二、原发性肿瘤

（一）间皮瘤

 胸膜间皮瘤( mesothelioma)是由胸膜表面衬覆的间皮细胞发生的肿瘤，有良、恶性之分。肿瘤分为局限性和弥漫性。局限性为界限清楚的肿块，弥漫性间皮瘤可广泛累及胸膜脏层和壁层，充满胸腔，而不形成包块。

1．良性间皮瘤( benign mesothelioma)

(1)纤维性间皮瘤（fibrous mesothelioma）：此瘤是从间皮下纤维组织发生的良性肿瘤，故亦称间皮下纤维瘤( submesothelial fibroma)或孤立性纤维性肿瘤(solitary fibrous tumor)（图6-2IA、B）。除胸膜发生外，亦可见于浆膜腔以外部位，如肺、纵隔及上呼吸道等处。任何年龄均可发生此瘤，多见于中、老年人，也可见于小儿。无性别差异。

【大体】肿瘤境界清楚，大小不一，平均直径6cm，大者可达30cm，多呈分叶状，黏附于脏层胸膜，亦可见于壁层胸膜、叶间裂。可有蒂或无蒂，后者较易侵及肺组织。切面呈灰白色或杂色，质较硬，有的可见黏液变或出血、坏死。   

 图6-21  孤立性纤维性肿瘤

A．瘤组织由纤维组织构成，呈细胞密集区及稀疏区，含薄壁血管；B．瘤组织由成束的纤维组织构成，之间有胶原纤维

【光镜】瘤组织由疏密不等的纤维母细胞构成，有些区域胶原和网状纤维丰富，致瘤细胞疏密不等，之间可见裂隙。细胞密集区胞核较大，呈胖梭形，可见核仁。有的瘤细胞呈车辐状排列，或呈血管外皮细胞瘤样结构，易误认为纤维肉瘤。但细胞核缺乏异型性，一般无分裂象，有助于鉴别。瘤组织常见黏液变性及局灶性胶原化，有的可见钙化及骨化灶。

【免疫组化】  瘤细胞CD34、vimentin、Bcl-2、CD99通常阳性，偶尔desmin和actin可阳性，S-100、CK、EMA均阴性。Flint等报道，CD34表达阳性可与促纤维增生性恶性间皮瘤相区别；另外，后者CK5/6、Calretinin可呈阳性表达。

【电镜】  瘤细胞大多具有纤维母细胞特征，胞质内粗面内质网丰富，表面有细胞突起，部分瘤细胞胞质内尚可见微丝，直径8-10nm，并见基板。瘤细胞未见有间皮细胞的特征。

此瘤手术彻底切除可治愈，但也有发生恶性变的报道。

(2)乳头状间皮瘤（papillary mesothelioma）（图6-22）：此种间皮瘤好发于腹膜、肠系膜等处，发生在胸膜者罕见。

【大体】  肿瘤呈局灶性或多结节性，大小不等，大多较小，直径0.5 -2.0cm，在较大结节旁可见极小的乳头状小灶。

【光镜】瘤组织呈大小不等的乳头状结构，有的进一步分支，其表面被以单层立方状或低柱状细胞，排列整齐，分化良好，胞核大小一致，未见核分裂象。乳头轴心为含有血管的纤维性间质。

【鉴别诊断】  主要是和由炎症引起的反应性间皮细胞增生相鉴别。后者可见于胸膜的炎性病变区，由于间皮细胞增生，在胸膜表面形成小结节。光镜下，见胸膜有炎症表现，其表面间皮细胞增生，可成簇，亦可呈乳头状，细胞分化好，无核分裂象。与良性乳头状间皮瘤的区别主要在于间皮细胞增生常伴随炎性病变，且增生的间皮细胞在数量上也不及间皮瘤。

    图6-22乳头状间皮瘤

瘤组织呈乳头状，疏松纤维组织及血管构成乳头轴心

2．恶性间皮瘤( malignant mesothelioma，MM)  恶性间皮瘤较多见于中老年人，30岁以下者少见，儿童罕见，患者以男性为多。在我国，间皮瘤的发生与长期接触石棉粉尘的关系，远不及国外间皮瘤与石棉的关系密切。大多数患者并无石棉接触史。患者可有胸痛、呼吸困难、肥大性关节病等。胸腔积液较常见。其诊断除借助影像学外，主要依靠病理诊断。但病理医生常会碰到疑惑难解的问题，主要是：①诊断技术多采用细胞学，或穿刺活检，因组织少，或破碎不整，难以观察到更多间皮瘤的典型图像；②MM的组织形态表现复杂多变，不易识别，特别是和转移性肺腺癌的鉴别是个难点；③常需采用免疫组化技术，可选用一组抗体，在确诊MM上，具有重要作用。

