：全血常规，尿常规，大便常规，红细胞沉降率（ESR），肝肾功能其中包括血清乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶、尿酸、β₂微球蛋白等。此外有条件应做免疫功能检查：包括IgG、IgA、IgM定量、T细胞亚群、NK细胞等。

４）        影像学检查：胸部X线检查，腹部及盆腔B超检查，有条件者应作胸腹部CT扫描。需要时可作下肢淋巴管造影检查。

５）        骨髓穿刺涂片，必要时活检：尤其对有B症状和/或III、IV期的HD患者。

６）        选择性检查：临床必要时，做骨X线，骨核素扫描，⁶⁷镓核素全身扫描，脑脊液检查，钡餐，钡灌肠检查及/或胃肠道内窥镜检查，全身PET扫描，头颅CT、核磁共振等影像学检查。贫血明显时，作Coombs’试验。

HD应按Cotswold改良Ann Arbor 分期系统进行临床分期。

I期： 病变侵及单个淋巴区域，或单个结外部位（IE期）。

II期：病变侵及≥2个淋巴区域，但均位于膈肌的一侧，或某一淋巴结部位的病变已直接侵入膈肌同侧的某结外器官（IIE）。

III期：病变已侵及膈肌两侧的淋巴结或淋巴组织，可以伴有某一邻近结外器官的侵犯（IIIE）。

   III₁期：脾或脾门、肺门、肝门、腹腔淋巴结受累。

III₂期：主动脉旁、髂动脉旁或肠系膜淋巴结受累。

IV期：广泛结外器官受累，伴或不伴有淋巴结受累。

   A：无B症状

   B：有B症状

   X：有巨大肿块（Bulky Disease）

[鉴别诊断]

1．   淋巴结炎：多有明显感染灶，且常为局灶性淋巴结肿大，有疼痛和压痛，一般不超过2-75px，抗炎治疗后可缩小。病毒感染也可引起淋巴组织非典型性增生，淋巴结肿大，特别是传染性单核细胞增多症常表现为发热、淋巴结、肝、脾肿大，淋巴结病例组织学检查可见酷似R-S细胞的免疫母细胞或转化的淋巴细胞易与HD混淆。患者近期有上呼吸道感染史、周围血中淋巴细胞明显增高，可出现异形淋巴细胞，血清嗜异凝集实验滴度升高的动态变化，以及全面分析病理组织学改变的特征有助于与HD鉴别。

2．   淋巴结核：由于两者均有淋巴结肿大、发热、盗汗、乏力、血沉增快等，有时易与HD混淆。OT、PPD试验以及血清结核抗体常阳性可帮助诊断。病理组织学检查见干酪样坏死等结核特征性改变可与HD鉴别。

3．   淋巴结转移癌：淋巴结转移癌常质地坚硬、固定，并有原发癌的临床表现。淋巴结活检，病理组织学易于HD鉴别。

4．   白血病：急、慢性白血病均可表现为淋巴结肿大。但多为散在性，一般不融合成块，质地柔软或中度坚硬，互不连粘，无触痛，常有肝脾肿大，外周血及骨髓检查可确诊。

5．   非霍奇金氏淋巴瘤：临床表现难与HD鉴别，病理组织学检             查一般可确诊。但某些特殊类型淋巴瘤如间变性大细胞淋巴瘤有时也会出现R-S细胞，极易造成误诊。鉴别的关健是非霍奇金氏淋巴瘤没有HD的反应性背景，免疫组化可帮助鉴别。

6．   结节病：我国较少见，常侵犯肺门呈放射状，伴有长期低热，全身各淋巴结可肿大，临床上很难与HD鉴别，需靠皮肤试验和病理学检查。

[预后因素]

  I、II期HD的预后因素已基本确立，主要用于预测高危复发和低生存率的患者，指导制定相应治疗策略及设计临床试验。欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）根据临床特征将I、II期HD分为预后优良、预后良好和预后不良三组。后发现前两组治疗方法无区别必要，故实际可区分为预后良好和预后不良两大组。预后良好组：无不良预后因素者；

