巨细胞型恶性纤维组织细胞瘤曾被称为软组织恶性巨细胞瘤。肿瘤可位置表浅，累及皮下组织和筋膜组织，也可位置很深。其特征为肿瘤呈多结节状，由纤维母细胞、组织细胞样细胞及破骨细胞样巨细胞构成。瘤结节周围由致密纤维带包绕，在纤维带中含有大小不等的血管。在肿瘤内常见出血及坏死。上述三种细胞成分的比例在不同的病例中有所变化，大多数肿瘤均可见上述三种细胞随机排列，一般在瘤结节周边纤维母细胞较多。纤维母细胞及组织细胞样细胞的形态与多形性MFH中所见相似，可有多形性，并见核分裂像，另常还可见吞噬有脂质和含铁血黄素。破骨细胞样巨细胞是该型MFH的特征之一，其形态与正常的破骨巨细胞相似，细胞体积大，胞浆丰富嗜酸性，含有多个小而一致的胞核。偶可见吞噬泡及星状小体。破骨细胞样巨细胞周围无骨样组织，但与组织细胞样细胞关系密切，提示破骨细胞样巨细胞可能由单核组织细胞样细胞融合或组织细胞样细胞核进行无丝分裂所致。约50%的病例尚可见小灶性骨样组织或骨组织，其常位于肿瘤结节的外周。诊断巨细胞型MFH时应注意与软组织骨巨细胞瘤相鉴别。在软组织中也可发生与骨巨细胞瘤相似的肿瘤，称为软组织巨细胞瘤，其也由破骨巨细胞及间质单核细胞组成，但排列成多结节状。此瘤多为良性，不要误诊为巨细胞型恶性纤维组织细胞瘤。