大肠癌是最常见的消化道癌瘤之一，包括来自盲肠、阑尾、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠、直肠和肛管的恶性肿瘤，其中前六个部分归为结肠癌（Colon cancer），后两个部位的恶性肿瘤分别为直肠癌和肛管癌（Rectal cancer and Anal cancer）。大肠癌的发病风险随年龄的增长而增加且具有明显的地域分布差异性，高发区如北美、西欧、澳大利亚和新西兰；中发地区如东欧、南欧、拉丁美洲；低发地区如非洲、亚洲和南美。据文献报告从1985年以来原本高发地区的上升速度有所缓和或下降，但是低、中发区则持续上升。大肠癌的病因至今尚未明了，但已注意到遗传和饮食等因素可能有关。其主要的病理类型为腺癌。大肠癌发生部位以直肠最为多见，约占56%-70%；其次为乙状结肠，占12%-14%；盲肠占4%-6%；降结肠、横结肠、升结肠各占约3%。

[主要症状和体征]

大肠癌早期无明显症状，病情发展到一定程度才出现临床症状，主要有下列五方面的表现：肠刺激症状和排便习惯改变（便频、腹泻或便秘，有时便秘和腹泻交替、里急后重、肛门坠胀）、便血、肠梗阻、腹部肿块、全身中毒症状（贫血、消瘦、发热、无力等）。由于左、右结肠在胚胎学、解剖学、生理功能和病理基础都有所不同，因而两者的临床表现也不同。大肠癌发展到后期可引起局部穿孔造成急性腹膜炎、腹部脓肿；远处转移如肝转移出现肝大、黄疸、腹水；肺转移出现咳嗽、气促、血痰；脑转移出现昏迷；最后会引起恶液质、全身衰竭。肛门指检、乙状结肠镜或导光纤维结肠镜可扪及或看到肿块，腹部亦常扪及包块；全身检查可以发现贫血以及转移征象如锁上淋巴结肿大，肝肿块等。

[诊断]

    大肠癌的早期症状多不明显，易为患者或医生所忽视。误诊率达50～80%。因此，凡20岁以上有持续腹部不适、隐痛、气胀、大便习惯改变、出现便秘或腹泻、或二者交替、便血、原因不明的贫血或体重减轻、腹部肿块等，应考虑大肠癌的可能，并进行下列检查。

1 病理组织或细胞诊断：活检证实恶性肿瘤很重要。如果阻塞性病灶难以取活检，可刷脱落细胞检查，也是一个重要的方法。

2 全身状态评价：包括全面的体格检查和直肠指检、血细胞计数、肝功能检查、CEA、胸片。

3 CT：增强扫描腹部和盆腔有助于鉴别肝转移和腹腔内转移。

4 内窥镜或钡灌肠：检查整段结肠粘膜，约3%患者同时出现结、直肠癌。因为柔韧易弯的内窥镜检查乙状结肠或上段直肠肿瘤结果不可靠，必须用硬质的乙状结肠镜确定肿瘤的确切位置，以决定是否需要行肿瘤低前位切除。

5腔内B超：在术前评价大肠肿瘤，特别是直肠肿瘤的局部侵犯范围方面有显著的优越性。EUS评价的准确性是95%，CT是70%，直肠指检是60%。对直肠癌患者用腔内B超评价肿瘤侵犯范围，用直肠指检了解肿瘤活动度，两者结合既能精确制定手术计划又能筛选出适合化放、疗的患者。

6生物标记物：CEA用于监测结直肠癌病情和早期发现复发和肝转移。但CEA过高和非特异性的特点使之无法用于结直肠癌的筛查。血清CEA水平与组织分化、疾病分期、内脏侵犯并不相关，但血清CEA浓度作为独立预后因子，其价值在于手术切除后的监测。新标记物如CA19-9可能对监测复发有价值，也可作为CEA检查的补充。

[分期]