预后不良组：具有以下一个或多个不良预后因素者。

（1）年龄≥50岁；

（2）纵隔巨大肿块，横径≥0.35胸径；

（3）ESR升高（≥50mm ）；

（4）有B症状；

（5）淋巴结区受犯部位≥4个区域。

[治疗原则]

高能放疗和联合化疗都是治疗HD的有效手段，但如何选择放疗、化疗或两者结合，仍是值得探索的问题。目前国际上，对于各期HD的标准治疗方案仍有争议。根据中山医科大学肿瘤中心的治疗经验和目前国际上尤其是欧洲对HD治疗策略的改变，我们主张对于各期的HD患者均采用以联合化疗为主结合放疗的综合治疗方法，化疗疗程数通常为6个。I、II期患者化疗后，应对原来巨大瘤块或残留病灶部位给予局部侵犯野放疗，剂量通常为40Gy，对于其中无不良预后因素的患者，化疗疗程，可能不需6个疗程，可试用4个疗程或取得CR后2个疗程，化疗后的补充放疗，可能20~30Gy已够，以减少化放疗导致的继发第二种肿瘤和不育的发生；对于III、_、IV期，尤其是有不良预后因素的患者，应探索进一步增加剂量强度（如BEACOPP方案）以提高长期生存。

  经首次治疗后不能取得CR或CR后复发的患者，通过补救治疗，部分可以获得治愈。这些患者通常可分为四类。1）经标准化疗方案，首次治疗不能获CR者，又称原发抗药或难治性患者。这类患者预后最差，可采用非交叉耐药方案或自体造血干细胞支持下的强烈化疗，虽然部分患者可取得疗效，但通常缓解期不长。2）化疗CR后1年内复发，应改换化疗方案，如原来系用MOPP取得CR，复发后可改用ABVD化疗，反之亦然。CR后不足一年复发，特别是再次化疗仍敏感者（CR 2），可以考虑采用自体造血干细胞移植支持下大剂量化疗。3）化疗CR维持1年以后才复发，可再使用原化疗方案化疗，仍有很大希望获得第二次缓解及长期生存。4）放疗后复发的患者。这部分患者应采用标准的MOPP或ABVD方案的化疗，约50%-80%可望获得缓解及长期存活。复发或诱导化疗失败病人，如复发时病变较局限，另一可选择的补救治疗方法为侵犯野姑息性放射治疗。其他补救治疗方案，可试用CEVD、MINE等。随着自体造血干细胞和骨髓移植支持下大剂量化疗的严重毒副反应及相关死亡率的明显下降，已将这种方法作为复发或耐药HD的二线方案，目前国外许多中心已将自体造血干细胞移植作为治疗复发HD的常规治疗方法。有随机对照研究显示自体造血干细胞移植支持下超大剂量化疗优于常规补救治疗方法。

 [处方用药]

方案一：MOPP方案

强的松仅用第1与第4疗程。

注意事项：

1. 该方案中的氮芥、长春新碱均有明显的局部刺激作用，漏出静脉外组织可致坏死、炎症，每次药物溶解后，从正在滴注的输液管中缓慢推注，然后再用液体冲管，以防止漏出和减轻对静脉刺激。

2. 氮芥水溶液极不稳定，应新鲜配置，立即使用。

3. 该方案可有神经毒性，由长春新碱引起。主要表现为肢体麻木、感觉异常，严重者可有腹胀、腹痛、跟腱反应减弱、颅神经麻痹及麻痹性肠梗阻，停药后一般可逐渐恢复。但当总量超过25mg时，有个别报道可发生偏瘫等严重不可逆的神经损害。

4. 该方案可出现明显的恶心、呕吐等消化道症状。第1天、第8天使用本方案前，宜加用5羟色胺-3受体拮抗剂止吐药如恩丹西酮（枢复宁）或格尼西酮（康泉）等，以减轻胃肠道反应。

5. 该方案骨髓抑制明显，用药期间应定期检查血常规。必要时予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持。另外，注意复查肝、肾功能、电解质等。

[点评]

