原发性甲状旁腺功能亢进（原发性甲旁亢）是指由甲状旁腺增生、腺瘤或癌引起的甲状旁腺素分泌过多。

实验室特点为：高血甲状旁腺素( PTH)、高血钙及低血磷。

PTH分泌过多使钙从骨质吸收至血内、增加肾小管再吸收钙和增加肠对钙的吸收。（  发生机理模式图）

高血钙造成一系列临床症状和体征如乏力、嗜睡、神经肌肉疼痛和无力、神经官能症、肾结石、肾绞痛、高血压、消化性溃疡、急性和慢性胰腺炎、痛风、胆石症、骨疼、骨折和囊性纤维性骨炎等。

    近来年由于诊断技术的改进，这类以结石和骨病变为特点的甲旁亢病人已经很少见。大多数病人是以血钙高和／或血PTH增高而入院，因此病人一般无明显的症状或体征。

    原发性甲旁亢在西方国家发病率高，我国发病率较低。女性多见。各年龄组均能发生，以40-50岁多见。

 甲状旁腺功能亢进：

   生理-  参考资料

发生机理模式图

    1．典型腺瘤  

原发性甲旁亢的病人中80%-90%以上是由甲状旁腺腺瘤，10%-15%由甲状旁腺增生，1%～5%由甲状旁腺癌引起。腺瘤一般累及单个腺体，偶尔可同时累及两个腺体。麻省总医院758例引起原发性甲旁亢的腺瘤中750例为单个腺瘤，8例为双腺瘤。甲状旁腺腺瘤的部位随胚胎发育时正常甲旁腺的位置而异，可从颈动脉交叉到心包，从甲状腺的前面到胸骨后(图9-20)或食管后，有时可位于甲状腺包膜内，甚至被结节性甲状腺肿的结节所包裹。

         图9 -20  胸骨后甲状旁腺腺瘤

        表面有薄层包膜，切面均质、粉白色

腺瘤一般较小，平均重0.5g-5g，亦有重10g，20g者，甚至达100g者。有包膜。腺瘤体积小时呈椭圆形，与正常腺体不同之处在于腺瘤色较暗，柔软性较差和边缘稍钝。大腺瘤可呈卵圆形、球形或泪滴状，纵隔甲状旁腺腺瘤可有一纤维性蒂。腺瘤常呈橘褐色，如腺瘤中含多量嗜酸性细胞则色暗呈巧克力色。质软、柔顺、包膜薄、灰色（图9-21）。腺瘤包膜外常有一圈残留的正常甲状旁腺组织。腺瘤切面均质肉样。橘褐至红褐色，有灶性出血，囊性变或纤维化区。囊内含无色透明液或巧克力色液。

【光镜】瘤细胞排列成巢、索或片块，亦有形成腺泡或假腺样结构。间质血管丰富。多数腺瘤由增大的主细胞为主要成分（图9-22）。瘤细胞核大深染，核异型性较明显。10%的腺瘤可见巨核细胞（直径可达20μ）。核分裂极罕见。瘤细胞胞浆略嗜酸，偶尔呈颗粒状或空泡状。瘤细胞中常有散在和成簇的嗜酸性细胞和／或过渡型嗜酸性细胞。嗜酸性细胞直径约12μm-20μm，具亮红色颗粒状胞浆，核较小。过渡型嗜酸性细胞较嗜酸性细胞小，胞浆浅红色。由过渡型嗜酸性细胞构成的功能性腺瘤约占30%-50%；而完全由嗜酸性细胞构成的功能性腺瘤（嗜酸性细胞应占腺瘤的90%以上）（图9-23），较少见。由水样清细胞构成的功能性腺瘤极罕见。

   图9-21  甲状旁腺腺瘤（右下）

表面有薄层包膜，切面均质，橘褐色

   图9-22  甲状旁腺腺瘤

     腺瘤由主细胞构成

    【免疫组化】  腺瘤为PTH、CgA、CK8、CK18和CK19阳性。Ki-67指数低，如>5%应考虑恶性的可能性。分子生物学技术检查在PTH染色阳性和阴性的部分均能检出PTH mRNA.

    【电镜】  瘤细胞核呈圆形或卵圆形，有l-2个小的球形核仁。细胞膜折叠明显。细胞间有桥粒和桥粒样连接。成腺泡排列的细胞其腔面有丰富的微绒毛和发育好的复合连接器。主细胞都有丰富的功能性细胞器即有丰富的核糖体、多聚核糖体、多量粗面内质网排列成板层状、同心圆或指纹状以及发达的高尔基体。嗜酸性细胞胞浆内充满线粒体，部分线粒体嵴排列成品体状、环形或c形。