大肠癌Dukes分类法：

A期：癌瘤浸润深度未穿出肌层，且无淋巴结转移。

B期：癌瘤已穿出深肌层，并可侵入浆膜层、浆膜外或直肠周围组织，但无淋巴结转移。

C期：癌瘤伴有淋巴结转移。又根据转移淋巴结部位不同分为C1期和C2期。

  C1期：癌瘤伴有肠旁及系膜淋巴结转移。

  C2期：癌瘤伴有系膜动脉根部淋巴结转移。

D期：癌瘤伴有远处器官转移，或因局部广泛浸润或淋巴结广泛转移而切除后无法治愈或无法切除者。

大肠癌TNM分期：

T——原发瘤

Tx：原发肿瘤无法估计

Tis：原位癌

T0：无原发肿瘤根据

T1：肿瘤侵及粘膜下层

T2：肿瘤侵及肠壁肌层

T3：肿瘤穿透肌层达到浆膜下或侵及无腹膜覆盖的结肠或直肠周围组织

T4:  肿瘤直接侵及其他器官或结构和/或穿透脏层腹膜

N——区域淋巴结

  Nx：区域淋巴结无法估计

N0：无区域淋巴结转移

N1：≤3个淋巴结转移

N2：＞3个淋巴结转移

M——远处转移

  Mx：无法评估有无远处转移

  M0：无远处转移

  M1：有远处转移

临床分期——根据肿瘤生长情况，大肠癌临床分0～IV期。

                  TNM分期                    Dukes’分期

0 期      Tis             N0                 M0                             A期

I   期     T1～T2    N0        M0                A期

II 期    T3～T4    N0        M0                B 期

III期    任何T，  N1～N2，  M0                C期

IV期    任何T，  任何N，   M1                D期

 [鉴别诊断]

1、阑尾炎：盲肠癌常有右下腹疼痛及右下腹肿块，且常发热，易误诊为阑尾炎或阑尾脓肿，误诊率达25%。结合病史和钡灌肠X线检查常可诊断。若不能鉴别时，应以手术探查为宜。

2、消化道溃疡、胆囊炎：右半结肠癌特别是肝曲结肠、横结肠癌引起上腹不适或疼痛、发热、粪隐血试验阳性、右上腹块等，有时误诊为溃疡病、胆囊炎，但结合病史以及X线检查，诊断不难。

3、结肠结核、痢疾：左半结肠或直肠癌常有粘液血便或脓血便，大便频或腹泻，常误诊为结肠炎，通过乙状结肠镜检查和细致的体检鉴别诊断并不难。

4、痔：内痔的症状是无痛性出血，可能是粪便带血，亦可能是肛门滴血或线状流血。直肠癌患者亦有便血，但就诊时常有肛门直肠刺激症状。两者鉴别极为容易，肛门直肠指检或直肠镜检查便见分晓。

5、肛瘘：肛瘘一般先有肛旁脓肿，以局部疼痛开始，脓肿破溃后成瘘，症状缓解，无直肠癌或肛管癌的排便习惯和粪便性质改变。

预后因素

1 临床分期：分期是最重要的预后因素。

2 组织学分级：不管分期如何，组织学分级显著影响生存期。肿瘤分化程度高的（1级和2级）患者5年生存率优于低分化（3级和4级）者。

3 解剖学部位：肿瘤的解剖学部位是独立的预测因子，同一分期下直肠病变的预后差于结肠病变，横结肠和降结肠病变的结局差于升结肠和乙状结肠。

4 临床症状：有肠梗阻或肠穿孔的病人比没有的病人预后差。

5 染色体18：18q等位基因缺失的患者比无此等位基因缺失者预后明显变差。无等位基因缺失的B期患者与A期患者的生存期相同，有等位基因缺失的B期患者与C期患者的生存期相同，所以这一检查有助于筛选适合辅助化疗的B期病人。

[治疗原则]

目前化疗在大肠癌治疗中的作用主要有两个方面：1）与手术和放射治疗结合使用。对有些大肠癌患者经过根治性的手术和放射治疗后加用辅助化疗可以减少复发达到长期生存。2）晚期病人的姑息治疗。对一些在诊断时已出现远处转移肿瘤通过化疗能使病人的生存期延长，生活质量提高。

1辅助化疗：

结肠癌的辅助化疗

[处方用药]