MOPP方案60年代由DiVita首次报道，取得了很好的疗效。在以后的30年中，美国国立癌症研究所一直保持其最初的疗效结果。完全缓解率84%，其中64%患者持续无病生存。随访20年，总的无病生存率54%。而在随后其他中心进行的MOPP方案的疗效评价低于最初的疗效结果，可能与各药物剂量的随意更改和降低有关。该方案的最初研究报道有2.5%的治疗相关死亡。主要的近期毒性有神经毒性、恶心呕吐、骨髓抑制、静脉炎等。远期毒性反应为致第二种肿瘤如白血病和不育，主要与烷化剂氮芥有关，且呈剂量依赖性。由于其远期毒性反应明显，MOPP已越来越少被作为首选方案，尤其是针对年轻男性患者。但对于ABVD无效或复发难治的HD，MOPP方案仍不失为一个正确的选择。

方案二：ChIVPP方案

注意事项：

1．  该方案中的长春花碱具刺激性，静脉注射时勿漏出血管外。

2．  该方案骨髓抑制明显，用药期间应注意检查血常规。

[点评]

与MOPP方案相比，该方案用口服瘤可宁替代静脉氮芥，长春花碱替代长春新碱。其所致的消化道恶心、呕吐及神经毒性减少，其疗效与MOPP方案相似。但其远期的致白血病作用可能不低于MOPP。对于不能耐受MOPP方案的神经及消化道毒性的患者，ChIVPP方案是一个良好的替代方案。

方案三：CVPP方案

注意事项：可参照方案二。

[点评]

与MOPP方案相比，该方案由环磷酰胺替代氮芥，长春花碱替代长春新碱。其所致的消化道症状、静脉炎、神经毒性减低，疗效与MOPP方案相似，可作为MOPP方案的替代方案。

方案四：ABVD方案

注意事项：

1.该方案由于应用了阿霉素，可出现心律失常、心功能衰竭、心肌病变等毒性反应等。与胸部放疗和环磷酰胺、丝裂霉素合用等会加重心脏毒性。应密切观察心脏毒性，定期检查心电图，必要时行心血池核素扫描。阿霉素总量不得超过450~550 mg/m²，达此量不得重复应用本品或其他蒽环类药物。

2.该方案中的博来霉素促使内热源释放，可引起发热，亦可致肺纤维病变。用药前可预防用地塞米松或非甾体类药物。

3.该方案中的氮烯咪胺在水中极不稳定，粉针剂溶解后应立即使用，静脉滴注在半小时内完成。有少数病人会产生类似‘流感’症状，停药后可逐渐恢复。

4.该方案中的长春花碱具刺激性，静脉注射时勿漏出血管外，以免引起局部组织坏死，用静脉冲入的方法可减少静脉炎的产生

5.该方案可出现明显的恶心、呕吐等消化道症状。化疗前宜预防应用5羟色氨-3受体拮抗剂止吐药如恩丹西酮（枢复宁）或格尼西酮（康泉）等，以减轻胃肠道反应。

6.该方案骨髓抑制明显，用药期间应定期检查血常规。必要时予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持。另外，注意复查肝、肾功能、电解质等。

[点评]

    ABVD方案1975年由Bonadonna首次报道，其疗效略优于MOPP方案，且与MOPP方案无交叉耐药性，MOPP方案无效患者用ABVD仍部分有效。其最突出的优点是致白血病和不育远期不良反应明显低，所以，目前被公认是治疗HD的标准化疗方案。由于联合方案中含有氮烯咪胺，其近期的恶心呕吐不良反应超过MOPP方案。阿霉素和博来霉素的心脏及肺毒性不容忽视，尤其与纵隔放疗同时应用时，有些患者可能出现严重的肺及心脏毒性。

方案五：EBVP方案

注意事项：可参照ABVD方案

[点评]

该方案是在ABVD方案基础上变换而来，用强的松替换氮烯咪胺，表阿霉素替代阿霉素，其特点是降低了ABVD方案的消化道和心脏毒性，对于预后良好的患者，EBVP方案加局部侵犯野放疗与次全淋巴结放疗的疗效相似，除脱发以外，其他毒副反应轻，但对于预后不良的患者，EBVP与MOPP/ABV杂交方案相比，无病生存前者低于后者，但总生存两者相似。

