结节性甲状腺肿为地方性甲状腺肿的晚期阶段，即结节期。显微镜下：甲状腺组织中见多少不一、大小不同的结节性病变，结节内滤泡大小明显不同。镜下结构可分两种类型。一种是胶质潴留结节，由充满类胶质的大滤泡构成，内衬扁平滤泡上皮细胞，有时可见充满类胶质的囊腔。这是本病的特点之一。另一种为腺瘤样增生结节，结节由密集的小滤泡构成，间质“水肿”，浆液样，为胎儿型结节。有时滤泡上皮细胞高度增生，形成实性细胞条索，不见完整滤泡结构，多数无类胶质或仅有少量类胶质，为胚胎性结节。有些结节滤泡结构较正常，为单纯性结节。部分区域滤泡上皮可显著增生，细胞呈柱状或高柱状，有时可见少量核分裂。有些结节常发生液化或类胶质变性而形成大小不一的囊腔，囊内上皮增生，形成叶状、巨乳头状（或呈假乳头状）结构，也可形成真乳头结构。乳头常较粗大，分支少，乳头间质内可有形态正常的滤泡，有时乳头较细，分支达2-3级。有些病例甚至可见微钙化或砂粒小体，但乳头间质一般呈水肿状，被覆的滤泡上皮细胞缺乏乳头状癌特有的核特征。增生的乳头结构可占据结节的大部分，形成所谓“甲状腺乳头状囊腺瘤”而非真性肿瘤。结节间甲状腺实质可显示类似胶样甲状腺肿的形态。滤泡扩大，充满类胶质，衬覆扁平上皮，部分病例结节间甲状腺组织几近正常。结节和周围甲状腺实质之间的边缘带有压迫现象，出现滤泡萎缩及不同程度的纤维化。有时可形成玻璃样变性的纤维带，酷似肿瘤的包膜。当滤泡被包围于结节周围的纤维化区内时，可误认为癌的浸润。结节内滤泡上皮可出现不同程度的嗜酸性细胞化生和透明细胞化生，并可形成结节。这种结节可为滤泡结构，也可为实性结构，化生的细胞出现异型性时，易误诊为嗜酸性细胞癌或透明细胞癌。在多结节性甲状腺肿中，出血和血管改变也值得注意。有些结节中央部位出现圆形或不规则大血窦样结构，其中充满红细胞，似海绵状血管瘤，窦壁仅有薄层纤维组织，大的血管样结构内衬甲状腺滤泡上皮细胞，这种变化为甲状腺的滤泡内出血。结节中央有时可见滤泡及上皮萎缩、间质水肿、出血，小动脉壁透明变性，结节的纤维性“包膜”及邻近的甲状腺实质内可见小动脉壁增厚及小动脉闭塞。小动脉壁由增生肥大的平滑肌构成，平滑肌排列不对称、不规则、方向紊乱，在其中央或偏心位置有狭小圆形、长圆形或呈星形裂隙状管腔。其他血管变化还有“包膜”或纤维分隔处受压变形，动脉内弹性膜变性、动脉中层钙化等，少数病例可见水肿或类胶质溢出浸润的间质内有许多扩张的淋巴管、管腔不规则，单层上皮细胞。诊断结节性甲状腺肿时应注意与散发性甲状腺肿、桥本甲状腺炎、甲状腺腺瘤、甲状腺滤泡癌及甲状腺乳头状癌相鉴别。散发性甲状腺肿发生在非地方性甲状腺肿地区，患者常无明显碘缺乏表现，甲状腺呈结节状增生，增生结节内萎缩和增生的甲状腺滤泡混合存在，无明显类胶质储存现象，部分病例可有局灶性淋巴细胞性甲状腺炎病变。桥本甲状腺炎特点为间质内有大量淋巴细胞浸润，并形成淋巴滤泡，有时可见有生发中心。甲状腺腺瘤易与单结节的结节性甲状腺肿混淆，腺瘤常单发，有完整包膜，肿瘤实质结构一致。而结节性甲状腺肿常多发，包膜多不完整，不同结节或同一结节内结构不一致，滤泡大小不一较明显，结节外甲状腺滤泡大小也不一致，也有形成结节的倾向。一些结节性甲状腺肿所形成的假乳头及假浸润甚至钙化、砂粒体易也滤泡癌及乳头状癌混淆，应仔细观察，加以识别。