方案1    5氟脲嘧啶(5-FU)+左旋咪唑(Levamisol, LEV)方案：

[注意事项]

1化疗应在术后3-5周开始，共用1年。

2该方案的主要不良反应包括：

（1）    实验室检查异常：包括血清AKP异常占40%，血清转氨酶、胆红素异常较少见，这些异常有时与CEA水平升高和脂肪肝（可由CT或肝活检显示）有关，这些变化的重要性在于可能提示肝转移，否则它们是可逆的。

（2）    神经毒性：报道的发生率为5%，表现为小脑体征和思考能力受损。严重病例的MRI显示特征性脑白质病变，化疗停止后可恢复正常。

方案2    5氟脲嘧啶（5-FU）+醛氢叶酸（LV）方案

[注意事项]

1该方案每28天重复，共用6个月。

2该方案由美国北部和中部肿瘤治疗协作组（NCCTG-Mayo Clinic）首先报道，所以也称Mayo方案。根据文献报道该方案对Ducks分期为B期和C期的病人均有效。

3该方案的主要不良反应包括：骨髓抑制、粘膜溃疡、腹泻等。

4该方案中醛氢叶酸（LV）的作用为5FU的增效剂，LV本身并没有抗癌作用。因此，当出现严重不良反应时，要注意调整5FU的剂量。

5在两药给药顺序方面，有两种方案。第一种方案是LV静脉滴注2小时，5FU在LV滴注1小时后静脉推注；第二种方案是LV静脉滴注2小时，5FU在LV滴注结束后静脉推注。

[点评]：对根治性手术后Ducks分期为C期或TNM分期为III期（淋巴结转移阳性）的病人，目前已有多个大规模的前瞻性、随机试验显示术后加用辅助化疗使复发率降低，5年生存率提高，死亡率下降。因此对该类病人术后加用辅助化疗应成为标准治疗手段。对Ducks分期为B期或TNM分期为II期的病人术后辅助化疗虽然也有临床研究报告能提高生存率，但支持术后辅助化疗的资料还不够充分。所以对Ducks分期为B期或TNM分期为II期病人，目前的观点认为只有在病人具有高危因素时（如病人有梗阻、穿孔、肿瘤分化较差、18q等为基因缺失等）才考虑术后加用辅助化疗。目前结肠癌临床上使用的标准辅助化疗方案有5氟脲嘧啶（5FU）加左旋咪唑（LEV）方案和5氟脲嘧啶加醛氢叶酸（LV）方案。

直肠癌辅助化疗：

[处方用药]

方案1   5氟脲嘧啶（5FU）+放疗方案

手术后22-70天开始

（1）    5-FU500 mg/m² 快速静推，每日一次，用5天，第1、28天。

（2）    放疗5040GY，180GY/次，每周5天，共6周，从5-FU治疗开始的第56天起放疗。

（3）    5-FU500 mg/m²快速静推，每日一次，用3天，同时予放疗，在放疗最后一周的前3天重复化疗。

（4）    5-FU400 mg/m²快速静推，每日一次，用5天，于放疗后1个月开始，4周重复，但剂量改为500 mg/m²每日一次，用5天。

方案2     5-FU改为放疗过程中225 mg/m2/d持续给药，其余方法相同。

点评：由于直肠的解剖学特征和其临近盆腔脏器的特点，直肠癌手术较难达到切缘无癌细胞的广泛切除。几乎50%直肠癌患者出现盆腔复发，大量随机对照研究显示手术前和手术后放疗不能改善生存期，最多是使局部复发率稍下降。近来2个新方案研究放疗和5-FU化疗（作为放疗增敏剂）联合，明显降低了局部复发率、远处转移率、癌症死亡率和总死亡率，放疗中加入5-FU（放疗过程中快速静推或持续静脉输注）对显著降低直肠癌局部复发率起了关键的作用。B2和C期病人中以下2个辅助化疗方案有效。