方案六：MOPP/ABVD交替方案

MOPP方案与ABVD方案每4周交替使用。

注意事项：可参照MOPP方案及ABVD方案

[点评]

   Goldie 及 Coldman曾从细胞动力学的角度论述抗药性的产生，他们主张应尽早在肿瘤负荷较低时，短期内使用多种有效足量抗癌药，以便及时充分杀灭敏感的及对个体药物抗药的瘤细胞。按照他们的理论，提出了MOPP及ABVD交替使用的治疗策略。有随机对照研究显示，MOPP/ABVD交替方案的疗效与ABVD方案相当，稍优于MOPP方案。有学者认为在此对照研究中，MOPP方案治疗HD的疗效低于其最初报道，可能是由于减低了药物剂量强度的缘故。但该方案的致白血病、骨髓增生不良和不育这些远期毒性反应明显高于ABVD方案。

方案七：MOPP/ABV杂交方案

注意事项：参照MOPP方案及ABVD方案

[点评]

由Connors 和Klimo在1987年首次报道，是在MOPP/ABVD交替方案的基础上修改而来，该方案省略了甲基苄肼，阿霉素剂量有所增加，除强的松外，所有药物均在8天内给予。该方案所致的消化道恶心、呕吐低于MOPP/ABVD交替方案，疗效与ABVD 、MOPP/ABVD交替方案相似。治疗完成的时间比MOPP/ABVD交替方案短。目前有人认为，MOPP/ABV杂交方案与MOPP/ABVD交替方案、ABVD方案均可作为HD的标准化疗方案。

方案八：Stanford V 方案

强的松第10周后剂量逐渐减少至10mg。

注意事项：给药注意事项可参照       MOPP方案和ABVD方案。该方案的主要毒性反应为骨髓抑制，部分患者会出现III、IV度粒细胞下降，甚至合并感染。其他毒性反应有感觉和运动神经异常，消化道反应，肺毒性等，大多可耐受。

[点评]：

   该方案是一个中等剂量强度的化疗，每周一次，共12周，与传统方案比较，治疗时间短，但剂量强度不降低。其目的是尽量减少烷化剂、阿酶素、博莱酶素合并放疗带来的不育、第二种肿瘤和心脏毒性。1995年Stanford大学的Bartlett-NL首次报道用上述方案联合巨大肿块（>5mm）或残留部位局部放疗（36GY）治疗65例II 期伴纵隔巨大肿块及III、 IV HD，取得3年总生存率96%，无失败生存87%。2000年美国东部肿瘤协作组用此方案治疗47例患者，中位随访4.8年，45例患者生存，其中40例患者为持续无病生存。2年和5年的无进展生存分别为87%和85%，总生存均为96%。该方案毒性反应不大，无治疗相关的死亡，但需要联合放疗以巩固治疗，目前该方案与ABVD方案的随机对照研究正在进行，以进一步评价其疗效及毒性。

方案九：BEACOPP方案

注意事项：给药注意事项可参照MOPP方案及ABVD方案。BEACOPP剂量提高方案骨髓抑制严重，需要C-CSF支持。

[点评]：

该方案由德国何杰金氏淋巴瘤研究组织报道，其目的是提高剂量强度以进一步提高具有不良预后因素及晚期HD患者的疗效。在一项HD9的随机研究中，共入组505例患者，随机比较BEACOPP基础方案和剂量提高方案与COPP/ABVD方案。中位随访23个月，结果BEACOPP方案的无治疗失败为84%%，而COPP/ABVD方案为75%。BEACOPP方案的病情进展为6%，而COPP/ABVD方案为12%。但总生存无统计学差别。BEACOPP基础方案的毒性与COPP/ABVD方案相似，但BEACOPP剂量提高方案则需要C-CSF支持。该方案的远期毒性反应可能超过目前的常用方案，是否能替代MOPP和ABVD方案，作为HD的一线治疗方案，需要进一步研究。

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