       图9-23  甲状旁腺腺瘤

       腺瘤由嗜酸性细胞构成

过渡型嗜酸性细胞胞浆内除多量线粒体外，尚可见不等量的功能性细胞器。瘤细胞的分泌颗粒大小、形态和分布均不规则，直径250nm-300nm，多数呈圆形或卵圆形，有的呈逗点状、棍棒状、甚至哑铃状，核心电子密度较高，空晕窄。部分腺瘤的胞浆内可见7 +2型纤毛和环形层状小体(annular lamella)。这种小体为同心圆层状排列的光面内质网。环形层状小体可能与蛋白质合成有关。正常甲状旁腺中见不到这种小体。环形层状小体多见于功能活跃的腺瘤，亦有报道甲状旁腺增生的细胞内亦可见环形层状小体。

    【遗传学】  cyclin Dl/PRADl重排，cyclin Dl高表达及11q13(MEN1)杂合子丢失等。

甲状旁腺腺瘤：

  模式图：01 

 术中所见：01 

光镜图例：

   01  02  03  04

参考文献： 甲状旁腺肿瘤及相关激素紊乱

 2．不典型腺瘤（atypical adenoma） 

是指一些腺瘤有癌的形态，但没有明确的浸润性生长。所谓癌的形态包括与周围组织粘连，有核分裂，纤维化，小梁状生长方式和包膜内有瘤细胞，但无明确的包膜、血管或神经浸润，这种肿瘤属恶性潜能不明确的肿瘤。

 不典型腺瘤：

图例 01 02

    约占原发性甲旁亢的2%～4%。诊断甲状旁腺癌的标准为：局部浸润或局部淋巴结转移或远处脏器如肺、肝、骨等转移。

    大多数文献报道的甲状旁腺癌累及一个甲状旁腺。体积较小，最大直径1. 3cm-6.2cm，平均3.3cm；重0. 8g-42. 4g，平均12g。形态不规则，分叶状或有伪足( pseudopod)，常与周围组织如甲状腺、颈部软组织粘连浸润，质地较腺瘤实。

    【光镜】  癌组织由纤维条索分隔成小梁，癌细胞体积较大，核染色质粗，核仁明显，有核分裂（图9-24）。大多数甲状旁腺癌的分化较好，给人以“良性”的错觉。有报道一例原先诊断为腺瘤，数年后因肺转移而确诊为癌的病例，回顾性复查原发瘤和转移灶的切片，形态上均无癌的指征。

癌与腺瘤鉴别的要点是：

①癌细胞呈小梁状排列，有厚的纤维条索分隔；

②有包膜浸润；

③血管侵犯；

④有核分裂；

⑤淋巴结和／或其他脏器组织转移(图9-25)。

核分裂在鉴别良恶性上最有价值，因正常甲状旁腺和甲状旁腺腺瘤中无或极少核分裂。癌的组织学形态与预后无关。

  图9-24  甲状旁腺癌

  癌细胞体积较大，有核分裂

  图9-25  甲状旁腺癌

   侵入周围甲状腺组织

  【电镜】  癌细胞主要为功能活跃的主细胞，核形不规则，胞浆内充满粗面内质网，光面内质网和线粒体。有时高尔基体发达。可见环形层状小体。有的癌细胞有多量分泌颗粒，但临床功能不活跃。可以有无功能甲状旁腺癌（免疫组化能有免疫活性PTH），鉴别这种癌与甲状腺癌较困难。诊断甲状旁腺癌一般要求有甲旁亢现象。

    【遗传学】  13q丢失和HRPr2(lq25)突变较常见。Erickson等用FISH检测一组甲状旁腺腺瘤和癌的染色体1，6，9，11,13，15，17和22，结果67%腺瘤和78%癌染色体增多，73%腺瘤和33%癌染色体丢失。在腺瘤中染色体II丢失多见，癌中染色体11增多多见。作者认为染色体11增多与甲状旁腺肿瘤的侵袭性行为密切相关。

    甲状旁腺癌患者的年龄较腺瘤为轻，平均44岁。男女发病率相等。 67%患者有典型的骨改变（囊性纤维性骨炎）、尿路结石和肾实质病变等。甲状旁腺癌的生物学行为与甲状腺乳头状癌相似即5年存活率较高。甲旁亢症状的再现预示有复发或转移。死亡常常是由于甲旁亢的并发症如高血钙，而不是由于癌的广泛浸润和转移。

    原发性增生是指不明原因的所有甲状旁腺均增生和功能亢进。原发性甲状旁腺增生约占原发性甲旁亢的15%，其中主细胞增生约占12%，水样清细胞（透明细胞）增生约占3%。

    【大体】  约半数增生的病例所有的腺体相等的增大（图9-26），另半数中有1个腺体明显增大（假腺瘤样增生pseudoadenomatous hyperplasia），而其余3个腺体仅稍大或几乎正常，最大的体积可起过其余3个的总和。这种增生称为不对称性增生。病程长的结节明显。腺体总重可达150mg-10g，亦有报道重15g甚至20g者。迷走的甲状旁腺亦可增大。增生的腺体呈黄褐色至红褐色，可含大小不等的囊腔，内含草色或棕色液。