2晚期结直肠癌的姑息化疗：

过去的十多年来，许多随机的临床研究都表明，晚期大肠癌病人采用含有5FU的化疗方案生存期优于支持治疗（BSC），其中醛氢叶酸（CF）与5FU联合应用比单用5FU能获得更强的治疗效能。但5FU和CF的最佳剂量和给药方案等问题仍存在诸多争议。当前，临床上使用较多的有美国的Mayo方案、Roswell Parka方案和欧洲的de Gramont方案（又称双周方案Biweek regiment）

[处方用药]

方案1   5氟脲嘧啶（5-FU）加醛氢叶酸（LV）方案（Mayo 方案）

[注意事项]

1．本方案每28天重复。

2．该方案的主要不良反应包括：骨髓抑制、粘膜溃疡、腹泻等。                        

3．该方案中有作者采用高剂量LV，也有作者采用低剂量LV。

方案2   5氟脲嘧啶（5-FU）加醛氢叶酸（LV）方案（Roswell Park方案）

[注意事项]

1．本方案化疗连用6周后休息2周，每8周（64天）重复。

2．该方案的主要不良反应包括：骨髓抑制、粘膜溃疡、腹泻等。

方案3    5-FU+LV持续静脉滴注方案（de Gramont方案，双周方案）

[注意事项]

1．本方案每14天重复。

2．该方案的主要不良反应为：腹泻、口腔粘膜溃疡、手足综合症等。

3．该方案有简化方案，即省略第二天的醛氢叶酸和5FU推注，5FU持续滴注48小时。

[点评]：美国北部和中部肿瘤治疗协作组（NCCTG-Mayo Clinic）报道5FU静脉推注连续5天加小剂量LV（20mg/M²）与同样剂量的5FU加大剂量LV（200mg/M²）的随机对照研究，结果显示两组疗效相当但小剂量LV组病人的毒性反应和治疗费用均低于大剂量LV组。因此认为5FU静脉推注加小剂量LV方案(Mayo方案)较好。

由法国de Gramont教授牵头的GERCOD协作组在欧洲发起了一系列大肠癌化疗的临床研究，通过16项I、II、III期的临床研究建立了大剂量醛氢叶酸+5FU持续滴注48小时疗法（双周方案，de Gramont方案）。该方案有以下几个特点：1）5FU用法的改进。因为5FU的半衰期很短（10-20分钟）持续静脉滴注可以使更多肿瘤细胞进入对5FU敏感的S期。所以5FU持续静脉滴注的疗效优于静脉推注。此外临床观察发现，5FU持续静脉滴注的毒性较小。2）每疗程5FU的用药天数缩短（持续滴注48小时），避免了药物毒性的积蓄。3）5FU的剂量较Mayo方案增加近一倍。由于改进了5FU的给药方法使毒性明显降低，因此可以将5FU的剂量提高。目前，已有多个随机的对照临床研究结果显示：de Gramont方案的有效率更高，而且毒性更低。因此，大剂量醛氢叶酸+5FU持续滴注48小时疗法（de Gramont方案）已经成为晚期大肠癌治疗的标准方案之一被广泛接受。de Gramont方案（双周疗法方案）治疗大肠癌在国内未见有报道。

笔者应用双周方案治疗52例晚期大肠癌病人，有效率为32.69%。该结果与国外文献报道的相似，与我们以前曾报道Mayo天方案治疗大肠癌的疗效相比，双周疗法的疗效较高。进一步分析显示：初治和复治病人的有效率分别为38.71%和23.81%。初治和复治病人的疗效相比，初治病人疗效较高，但两者在统计学上无显著差异（P>0.05），上述结果提示该方案对曾使用过化疗的复治病人也有一定的疗效。国外和我们的研究资料还表明，此一疗法除取得较高的缓解率外，还有较多的病人取得病情稳定（本组达34.62%），即全组共有67.31%的患者病情缓解或稳定。国外的研究强调，取得病情稳定的大肠癌患者，亦有助于提高其生存质量。毒性方面，虽然双周疗法中5FU的剂量比常规5FU推注方案增加了一倍，但各项毒副反应均较轻，多为I-II度，停药休息期间病人均可恢复，病人耐受良好。在我们的经验发现外周静脉炎较为明显，高于国外文献报道。发生率为83.35%，其中III-IV度者占36.07%。原因可能是因为5FU的剂量较大，滴注时的浓度较高所致。在国外由于广泛采用中心静脉置管来进行5FU持续滴注化疗，所以静脉炎的发生率较低。因此，我们建议在使用该方案时尽量采用中心静脉置管或外周静脉插管以减轻5FU对血管的刺激。此外，化疗结束时给一定的生理盐水+地塞米松冲管也可减少静脉炎的发生。