【大体】此瘤与良性间皮瘤不同，多呈弥漫性生长，累及脏层及壁层胸膜，充满胸腔，致胸膜弥漫性增厚，常含有囊腔，质地各异，可较软或坚硬，或呈橡皮样或胶冻状，切面灰白或半透明状，常有出血及坏死。亦有呈限局性肿块者，直径一般为3~10cm，大者可达28cm。其基底部多广泛附着于胸膜，可有纤维性假包膜。

恶性间皮瘤的组织形态多种多样，根据其组织、细胞形态，可分为以下4种类型。

(1)上皮型间皮瘤(epithelial  mesothelioma)（图6-23 -图6-27）：上皮型间皮瘤是由间皮细胞构成的最常见的恶性间皮瘤，占50%~75%。

【光镜】  因其分化程度的不同，在组织结构上有很大差异，可表现为管状、乳头状、管状乳头状、裂隙状、微囊性、实性巢状、片块状等，其间为丰富的水肿黏液样间质。腺管状结构则为胶原所包绕；乳头状结构的轴心为含血管的纤维组织，可伴有砂粒体样钙化。

上皮型瘤细胞主要有两类：一种为具有中等量嗜酸性胞浆的小细胞，核呈圆形或卵圆形，核膜明显，可见小核仁（图6-23A）；另一种为嗜酸性或嗜碱性胞浆的大细胞，呈低柱状或立方状，核大呈空泡状，核仁明显（图6-23B）。这两种细胞可以一种为主，也可混合或过渡，偶见双核及多核细胞、钙化球或砂粒体，核分裂象少见。瘤组织呈不规则的腺样腔隙伴有乳头形成（图6-24A），可侵及脂肪组织（图6-24B)，瘤组织可呈大小悬殊的腺管状，大者呈囊性(图6-25)。分化较差者，多由小圆形或多边形细胞形成实性条索、片块或呈巢状（图6-26）；也可瘤细胞粘合性丧失，游离分散于疏松的黏液样间质中，或漂浮于黏液湖里。

【组织化学】  因间皮瘤不含黏液，而含透明质酸，故Alcian蓝或胶体铁染色呈阳性，但先用透明质酸酶消化后再染色，则呈阴性。这有助于与转移至胸膜的腺癌相鉴别，后者黏液染色可阳性，而无透明质酸，故无此组织化学特性。

【免疫组化】近期研究结果认为，在上皮型间皮瘤与肺腺癌的鉴别诊断上，上皮型间皮瘤最佳的标记是Calretinin、CK5/6、WT1，几乎100%呈阳性，mesothelin、Thrombomodulin及N-cadherin亦大多数亦呈阳性反应，而肺腺癌则为阴性，但E-cadherin在肺腺癌呈阳性，这些在间皮瘤与肺腺癌的鉴别诊断上有一定价值。新近报道，OV632及HBME1在上皮型间皮瘤亦呈阳性表达，而MOC-31、CEA、TTF-1、Ber-EP4及CA19-9在间皮

    图6-23上皮型间皮瘤的细胞类型

A．瘤细胞较小，呈立方状，核圆形，可见小核仁，间质呈水肿黏液样；    B．瘤细胞较大，胞浆红染，核圆形呈泡状，核仁明显   

     图6-24上皮型间皮瘤-1

A．瘤组织呈不规则的腺样腔隙伴有乳头形成；B。同上例，瘤组织呈不规则的腺样腔隙伴有乳头形成，侵及脂肪组织   

    图6-25上皮型间皮瘤-2

瘤组织呈腺管状，大小悬殊，大者呈囊性

    图6-26分化差的上皮型间皮瘤-3

上皮性瘤细胞较弥漫分布，有的呈小巢或腺泡状

    图6-27上皮型间皮瘤的超微结构

瘤细胞的超微结构特征是细胞表面有细长的微绒毛x15 000

瘤为阴性，绝大多数腺癌则为阳性表达；MUC4基因蛋白在肺腺癌为1 00%阳性表达，而间皮瘤为阴性，也有助于把二者区别开来。EMA、vimentin二者均可阳性。

【电镜】  间皮瘤细胞除具有上皮性细胞的特征如桥粒及不完整的基膜、胞浆内张力微丝外，最突出的特征是在细胞表面见有蓬头状细长的微绒毛，其长度超过直径的10倍以上（图6-27），而腺癌细胞的微绒毛较宽且短，有助于鉴别诊断。