         图9-26  甲状旁腺主细胞增生

        右下、左下、左上甲状旁腺增生肿大，

          右上为部分切除的甲状旁腺

    【光镜】  增生的主细胞排列成条索、片块或腺泡样结构。间质有散在不等量的脂肪细胞。增生的腺体保存小叶结构(图9-27)。偶尔增生的腺体完全由嗜酸性细胞构成或由主细胞、嗜酸性细胞和过渡型嗜酸性细胞混合而成（图9-28）。

    【电镜】  由功能活跃的细胞构成。高尔基体发达。有丰富的粗面内质网，排列成板层状或成堆。成熟的分泌颗粒量不等，常常位于细胞膜直下，紧靠毛细血管或组织间隙。细胞膜有多量指状突起。

         图9-27  甲状旁腺主细胞增生

增生腺体保存小叶结构，间质有脂肪细胞

         图9-28  甲状旁腺增生

增生腺体由主细胞和嗜酸细胞混合而成

    【大体】  观察4个腺体均显著增大，总重均超过lg，可达65g，亦有报道重达125g者。上腺比下腺大，有的病例上腺每一个重3g-50g，而每个下腺仅重0.lg~1g。正常情况下下腺较上腺为大。增生的腺体有伪足从腺体主体伸出很长距离。腺体质柔软，红褐色至黑棕色，常含大小不等的囊腔。

    【光镜】  增生细胞体积大，界限清楚，直径10μ-40μ，平均15μ~20μ。胞浆水样透明（图9-29），1μ厚的半薄切片显示胞浆内充满小的空泡。核为圆形或卵圆形，直径6μ-7μ。核位于细胞的基底部。细胞排列成索、片块、巢或腺泡状。水样清细胞增生的组织学与肾透明细胞癌相似。增生的腺体内有大小不等的囊腔，囊内壁被覆单层水样清细胞，囊内常含清亮液和脱落的细胞。

    【电镜】  细胞浆的水样清亮不是由于糖原而是由于大量空泡，空泡直径0. 2~2μm，由三层膜包绕。空泡 一般中空，少数含无定形物或晶状、针状、颗粒状物。空泡之间为各种细胞器如线粒体、游离核糖体、粗面内质网、高尔基体和分泌颗粒。细胞内脂质少。

水样清细胞增生无论从临床、大体、光镜或电镜形态均与主细胞增生不同，因此一般认为二者没有关联，但亦有认为水样清细胞由主细胞转化而来，二种增生仅为同一疾病的变异而已。  

  图9-29  甲状旁腺水样清细胞增生

 水样清细胞增生： 

光镜图例： 01  02 03

参考资料： 01 

病案报道：01 

 3．主细胞增生与腺瘤的鉴别  
         原发性甲旁亢是4种病理实体的结果即1~2个甲状旁腺的腺瘤、主细胞增生、水样清细胞增生和甲状旁腺癌。

甲状旁腺癌的大体和光镜下特点均已足以确诊，而且迄今为止还未见有多腺体累及的报道。

水样清细胞增生总是累及所有的甲状旁腺，而且大体和光镜亦很典型。

最困难和最常遇到的鉴别诊断问题是主细胞增生和腺瘤。
      由于95%的原发性甲旁亢是由腺瘤和主细胞增生引起，所以二者的鉴别是病理和外科医师最常遇到的问题。
        从手术范围来说如为腺瘤只需作腺瘤切除，如为增生则应把3个甲状旁腺全部切除，第4个甲状旁腺作次全切除。
       经典的鉴别依据是腺瘤周围有一圈正常甲状旁腺，但结节状或假腺瘤样主细胞增生时残留的甲状旁腺组织亦可形成一个圈包绕结节或假腺瘤，特别是遇不对称性增生时，与腺瘤的鉴别更困难。文献上有许多鉴别正常和不正常甲状旁腺以及鉴别增生和腺瘤的方法但都成效不大。Lloyd等发现甲状旁腺增生时p27阳性细胞3倍于腺瘤，提示p27免疫组化可用于区别增生和腺瘤。电镜在鉴别诊断上没有价值。有人认为环形层状小体可作为腺瘤的特异性指标，因为增生细胞中无此小体，但在我们分析的腺瘤和增生的材料中均能找到环形层状小体，目前的鉴别方法还是采用光镜下间质有无脂肪细胞、细胞内脂质多寡、与正常甲状旁腺有无移行过程和是否保留小叶结构。腺瘤间质内无脂肪细胞、细胞内脂质少、与正常甲状旁腺无移行过程和无小叶结构。

 引注：

（1）“目前的鉴别方法还是采用光镜下间质有无脂肪细胞、细胞内脂质多寡、与正常甲状旁腺有无移行过程和是否保留小叶结构”

（2）“腺瘤间质内无脂肪细胞、细胞内脂质少、与正常甲状旁腺无移行过程和无小叶结构。”