方案4     奥沙利铂+5FU+CF方案（FOLFOX6 方案）

[注意事项]

1．本方案每14天重复。

2．该方案的不良反应除了腹泻、口腔粘膜溃疡、手足综合症等以外，部分病人还可能出现周围神经毒性。

3．奥沙利铂引起的周围神经毒性包括急性和慢性两种。急性神经毒性主要表现为感觉障碍，如麻木、触电样感觉等，遇冷时症状加重。这些症状通常在奥沙利铂注射24之内出现，用药结束后3-4天自行消失。迟发性的神经毒性主要表现为协调运动神经障碍，如病人无法使用筷子、无法捡起玻璃板上面的硬币等症状。这些症状通常在用药4-6个疗程后才出现，症状消失较慢。

4．急性神经毒性出现时，可延长给药时间（如静脉滴注6小时），同时告诫病人要注意保暖，避免进食冷的食品（如冰激凌等）。出现迟发性神经毒性时则需要停药。

方案5      伊立替康+5FU+CF方案

[注意事项]

1．  建议用CPT-11前给予预防性止呕药。

2．  乙酰胆硷综合症的预防：乙酰胆硷综合症是指用药后出现流泪、出汗、唾液分泌过度、视力模糊、腹痛、24小时之内的腹泻（早期腹泻）等症状。如出现严重的乙酰胆碱症状，包括早期腹泻，可治疗性给予阿托品0.25mg皮下注射，同时应注意阿托品的常见并发症。

3．  迟发性腹泻的治疗：用药24小时后一旦出现稀便或异常肠蠕动，必须立即开始洛哌丁胺（易蒙停） 治疗，首次口服2片，然后每2小时口服1片，至少12小时，且应一直用至腹泻停止后12小时为止。但总用药时间不超过48小时。同时口服补充大量水和电解 质。如虽按上述治疗腹泻仍持续超过48小时，则应开始预防性口服广谱抗生素喹诺酮类药物疗程7天，且病人应住院接受胃肠外支持治疗。停用洛哌丁胺，改用其它抗腹泻治疗（如生长抑素八肽（奥曲肽）。

4．  如病人腹泻同时合并呕吐或发热或伴力状况(2级，应立即住院补液。如门诊病人接受CPT-11治疗后，病人离开医院时应发给洛哌丁胺或喹诺酮类药物，且应口头和书面告知药物的用法。

[评点]：近年来随着抗肿瘤药物的研究不断的进步，对大肠癌化疗药物的研究也有了较大的发展，出现了一批疗效较好的新药，如草酸铂、CPT-11等。这些药物的出现为临床治疗大肠癌提供新的手段。

草酸铂 (Oxaliplatin，国外商品名:乐沙定^®)是一种新型铂类抗肿瘤药物。其抗瘤谱不同于其他铂类抗癌药。目前临床上已经证实乐沙定对晚期结直肠癌有明显的抗肿瘤作用，有效率为26-50%（与5FU联用）。现在该药已成为晚期结直肠癌的一线治疗药物。

伊立替康(Irinotecan,CPT-11,国外商品名:Camptosar,Topotecin)为一新型抗肿瘤药物，该药使拓扑异构酶Ｉ失活，引起DNA单链断裂，阻碍DNA复制和RNA合成，最终抑制细胞分裂。该药由日本和欧美等国先后在临床进行了试用，1994年在日本首先上市，随后欧洲和美国也批准上市。国外的Ｉ、ＩＩ期临床研究证实，伊立替康对大肠癌、肺癌(非小细胞和和小细胞肺癌)、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、淋巴瘤、乳腺癌、白血病等均有不同程度的效果，尤其是对大肠癌疗效突出。目前该药也是治疗晚期大肠癌得一线和二线药物。

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