【鉴别诊断】  主要是和转移性肺腺癌的鉴别。除了解病史外，可借助上述组织化学、免疫组化及电镜观察，将二者区别开来。

(2)肉瘤样型间皮瘤(sarcomatoid mesothelioma)(图6-28A、B):肉瘤样型间皮瘤较上皮型间皮瘤少见，因其瘤细胞形态和组织构型复杂多变，易与纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤等相混淆。因其基本成分为梭形纤维母细胞样细胞，亦称梭形细胞性间皮瘤。

【光镜】瘤细胞呈梭形，细胞丰富，常交织成束，也可见局灶性旋涡状、车辐状及血管外皮细胞瘤样构型。其胞核具有不典型性，染色较深，核分裂象多见。有时可见瘤巨细胞，骨及软骨化生罕见。有的可伴有致密纤维化及变性、坏死区。此型间皮瘤内亦可见有上皮样细胞区或上皮分化灶。

图6-28  肉瘤样型间皮瘤

A．瘤细胞呈梭形，弥漫分布，呈肉瘤样，可见核分裂象；B．同上例，免疫组化，瘤细胞calretinin呈阳性表达

【免疫组化】  此型间皮瘤因其主要成分是纤维母细胞及肌纤维母细胞样分化的细胞，vimentin及MSA呈阳性表达，而间皮细胞相关抗原如calretinin亦可阳性(图6-28B)，AEI/AE、CAM5.2、MNF-116、Podoplanin均呈高表达。

【电镜】  瘤细胞除具有纤维母细胞的特征外，亦可找到向上皮分化的特征，如见细胞间连接、基膜和少量微绒毛。故可认为肉瘤样成分是间皮瘤双向分化的表现。

【鉴别诊断】  主要是和纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤及恶性血管外皮细胞瘤鉴别。借助免疫组化及电镜观察可将其与肉瘤样型间皮瘤区别开来，后者的免疫组化表型与超微结构特征均与纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤及恶性血管外皮细胞瘤不同。

(3)双相型间皮瘤(biphasic mesothelioma)（图6-29）

【光镜】此种间皮瘤具有上皮型和肉瘤样型间皮瘤两种成分，以不同的比倒混合存在，即在上皮性成分之间有密集的恶性梭形细胞分布，有的区域以上皮型间皮瘤为主，有的区域则以肉瘤样型间皮瘤为主，并可见两种成分相互过渡的形态学表现。如肿瘤分化较差，则上皮性和肉瘤样形态区分不甚明显，则主要由较肥胖的梭形细胞组成，其间亦可见呈巢状排列的上皮性成分，则需与分化差的滑膜肉瘤相鉴别。

图6-29双相型间皮瘤

左上为肉瘤样梭形细胞，右下为呈腺样腔隙的上皮细胞成分

【免疫组化及电镜】  具有上皮型与肉瘤样型间皮瘤的特征。

【鉴别诊断】  因其瘤细胞具有双相分化特征，主要是与滑膜肉瘤的鉴别。后者常见于四肢大关节处，转移至胸膜者亦罕见。滑膜肉瘤在免疫组化上虽然亦可表达上皮性及间叶性抗原，但对间皮瘤相关抗原呈阴性反应。在超微结构上亦无蓬头状细长微绒毛的特征。   

(4)其他罕见型(other rare types)：除上述3种较常见的恶性间皮瘤外，尚可见一些罕见类型的间皮瘤。

1)小细胞型( small cell type) LI91（图6-30A、B）：肿瘤以小细胞瘤细胞为主要成分，多弥漫分布。瘤细胞呈圆形、卵圆形，胞浆少，核深染，与肺的小细胞癌类似，但核分裂象少见，并可见少量腺管状瘤组织，或呈腔隙样，偶见菊形团样结构。肿瘤间质中纤维组织较少。

图6-30小细胞型间皮瘤

瘤细胞小，呈圆形、卵圆形，弥漫分布，其间有小腔隙形成；B．免疫组化，瘤组织NSE(+)

【免疫组化】  瘤组织可表达CK、Vim、Calretinin、Leu7及NSE。

2)印戒样型( signet ring type)（图6-31）：为罕见的上皮型间皮瘤，瘤细胞可产生黏液，核偏位，大多呈印戒状，有的瘤细胞核位于细胞中央，核周有一透亮区，或有不同程度的空泡形成，偶见不规则的腔隙样结构，内衬扁平或立方状细胞。核分裂象不多见。

图6-31  印戒样型间皮瘤

瘤细胞中等大小，弥漫分布，核多偏位，有的呈印戒状

3)黏液样型( myxoid type)：瘤组织突出的表现是，在少量异型腺管或网状结构间，为大量黏液样物质，胶体铁染色呈阳性，经透明质酸酶消化后再染色，则呈阴性，示黏液样物质为透明质酸。      

4)肌纤维母细胞型（myofibroblastic type）(图6-32A -C)：瘤细胞呈梭形、短梭形，胞浆呈深伊红色，胞核大小稍不等，可见少数分裂象。瘤细胞多平行排列成束，之间可见多少不等的淋巴细胞、浆细胞浸润。其间亦见有少数上皮样细胞。

【免疫组化】  胞浆红染的梭形瘤细胞CK、vim、actin及Calretinin呈阳性表达。

 图6-32肌纤维母细胞型间皮瘤

A．瘤细胞短梭形，浆红染，其间有淋巴细胞浸润；B．同上例，瘤细胞呈梭形，核仁显著，可见核分裂象；C．免疫组化，瘤细胞Calretinin(+)   

5) 淋巴组织细胞样型( lymphohistiocvtic like type)：瘤细胞呈圆形、卵圆形、梭形，大小稍不等，呈弥漫性分布，有的瘤细胞胞浆丰富，类似组织细胞。瘤组织中有多量淋巴细胞、浆细胞及中性粒细胞浸润。免疫组化显示，瘤组织表达Calretinin、AEl/AE3及EMA，CEA（-）。此型仍为上皮样性间皮瘤（图6-33A、B）。

 图6-33淋巴组织细胞样型间皮瘤（女，30岁，右胸膜）

A．瘤细胞呈梭形，核仁显著，可见核分裂象；B．同上例，瘤细胞呈梭形，核仁显著，可见核分裂象

Kawai等用原位杂交证实，此型间皮瘤虽有丰富的淋巴细胞浸润，但与EBV无关，EBER-1 mRNA（-）；用FISH技术显示，此型间皮瘤同合子9p21缺失。

6)促纤维增生型( desmoplastic  type)（图6-34A、B）：在双相型及肉瘤样型间皮瘤中，有的纤维组织明显增生，并形成大量胶原，发生硬化性改变，亦可称硬化型间皮瘤，它与良性纤维性间皮瘤和慢性胸膜炎引起的炎性纤维化难以区别。但瘤组织中仍可见胞核异型的瘤细胞，并有裂隙存在；免疫组化及电镜观察，亦可表明有上皮成分存在。      

    图6-34促纤维增生型间皮瘤

A．在纤维组织明显增生的间质中，可见不规则裂隙及核异型上皮性瘤细胞；B．在纤维性硬化间质中，见有呈小群的上皮性瘤细胞

（二）其他原发肿瘤

胸膜发生的其他原发肿瘤( other primary tumours)很少见，有血管源性肿瘤，包括上皮样血管内皮细胞瘤、血管肉瘤。此外，还可见到胸膜的胸腺瘤、恶性淋巴瘤、双相及单相滑膜肉瘤、软骨肉瘤、促纤维增生性小圆细胞肿瘤等，作者在会诊中遇到一例胸膜冬眠瘤，更为罕见。患者为女性，31岁。术中见右肺表面肿瘤，满布胸腔。光镜下为典型的冬眠瘤( hibemoma)（图6-35），文献已有报道。

图6-35胸膜冬眠瘤

瘤细胞由较小的嗜酸性颗粒状细胞、空泡细胞及大的脂肪细胞构成

【免疫组化】瘤组织S-100(+)。